DE2556045A1 - Verfahren zur herstellung von 3-methylencephamsulfoxiden - Google Patents

Description

PFENNING - MAAS - GEILER
MSNKS - LfiWKe - C POTT

εοοα hi-jivC/.-L-.ii-j 40

LEGSI-iaiViS^STa 299

Case X-43 72 A

Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana/USA

Verfahren zur Herstellung von 3-Methylencephamsulfoxiden

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Methylencephamsulfoxiden durch intramolekulare Cyclisierung von von Penicillinsulfoxid abgeleiteten Azetidinonsulfinylchloriden und verwandten Sulfinsäurederivaten durch Reaktion mit Friedel-Crafts-Katalysatoren oder durch doppelte Umsetzung (Metathese) Kationen bildenden Mitteln (rnetathetische Kationenbildner). Die 3-Methylencepham-Verbindungen stellen nützliche Zwischenprodukte zur Herstellung von Cephem-Antibiotika dar.

Die Penicilline und in jüngerer Zeit die Cephalosporine sind wegen ihres hohen Maßes der antibakteriellen Aktivität bekannt und werden in weitem Umfang zur Behandlung von Infektionser— krankungen des Menschen angewandt. Es wurden erhebliche Forschung sanstrengungen unternommen, um diese Verbindungen chemisch zu modifizieren und in dieser Weise noch aktivere ß—Lactam-Antibiotika zu finden. Erhebliche Anstrengungen wurden "

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insbesondere hinsichtlich der Variation des Cg-Acylamino-Substituenten von Penicillinverbindungen und sowohl des C~-Acylamino-Substituenten als auch des C^-Substituenten von Cephetnverbindungen unternommen.

In jüngerer Zeit ist von R.R. Chauvette und P.A. Pennington die Verwendung von 3-Methylencephamen sowohl zur Herstellung von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure und biologisch aktiven Derivaten davon [journal of Organic Chemistry, 3_8 (1973) 2994] als auch zur Herstellung von neuen 3-Methoxy- und 3-Halogencephemen [Journal of the American Chemical Society, 96_ (1974) 4986] berichtet worden. In beiden Fällen wurden die 3-Methylencepham-Zwischenprodukte aus Cephalosporansäuren dadurch hergestellt, daß man zunächst die Cephalosporansäuren mit ausgewählten nucleophilen Schwefelverbindungen, wie Thioharnstoff, Thiobenzoesäure, Kaliumäthylxanthat oder Natriumthiosulfat, behandelt und dann die als Produkt gebildeten entsprechenden Co-substituierten-Thiomethyl-cephem-Derivate entweder mit Raney-Nickel in wäßrigem Äthanol oder mit Zink in einer Ameisensäure-Dimethylformamid-Mischung reduziert. Die erwiesene Vielseitigkeit der 3-Methylencephame als Zwischenprodukte für die Herstellung von neuen Cephem-Antibiotika hat die Suche nach Alternativ-Verfahr en zur Herstellung solcher Verbindungen aus leicht zugänglichen, wirtschaftlichen Ausgangsmaterialien ausgelöst.

Die vorliegende Erfindung schafft nun ein neues Verfahren zur Herstellung von 3-MethylencephamsuIfoxiden durch intramolekulare Cyclisierung von von Penicillinsulfoxid abgeleiteten monocyclisch en Azetidinon-2-sulfinylchloriden und -suIfinsäure-, -sulfinatester-, -thiosulfinatester-j-sulfinamid- und -sulfinimid-Derivaten davon mit Friedel-Crafts-Katalysatoren oder metathetischen Kationenbildnern. Einige der als Ausgangsmateria— lien eingesetzten Azetidinon-sulfinsäure-Derivate sind ihrerseits neue Verbindungen.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von 3-Methylencephamsulfoxiden der allgemeinen Formel I

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das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

0 Il

mit einem Friedel-Crafts-Katalysator vom Typ einer Lewis-Säure, einem Friedel-Crafts-Katalysator vom Typ einer Br^nsted-Säure oder einem metathetischen Kationenbildner in einem trockenen inerten organischen Lösungsmittel umsetzt oder eine solche Verbindung in einer organischen Brjansted-Säure löst, wobei in den obigen allgemeinen Formeln

R eine Schutzgruppe für die Carbonsäuregruppe;

R¹ eine Schutzgruppe für die Carbonsäuregruppe oder ein Wasserstoff atom ;

R^ (1) eine Imidgruppe der allgemeinen Formel

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_ 4 —

in der R₂ eine Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine 1,2-Phenylengruppe oder eine 1,2-Cyclohexenylengruppe darstellt; oder

(2) eine Amidogruppe der allgemeinen Formel

Il

R₃CNH-

in der

(a) ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Halogenmethylgruppe oder eine 3-(2-Chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4—yl—Gruppe;

(b) eine Benzyloxygruppe, eine 4-Nitrobenzyloxygruppe, eine 2,2,2-Trichloräthoxygruppe, eine tert.— Butoxygruppe oder eine 4-Methoxybenzyloxygruppe;

(c) eine Gruppe R", wobei R" für eine 1,4-Cyclohexadienylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine mit 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig voneinander aus Halogenatomen, geschützten Hydroxygruppen, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Trifluormethylgruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind, substituierte Phenylgruppe steht;

(d) eine Arylalkylgruppe der allgemeinen Formel

R" - (O)-CH,-m i.

in der R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und m 0 oder 1 bedeutet; oder

(e) eine substituierte Arylalkylgruppe der allgemeinen Formel

R··'CH-

in der R¹" die für R" angegebenen Bedeutungen besitzt und W für eine geschützte- Hydroxygruppe

oder eine geschützte Aminogruppe steht, darstellt;

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(3) eine Imidogruppe der allgemeinen Formel

0
Il

R ·α ,

m 3.| ί
O- ί

in der R" und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Κ-' für eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Trichloräthoxygruppe steht, darstellt; oder R^

(4) eine Imidazolidinylgruppe der allgemeinen Formel

0
Il

V \

^Υ' ^XCH

in der R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Y für eine Acetylgruppe oder eine Nitrosogruppe steht; und

X (1) ein Chloratom oder ein Bromatom;

(2) eine Gruppe der allgemeinen Formel -OR₄, in der R₄ für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Arylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht j

(3) eine Gruppe der allgemeinen Formel -SR₅, in der R₅ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe oder eine Arylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht; oder _R

(4) eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel \_R ί

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in der

(a) Rg ein Wasserstoffatom, R₇ ein Wasserstoffatom, eine Gruppe R" der oben angegebenen Bedeutungen oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -NHRg darstellen, in der Rg eine Amxnocarbonylgruppe, eine Alkylaminocarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, eine Alkylcarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder eine Tosylgruppe darstellt; oder

(b) Rg eine Gruppe der Formel -COORg oder -CORg und R₇ eine Gruppe der Formel -NHCOORg oder -NHCORg darstellen, in der R_g eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeutet; oder

(c) Rg, R₇ und das Stickstoffatom, an das diese Gruppen gebunden sind, gemeinsam eine Imidogruppe der allgemeinen Formel

0
Il

bedeuten, in der R2 die oben angebenen Bedeutungen besitzt, wobei, wenn R_fi eine Gruppe der Formel -COORg oder -CORg und R₇ eine Gruppe der Formel -NHCOORg oder -NHCORg darstellen, R₃ zusätzlich eine Heteroarylmethylgruppe der allgemeinen Formel R¹¹¹¹CHpbedeutet, in der R¹''^f eine 2-Thienylgruppe, eine 3-Thienylgruppe, eine 2-Furylgruppe, eine 3-Furylgruppe, eine 2-Thiazolylgruppe oder eine 5-Isoxazolylgruppe darstellt;

mit der Maßgabe bedeuten, daß, wenn X ein Bromatom darstellt, R_-1 nur eine Imidogruppe der allgemeinen Formel

It

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darstellt;

wenn ein metathetischer Kationenbildner oder eine Lewis-Säure verwendet werden, X nur ein Chloratom oder ein Bromatom darstellt; und

wenn R eine säurelabile Carbonsäureschutzgruppe darstellt, das Produkt ein 3-Methylencephain—4-carbonsäure-sulfoxid ist.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Verbindungen der allgemeinen Formel II

	i!
	COOR
O
Il

in der R _Λ , R und X die oben angegebenen Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß X von Chlor, Brom oder einer

Gruppe der allgemeinen Formel -N^ verschieden ist,

^R₇

in der R eine Gruppe der Formeln -COORq oder CORq und R₇ eine Gruppe der Formeln -NHCOORg oder -NHCORg darstellen.

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Bei der obigen Definition des erfindungsgemäßen Verfahrens steht der Ausdruck "Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen" für Methylgruppen, Äthylgruppen, n-Propylgruppen oder Isopropylgruppen. Der Ausdruck "Alkylgruppe mit 1 bis 1Ö Kohlenstoffatomen" umfaßt Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Cyclohexyl-, sek.-Butyl-, Heptyl-, Octyl-, Isooctyl-, Decyl- oder Menthyl-Gruppen. Der Ausdruck "Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen" steht für Gruppen wie die Chlormethylgruppe, die Bromäthylgruppe, die Jodäthylgruppe, die 2-Chlorpropylgruppe, die 2-Chlorcyclohexylgruppe oder die 2-Chlorbutylgruppe. Der Ausdruck "Arylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil" umfaßt die Benzylgruppe, die 2-Phenyläthylgruppe, die 2-Phenylpropylgruppe, die 4-Chlorbenzylgruppe, die Naphthylmethylgruppe oder die 3-(2-NitrophenyD-•propylgruppe. Beispiele für Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil sind die Methoxycarbonylgruppe, die Äthoxycarbony!gruppe und die Isopropoxycarbonylgruppe. Vertreter von "Halogenmethylgruppen" sind die Chlormethylgruppe, die Brommethylgruppe oder die Jodmethylgruppe. Beispiele für Imidogruppen, in denen Rp für eine Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, sind die Maleinimidogruppe, die 3-Äthylmaleinimidogruppe oder die 3,4-Dimethylmaleinimidogruppe. Beispiele für Imidogruppen, in denen R₂ eine 1, 2 - Cy c 1 oh exe ny Ie η-oder 1, 2-Phenylengruppe darstellt, sind die 3,4,5,6-Tetrahydrophthalimidogruppe bzw. die Phthalimidogruppe.

Wenn gemäß der obigen Definition die Gruppe R" für eine substituierte Phenylgruppe steht, so kann die Gruppe R" eine mono- oder disubstituierte Halogenphenylgruppe, beispielsweise eine 4-Chlorphenylgruppe, eine 2,6-Dichlorphenylgruppe, eine 2,5-Dichlorphenylgruppe, eine 3,4-Dichlorphenylgruppe, eine 3-Chlorphenylgruppe, eine 3-Bromphenylgruppe, eine 4-Bromphenylgruppe, eine 3,4-Dibromphenylgruppe, eine 3-Chlor— 4-fluorphenylgruppe oder eine 2-Fluorphenylgruppe; eine geschützte Hydroxyphenylgruppe, wie eine 4-Benzyloxyphenylgrup_fpe,.eine 3-Benzyloxyphenylgruppe, eine 4-tert.—Butoxyphenyl— gruppe, eine 4-Tetrahydropyranyloxyphenylgruppe, eine

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4—(4-Nitrobenzyloxy)-pheny!gruppe, eine 2-Phenacyloxyphenylgruppe, eine 4-Benzhydroxyphenylgruppe oder eine 4-Trityloxyphenylgruppe; eine Nitropheny!gruppe, wie eine 3-Nitrophenylgruppe oder eine 4-Nitrophenylgruppe; eine Cyanophenylgruppe, beispielsweise eine 4-Cyanopheny!gruppe; eine mono-Oder dialkylsubstituierte Phenylgruppe, wie eine 4-Methylphenylgruppe, eine 2,4-Dimethylphenylgruppe, eine 2-Äthylphenylgruppe, eine 4-Isopropylphenylgruppe, eine 4-Äthylphenylgruppe oder eine 3-n-Propylphenylgruppe; oder eine Mono- oder Dialkoxyphenylgruppe, beispielsweise eine 2,6-Dimethoxyphenylgruppe, ,eine 4-Methoxyphenylgruppe, eine 3-Äthoxyphenylgruppe, eine 4—Isopropoxyphenylgruppe, eine 4-tert.-Butoxyphenylgruppe oder eine 3-Äthoxy-4-methoxyphenylgruppe, bedeuten. Weiterhin stehtdie Gruppe R" für disubstituierte Phenylgruppen, deren Substituenten verschieden sein können, beispielsweise für die 3-Methyl-4-methoxyphenylgruppe, die 3-Chlor-4-benzyloxyphenylgruppe, die 2-Methoxy~4-bromphenylgruppe, die 4-Äthyl-2-methoxyphenylgruppe, die 3-Chlor—4-nitrophenylgruppe, die 2-Methyl-4-chlorphenylgruppe und ähnliche disubstituierte Phenylgruppen, die unterschiedliche Substituenten aufweisen.

Der Ausdruck "geschützte Aminogruppe", wie er bei der obigen Definition angewandt wird, steht für eine Aminogruppe, die mit einer der üblicherweise verwendeten Aminoblockierungsgruppen substituiert ist, wie die tert.-Butoxycarbonylgruppe (t—BOC), die Benzyloxycarbonylgruppe, die 4—Methoxybenzyloxycarbonylgruppe, die 4-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe, die 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylgruppe oder die 1-Carbomethoxy-2-propenylgruppe, die mit Acetessigsäuremethylester gebildet wird. Ähnliche Aminoschutzgruppen, wie die von J.W. Barton in "Protective Groups in Organic Chemistry" (J.F.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Kapitel 2) beschriebenen Gruppen,sind ebenfalls für die Erfindung geeignet.

Der Ausdruck "heschützte Hydroxygruppe" steht für die mit einer Hydroxylgruppe gebildeten, leicht abspaltbaren Gruppen, wie die Formyloxygruppe, die Chloracetoxygruppe, die

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Benzyloxygruppe, die Benzhydryloxygruppe, die Trityloxygruppe, die 4-Nitrobenzyloxygruppe, die Trimethylsilyloxygruppe, die Phenacyloxygruppe, die tert.-Butoxygruppe, die Methoxymethoxygruppe oder die Tetrahydropyranyloxygruppe. Andere Hydroxyschutzgruppen, einschließlich die von CB. Reese in "Protective Groups in Organic Chemistry" (supra), Kapitel 3 beschriebenen, fallen ferner unter den Ausdruck "geschützte Hydroxygruppen", wie er hierin verwendet wird.

Der Ausdruck "Carbonsäureschutzgruppe" oder "Schutzgruppe für die Carbonsäuregruppe" betrifft die üblicherweise verwendeten Carbonsäureschutzgruppen, die dazu dienen, die Carbonsäuregruppe während Reaktionen zu blockieren oder zu schützen, die an anderen funktionellen Gruppen der Verbindung durchgeführt werden. Solche Carboxyschutzgruppen sind dafür bekannt, daß sie ohne weiteres hydrolytisch oder hydrogenolytisch unter 3ildung der entsprechenden Carbonsäure abgespalten werden können. Beispiele für Carbonsäureschutzgruppen darstellende Estergruppen sind die Methylgruppe, die tert.—Butylgruppe, die Benzylgruppe, die 4-Methoxybenzylgruppe, die Alkanoyl— oxymethylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkanoylteil, die 2-Jodäthylgruppe, die 4-Nitrobenzylgruppe, die Diphenylmethylgruppe (Benzhydry!gruppe), die Phenacylgruppe, die 4-Halogenphenacylgruppe, die Dimethylallylgruppe, die 2,2,2— Trichloräthylgruppe, die Trialkylsilylgruppe mit jeweils Ibis 3 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen oder die Succinimidomethylgruppe. Andere bekannte Carboxyschutzgruppen,wie die von E. Haslam in "Protective Groups in Organic Chemistry" (supra), Kapitel 5 beschriebenen Gruppen,sind ebenfalls erfindungsgemäß geeignet. Die Art dieser esterbildenden Gruppen ist jedoch nicht kritisch.

Wenn das als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzte Azetidinonsulfinsäure-Derivat mit einer säurelabilen Carboxyschutzgruppe, wie einer 4-Methoxybenzylgruppe, einer Benzhydrylgruppe, einer tert.-Butylgruppe oder einer Trialkylsilylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen je

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Alky]gruppe, geschützt ist, erhält man als Produkt der erfindungsgernäßen Cyclisierung eine 3-Exotnethylencephain— sulfoxidsäur e.'In ähnlicher Weise werden, wenn die Ausgangsmaterialien ähnliche säurelabile Hydroxy- oder Amino-Schutzgruppen aufweisen, diese Gruppen üblicherweise unter den sauren Bedingungen des erfindungsgemäßen Cyclisierungsverfahrens abgespalten. Die Abspaltung gewisser säurelabiler Schutzgruppen unter den Reaktionsbedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens stellt kein kritisches Merkmal der vorliegenden Erfindung dar. Die Schutzgruppen der Azetidinon-Ausgangsmaterialien des erfindungsgemäßen Verfahrens sind wegen der Notwendigkeit vorhanden, ihre als Vorläufer dienenden Penicillinsulfoxide während der Herstellung der als Zwischenprodukte eingesetzten Azetidinon-sulfinylhalogenide zu schützen. Somit liegt der primäre Zweck der Schutzgruppen darin, die reaktiven funktioneilen Gruppen während der Herstellung der Ausgangsmaterialien zu schützen. Die Art der Schutzgruppen ist erfindungsgemäß nicht kritisch. Es wird keine merkliche Verminderung der Ausbeute an dem Exomethylencephamsulfoxid festgestellt, wenn man säurelabile Schutzgruppen anwendet. In diesem Fall besteht der einzige Unterschied darin, daß die Produkte typischerweise in Form von Cephamsäuren anstatt von Cephamestern anfallen. Da die Exomethylencepham-sulfoxid-Produkte der Erfindung üblicherweise weiter umgewandelt werden, ist es bevorzugt, daß die reaktiven funktionellen Gruppen dieser Produkte während des erfindungsgemäßen Cyclisierungsverf ahrens geschützt bleiben. Daher sind die säurestabilen Schutzgruppen bevorzugt. Die bevorzugten Carbonsäure-Esterschutzgruppen sind die Methylgruppe, die 2-Jodäthylgruppe, die 4-Nitrobenzylgruppe, die 4-Halogenacylgruppe und die 2,2,2-Trichloräthylgruppe.

Die obigen Definitionen für die Hydroxy-, Amino— und Carboxy-Schutzgruppen sind jedoch nicht erschöpfend. Die Funktion dieser Gruppen besteht darin, die reaktiven funktionellen Gruppen während der Herstellung der Ausgangsmaterialien zu schützen, wobei diese Gruppen zu einem späteren Zeitpunkt ohne Veränderung des restlichen Moleküls abgespalten werden.

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Viele Schutzgruppen dieser Art sind dem Fachmann ohne weite-, res bekannt, so daß auch die Anwendung anderer Gruppen bei dem erfindungsgemäßen Verfahren für die erfindungsgemäßen Verbindungen als geeignet angesehen wird. Somit sind die "Schutzgruppen" für die Neuheit oder die Erfindungshöhe der vorliegenden Lehre ohne Bedeutung.

Repräsentative Vertreter der Acylaminogruppe der allgemeinen O

Formel R₃CNH-, wie sie oben definiert wurde, sind die Formamidogruppe, die Acetamidogruppe, die Propionamidogruppe, die Butyramidogruppe, die 2-Pentenoylaminogruppe, die Chloracetamidogruppe, die Bromacetamidogruppe oder die 5-tert.-Butoxycarbonylatnino-5-t er t.-butoxycarbonylvaler amido gruppe.

Beispiele für besondere Acylaminogruppen der allgemeinen For-

mel R¹¹CNH-,sind die Benzamidogruppe, die 2,6-Dimethoxybenzamidogruppe, die 4-Chlorbenzamidogruppe, die 4-Methylbenzamidogruppe, die 3,4-Dichlorbenzamidogruppe, die 4-Cyanobenzamidogruppe, die 3-Brombenzamidogruppe oder die 3-Nitrobenz— amidogruppe.

It

Beispiele für Acylaminogruppen der allgemeinen Formel R-.CNH—, in der R^ für eine Gruppe der Formel R¹^O)_1nCH₂-, in der m O bedeutet, sind die Cyclohexa-1,4-dienylacetamidogruppe, die Phenylacetamidogruppe, die 4-Chlorphenylacetamidogruppe, die 3-Methoxyphenylacetamidogruppe, die 3-Cyanophenylacetamidogruppe, die 3-Methylphenylacetamidogruppe, die 4-Bromphenylacetamidogruppe, die 4-Äthoxyphenylacetamidogruppe, die 4-Nitrophenylacetamidogruppe oder die 3,4-Dimethoxyphenylacetamidogruppe; während repräsentative Acylaminogruppen der obigen Formel, in der πι die Bedeutung von 1 hat, die Phenoxyacetamidogruppe, die 4-Cyanophenoxyacetamidogruppe, die 4-Chlorphenoxyacetamidogruppe, die 3,4-Dichlorphenoxyacetamidogruppe, die 2-Chlorphenoxyacetamidogruppe, die 4-Methoxyphenoxyacetamidogruppe, die 2-Athoxyphenoxyacetamidogruppe, die 3,4-Dimethy!phenoxyacetamidogruppe, die 4-Isopropylphenoxyacetamido-

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gruppe, die 3-Cyanophenoxyacetamidogruppe oder die 3-Nitrophenoxyacetamidogruppe sind.

Beispielhafte Vertreter von Acylaminogruppen, in denen R₃ eine substituierte Arylalkylgruppe der Formel R^fll-CH-, worin W für

t W

eine geschützte Hydroxygruppe steht, darstellt, sind die 2-Formyl· oxy-2-phenylacetamidogruppe, die 2-Benzyloxy-2-(4-methoxyphenyl)-acetamidogruppe, die 2-(4-Nitrobenzyloxy)-2-(3-chlorphenyD-acetatnidogruppe, die 2-Chloracetoxy-2-(4-methoxyphenyl)-acetamidogruppe, die 2-Benzyloxy-2-phenylacetarnidogruppe, die 2-Trimethylsilyloxy-2-(4-chlorphenyl)-acetamidogruppe oder die 2-Benzhydryloxy-2-phenylacetatnidogruppe. Repräsentative Vertreter von Gruppen, in denen W eine geschützte Aminogruppe darstellt, sind die 2-(4-Nitrobenzyloxycarbonylanvino)-2-phenylacetamidogruppe, die 2-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino)-2-phenylacetamidogruppe, die 2-Chloracetamido-2~(l,4-cyclohexadien-l-yl)-acetatnidogruppe, die 2-(4-Methoxybenzyloxycarbonylamino)-2-(4-methoxyphenyl)-acetamidogruppe, die 2-Benzhydryloxycarbonylamino-2-phenylacetamidogruppe oder die 2-(l-Carboinethoxy—2—propenyl)—amino-2-phenylacetamidogruppe.

Repräsentative Vertreter von Gruppen R^, wenn R-, eine Imidogruppe der allgemeinen Formel

R"-(O) CH
m

darstellt, sind die N-Acetyl-N-phenylacetylaminogruppe, die N-Trichloräthoxycarbonyl-N-phenoxyacetylaminogruppe, die N-Propoxycarbonyl-N-(4-chlorphenoxy)-acetylaminogruppe oder die N-(2-Bromacetyl)-N-phenoxyacetylaminogruppe.

If

Beispiele für Acylaminogruppen der Formel R₃CNH-, in der R₃ .eine Heteroarylmethylgruppe der allgemeinen Formel R¹¹^

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darstellt, sind die 2-Thienylacetaniidogruppe, die 3-Thienylacetamidogruppe, die 2-Furylacetamidogruppe, die 2-Thiazolylacetamidogruppe der Formel

S- CH CNH-

oder die 3-(2-Chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-ylamidogruppe der Formel

Repräsentative Imidazo lidxnylgruppen R^, der allgemeinen Formel

sind die 2 _J2-Dimethyl~3-nitroso-5-oxo-4-phenyl-l-imidazolidinylgruppe, die 2,2—Dimethyl-3-nitroso—5-oxo-4—(4-benzyloxyphenyD-l-imidazolidinylgruppe, die 2,2-Dimethyl-3-acetyl-5-oxo-4-(l,4-cyclohexadien-l-yl)-l-imidazolidiny!gruppe oder die 2, 2-Dimethyl-3-nitroso—5-OXO-4- (2-thienyl )-l-imidazolidinylgruppe.

Im allgemeinen ist das erfindungsgemäße Verfahren auf die Cyclisierung von von Penicillinsulfoxid abgeleiteten Azetidinon-

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sulfinsäure-Derivaten durch eine durch Friedel-Crafts-Katalysatoren herbeigeführte intramolekulare Reaktion der Sulfinylgruppen und der olefinischen Gruppen an dem Azetidinon—Ring gerichtet. Diese interne Alkylsulfinierungsreaktion kann als analoge Reaktion zu einer Priedel-Crafts-Acylierungsreaktion

Il

angesehen werden, in der eine Sulfinylgruppe (-S-) anstelle

einer Carbony!gruppe (-C-) vorhanden ist und als Produkt anstelle eines Ketons ein Sulfoxid anfällt. Die Literatur enthält mindestens drei Hinweise auf Sulfinylierungsreaktionen vom Friedel-Crafts-Typ. Insbesondere wurde die intermolekulare Arensulfinylierung von aromatischen Verbindungen unter Bildung von Diarylsulfoxiden beschrieben [c. Courtot und J. Frenkiel, C.R.Acad.Sci., 199 (1934) 557; George A. Olah und Jun Nishimura, J.Org.Chem., 3_9 (1973) 1203; und Irwin B. Douglass und Basil Said Farah, J.Org.Chem., 23_ (1958) 805], Gemäß einer analogen Reaktion reagieren Alkyl- oder Arylsulfenylchloride mit aromatischen Kohlenwasserstoffen in Gegenwart von Aluminiumchlorid als Katalysator mit guten Ausbeuten zu Thioäthern [h. Britzinger und M. Langheck, "Ber.", 86 (1953) 557]. Die Reaktion von Alkyl- oder Arylsulfonsäurechloriden mit aromatischen Verbindungen unter Bildung von SuI-fonen wurde genauer untersucht, s. beispielsweise George A. Olah, "Friedel-Crafts Chemistry", John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y., 1973, S. 122-123, 146, 507. Es sind jedoch bislang keine intramolekularen Alkylsulfinylierungen der Art bekanntgeworden, wie sie hierin beschrieben werden. Die intramolekulare Cyclisierung von Carbonsäuren und Derivaten davon mit Friedel-Crafts-Katalysatoren zur Bildung von cyclischen Ketonen ist jedoch durch die chemische Literatur gut belegt. Hierzu sei insbesondere verwiesen auf Williams S. Johnson in "Organic Reactions", Roger Adams et al., Eds., John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y., 1944, Kapitel 4, S. 130-177 und die oben erwähnte Literaturstelle "Friedel-Crafts Chemistry". Es hat sich erfindungsgemäß gezeigt, daß die herkömmlichen Friedel-Crafts-Acylierungsverfahren, einschließlich der Reaktionsbedingungen, der Lösungsmittel und der katalytischen

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Reagentien, ganz allgemein mit Erfolg auf die intramolekulare Cyclisierung der erfindungsgemäßen Azetidinonsulfxnylchlorxde und Derivate davon angewandt werden können.

Die als Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzten Azetidinonsulfinylchloride sind von den entsprechenden bekannten Penicillinsu^foxidestern abgeleitet und werden dadurch hergestellt, daß man diese Ester bei erhöhten Temperaturen mit einem Reagens, das als Quelle für positives Halo gen dient, vorzugsweise einem N-Halogenimid, wie N-Chlorsuccin imid (NCS), umsetzt. Die Umwandlung der 6-Imido-penicillinsulfoxid-ester in die entsprechenden Sulfinylchloride mit Sulfurylchlorid wurde in der Literatur bereits beschrieben [S. Kukolja und S.R. Lammert, Angew.Chemie, 12_ (1973) 67-68], Im allgemeinen erhält man die Sulfinylchlorid-Ausgangsmateria— lien für das erfindungsgemäße Verfahren durch Umsetzen eines Penicillinsulfoxid-esters mit etwa 1,1 Äquivalenten N-Chlor— succinimid in einem trockenen inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise 1,1,2-Trichloräthan oder Toluol, bei einer Temperatur von etwa 70 bis 120 C, wobei die bevorzugte Temperatur überwiegend von der Art des C_fi-Substituenten abhängt. Die Umwandlung der Cg-Imido-penicillin-sulfoxide wird üblicherweise bei 70 bis 100 C bewerkstelligt, während geringfügig höhere Temperaturen (100 bis 120 C) für die Herstellung der Sulfinylchloride aus Cg-Acylamino-penicillin-sulfoxiden bevorzugt sind. Die Reaktion ist bei der bevorzugten Reaktionstemperatur üblicherweise in 45 bis 90 Minuten vollständig abgelaufen. Die als Vorläufer für die Sulfinylchloride verwendeten Periicillin-sulfoxid-ester sind entweder bekannte oder leicht zugängliche Verbindungen, von denen viele zur Herstellung von Cephem-Verbindungen verwendet worden sind. Man erhält sie aus bekannten 7-Acylamino- und 7-Imido-Penicillinsäuren durch (1) Veresterung und (2) anschließende Oxydation, die üblicherweise mit.m-Chlorperbenzoesäure oder Natriumperjodat erfolgt.

Ein Beispiel für die Herstellung der erfindurigsgemäß als * Ausgangsmaterialien eingesetzten Azetidinonsulfinylchloride

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ist die folgende kurze Beschreibung der Herstellung von 4'-Nibenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl^-oxo-S-acetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat: Eine Lösung von 5 mMol 4'-Nitrobenzyl-6-acetamidopenicillanat-1-oxid in 200 ml Toluol wird zum Sieden am Rückfluß erhitzt und azeotrop getrocknet, indem man etwa 20 ml Toluol aus der Mischung abdestilliert. Nach dem kurzen Abkühlen der Mischung setzt man 5,5 mMol N-Chlorsuccinimid zu. Man erhitzt die Mischung weitere 90 Minuten zum Sieden am Rückfluß, wonach man die Lösung auf Raumtemperatur abkühlt und filtriert. Durch Eindampfen des Filtrats im Vakuum erhält man 4'-Nitrobenzyl-S-methyl-^-(2-chlorsulfinyl-4-oxo~3-acetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat in Form eines Schaums. Die in dieser Weise als Produkte erhaltenen Azetidinonsulfinylchloride können direkt und ohne Reinigung bei der erfindungsgemäßen Cyclisierung angewandt werden. In der Tat setzt man den Friedel-Crafts-Katalysator häufig direkt zu der Reaktionsmischung zu, die man bei der Herstellung des Azetidinon-sulfinylchlorids erhält.

In analoger Weise zu der Reaktion der Penicillin-sulfoxidester mit N-Chlorsuccinimid unter Bildung von Azetidinonsulfinyl-chloriden können Penicillin-sulfoxid-ester, die an dem Kohlenstoffatom-6 eine Imidogruppe tragen, mit N-Bromsuccinimid (NBS) unter Bildung der entsprechenden Azetidinonsulfinyl-brömide umgesetzt werden. Die Reaktionsbedingungen für diese Umwandlung sind identisch mit den Bedingungen, die bei der oben beschriebenen Herstellung von Sulfinylchloriden unter Verwendung von N-Chlorsuccinimid angewandt werden. Die oben beschriebenen Azetidinon-sulfinyl-chloride und die entsprechenden -sulfinyl-bromide besitzen eine ähnliche chemische Reaktivität hinsichtlich der im folgenden genauer beschriebenen Cyclisierungsmittel.

Die Azetidinon-sulfinsäuren der allgemeinen Formel

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Ρκλ

COOR

in der R und R^, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält man im allgemeinen aus den entsprechenden Sulfinylchloriden, indem man eine Lösung des Sulfinylchlorids in Äthylacetat während etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur in einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung aufschlämmt. Die das Sulfinsäuresalz enthaltende wäßrige Schicht wird abgetrennt, mit Äthylacetat gewaschen, mit weiterem Äthylacetat versetzt und angesäuert. Die organische Schicht wird abgetrennt,.mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft, die in dieser Weise isolierten Sulfinsäuren fallen im allgemeinen in Form von farblosen amorphen Feststoffen an.

Repräsentative Vertreter für erfindungsgemäße Sulfinsäuren sind die folgenden;Verbindungen:

4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-sulfino-4-oxo-3-phenylacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat,

2 ', 2 ·, 2 '-Trichloräthyl-S-methyl-^- (2-sulf ino-4-oxo-3-acetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat,

2 '-Jodäthyl-3-methyl-2-(2-sulfino^-oxo-S-chloracetamido-lazetidinyl)-3-butenoat,

4 ·-Methoxybenzyl-S-methyl^- (2'-sulf ino)-4-OXO-S-Ph^aUmXdO-azetidinyl)-3-butenoat,

tert.-Butyl-3-methyl-2-[ 2-sulf ino-4-oxo-3-(2-bromacetamido )-l-azetidinyl]-3-butenoat,

Benzhydryl-3-methyl-2-[ 2-sulf ino-4-oxo-3-( 4-chlorph enoxyacetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat,

4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-[2-sulfino-4-oxo-3-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-l-azetidinyl]-3-butenoat,

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2¹ ,2' ,2»-Trichloräthyl-3-methyl-2-[2-sulf1^5-4-0X0-3-(2,2-dxtnethyl—3-nitroSO-5-OXO-4-phenyl—1—imxdazolidinyl)—1-azetidiny1]-3-butenoat,

2'-Jodäthylyl-3-methyl-2-[2-sulfino-4-oxo-3-acetamido-lazetidinyl]-3-butenoat und

4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-[2-sulfino-4-oxo-3-(4-chlorbenzamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat.

Es versteht sich, daß andere Derivate der Azetidinon-sulfinylchloride, einschließlich der Sulfinatester, der Thiosulfinatester, der gemischten Carbonsäure- und Sulfonsäureanhydrxde, der Sulfinamid- und Sulfinimid-Derivate davon, aus den Sulfinsäuren und ihren Vorläufer-Sulfinylchloriden hergestellt werden können. Diese Derivate können durch gut bekannte übliche Verfahrensweisen bereitet werden, die zur Herstellung von Carbonsäurederivaten, beispielsweise Estern, Thioestern, Anhydriden, Amiden und Itniden aus Carbonsäuren und Carbonsäurechloriden, angewandt werden. Einige Azetidinon-sulfinamid-Derivate wurden direkt aus Penicillinsulfoxiden hergestellt [s. Terao, T. Matsuo, S. Tshushima, N. Matsumoto, T. Miyawaki und M. Miyamoto, J.Chem.Soc. (C) (1972) 1304.] Es versteht sich fernerhin, daß solche Derivate mit Hilfe der im folgenden angegebenen Verfahrensweisen und Verfahrensbedingungen zu 3-Methylencephamsulfoxid-Verbindungen cyclisiert werden können,

Azetidinon-sulfinsäureester (Sulfinate) der allgemeinen Formel

in der R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R₄ eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Arylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder

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eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, erhält man aus den obigen, von Penicillinsulfoxid abgeleiteten Azetidinon-sulfinylchloriden durch Umsetzen des SuIfinylchlorids mit dem entsprechenden Alkanol mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, dem entsprechenden Arylalkanol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkyl teil bzw. dem entsprechenden Halogenalkanol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Typischerweise bereitet man die Sulfinsäureester durch direkte Zugabe des gewünschten Alkohols zu der Reaktionsmischung, in der das Azetidinonsulfinylchlorid aus einem Penicillinsulfoxid gebildet wurde. Der als Produkt anfallende Sulfinsäureester wird dann unter Anwendung üblicher Isolierungsverfahren, einschließlich durch Eindampfen, durch Kristallisation und durch Chromatographie, isoliert.

Beispiele für Alkohole, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Sulfinsäureester eingesetzt werden können, sind Methanol, Äthanol, Isopropanol, Cyclohexanol, 4-Chlor-cyclohexanol, sek.-Butanol, n-Heptanol, Menthol, Benzylalkohol, 2-Phenyläthanol, 3-Phenylpropanol, 2-Chlorbenzylalkohol, 4-Methoxybenzylalkohol, 2-(4-Nitrophenyl)-äthanol, 2-Chloräthanol, 2-Bromäthanol, 3-Bromcyclohexanol, 4-Chlorbutanol oder 3-Chlorpropanol·

Repräsentative Vertreter der Azetidinon—sulfinsäureester sind:

4 '-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-isobutoxysulfinyl—4-oxo-3-acet— amido-1-azetidinyl)-3-butenoat,

Benzhydryl-3-methyl-2-[2-(2-chlorpropoxysulfinyl)-4-oxo-3-phenoxyacetamido-1—azetidinyl]-3—butenoat, 2' ,2' ,2'-Trichloräthyl-3-methyl-2-[2-(2-bromäthoxyεulfinyl)-4-oxo-3-(2-formyloxy-2-phenylacetamido)-■l-azetidinyl] -3—butenoat, 2 '- Jodäthyl-3-methyl-2-[ 2-(4-brombenzyloxysulf iny 1 )-4-oxo-3-phthalimido-1-azetidinyl]-3—butenoat,

tert.-Butyl-3-methyl-2-( 2-methoxysulfinyl-4-oxo-3-benzyloxycarbonylarnino-1-azetidinyl )-3-butenoat,

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4 '-Chlorphenacyl-3-tnethyl-2-[ 2- (2-phenylisopropoxysulfinyl )■ 4-OXO-3-(2-chlorbenzamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat,

4'-Methoxybenzyl-3-methyl-2-[2-cyclohexylsulfinyl-4-oxo-3-( 2, 2-dimethyl-3-nitroso—5—oxo-4-phenyl-l-imidazolidinyl )-l-azetidinyl]-3-butenoat und

Methyl-3-tnethyl-2-[2-(3-phenylpropoxysulfinyl)-4-oxo-3-(4-chlorphenoxyacetamido)—l-azetidinyl]-3-butenoat.

Die Azetidinon-thiosulfinatester der allgemeinen Formel

ο \

Il
5SR

X/¹

co<

DOR j

in der R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R₅ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe oder eine Arylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffato- · men im Alkylteil darstellt, erhält man aus den oben beschriebenen Azetidinon-sulfinylchloriden durch Umsetzen dieser Verbindungen mit dem entsprechenden Alkylthiol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, dem entsprechenden Arylthiol bzw. dem entsprechenden Arylalkylthiol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkyl-r teil. Die'Thiosulfinatester werden unter Anwendung üblicher experimenteller Techniken bereitet und isoliert. Ihre Herstellung ist direkt analog der Herstellung der Carbonsäurethioester aus den Carbonsäurechloriden.

Repräsentative Thiole oder Mercaptane, die zur Herstellung der Azetidinon-thiosulfinatester verwendet werden können, sind Methanthiol, Äthanthiol, 2-Propanthiol, 2-Methyl-2-propanthiol, Cyclohexanthiol, 2-Pentanthiol, 1-Butanthiol, Thiophenol, 4-Chlorthiophenol, 2-Phenyläthanthiol und Benzylmercaptan.

Repräsentative Vertreter erfindungsgemäßer Azetidinon-thiosulfinatester sind:

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4 ' -Nitrobenzyl-S-methyl-^- (2-tnethylthiosulfinyl-4-oxo-3-formamido-1-azetidinyl)-3—butenoat,

2 '-Jodäthyl-3-methyl-2-[2-(2-methyl-l-propanthiosulfinyl )-4-OXO-3-(4-methoxybenzyloxycarbonylamino)-l-azetidinyl]-3-butenoat,

2' , 2 ·,2 '-Trichloräthyl-3-methyl-2-[2-(1-hexanthiosulfinyl )-4-oxo-3-(4-trifluormethylbenzamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat,

Benzhydryl-3-methyl-2-[2-benzylthiosulfinyl-4-oxo-3-(4-methyl— phenoxyacetamido)—l-azetidinyl]-3-butenoat und

tert.-Butyl-3-methyl-2-[2-Phenylthiosulfinyl-4-oxo-3-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)—l-azetidinyl]-3-butenoat.

Die Sulfinamid- und SuIfinimid-Derivate der von den Penicillin sulfoxiden abgeleiteten Azetidinon-sulfinylchloride entsprechen der folgenden allgemeinen Formel

in der R und R. die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, während

(a) R₆ ein Wasserstoffatom und R^ ein Wasserstoff atom, eine Gruppe R" der oben definierten Art oder eine Gruppe der Formel -NHRg bedeuten, in der Rg eine Aminocarbonylgruppe, eine Alkyl aminocarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 3 .Kohlenstoffatomen im Alkoxy teil, eine Alkylcarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder eine TosyIgruppe bedeutet; oder

(b) R,- und R^ und das Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gemeinsam eine Imidogruppe der allgemeinen Formel

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ü\

s/

in der R~ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, bedeuten.

Ganz allgemein werden die Azetidinon-sulfinamide und -sulfinimide in gleicher Weise aus den entsprechenden Sulfinylchloriden gebildet wie die Carboxamide und Carboximide aus Carbonsäurechloriden, d.h. durch umsetzen des Säurechlorids mit etwa 1 bis etwa 2 Äquivalenten einer geeigneten Aminbase. Typischerweise wird diese Reaktion wie die oben beschriebene Herstellung der SuIfinsäureester und —thioester in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform oder Äthylacetat, durchgeführt. Die folgende Tabelle verdeutlicht die besonderen Basen, die zur Herstellung der einzelnen SuIfinamide und Sulfinimide der folgenden allgemeinen Formel verwendet wurden:

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Aminbase

-SNH₂

O
-SNHR"

O O

-SNHNHCNH.

O O -SNHNHCNH

O O

O O -SNHNHC (C₁-C₃-AIkYl)

OO

-SNHNHS-·^ V-CH

ft

⁴V NH₄Cl

R"-NH₂

O H₂NNHCNH₂

O H₀NNHCNH(C₁-C

O H₂NNHCO(C₁-C₃-AIkYl) !

H₂NNHC

ft

Die Succinimidosulfinyl-azetidinone können auch mit Hilfe der folgenden Reaktionsfolge bereitet werden:

iV

COOR

1-SI(CH )

HOAc, DMF, Δ

OR

[QJ

0R ^-/

809828/10 0

Der Penlcillin-sulfoxidester wird in Gegenwart von Essigsäure in Dimethylformamid mit einem Überschuß von N-Trimethylsilyl— succinimid auf eine Temperatur von etwa 105 C erhitzt. Das dabei gebildete Azetidinon-sulfenimid wird dann mit m-Chlorbenzoesäure zu dem entsprechenden SuIfinimid-Derivat oxydiert.

Repräsentative Azetidinon-sulfinamide und -sulfinimide sind die folgenden.

4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-phthalimidosulfinyl-4-oxo-3-phenylacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat,

2^l-Jodäthyl-3-methyl-2-[2-(4-chloranilinosulfinyl)-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl]-3-butenoat,

Benzhydryl-3-methyl-2-[2-carbamylhydrazosulfinyl-4-oxo-3-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-l-azetidinyl]-3-butenoat,

4 ^f-Chlorphenacyl-3-methyl-2-(2-äthylcarbamylhydrazosulfinyl— 4-oxo-3-formamido-1-azetidinyl)-3-butenoat,

tert.-Butyl—3-methyl-2-[2-carbäthoxyhydrazosulfinyl-4-oxo-3-(2-formyloxy-2-phenacetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat,

2',2·,2^!-Trichloräthyl-3-methyl-2-(2-propionylhydrazosulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl)-3-butenoat,

Methyl-3-methyl-2-[2-(4-tolylsulfonylhydrazosulfinyl)-4-oxo-3-(2-chlorbenzamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat,

4'—Methoxybenzyl—3-methyl-2-(2—succinimidosulfinyl-4—oxo-3— propionamido-1-azetidinyl)-3-butenoat,

4^f-Nitrobenzyl-3-methyl-2-[2-(4-methoxyanilinosulfinyl)-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl]-3-butenoat,

2'-Jodäthyl-3-methyl-2-(2-carbomethoxyhydrazosulfinyl-4-oxo-3-chloracetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat und

2 »,2',2'-Trichloräthyl-3-methyl-2-[2-acethydrazosulfinyl-4-oxo-3-(2-tert.-butoxycarbonylamino-2-phenylacetamido)—1-azetidiny1]-3—butenoat.

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Neben den obenbeschriebenen Sulfinamiden kann man bei dem erfindungsgemäßen Cyclisierungsverfahren auch andere Sulfinamide als Ausgangsmaterialien einsetzen. Insbesondere kann man Azetidinon-sulfinamide der allgemeinen Formeln

0 NHCOOR 0 NHCOR

Cf

COOR

worin R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Rg eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe darstellt, unter den sauren Bedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens zu den entsprechenden 3-Methylencepham-sulfoxiden cyclisieren. Azetidinon-sulfinamide dieser Art sind bekannte Verbindungen [s. S. Terao et al., supra]. Man erhält sie direkt aus Penicillin-sulfoxiden durch Umsetzen mit Azodicarboxylaten oder Diacyldiimiden. Bei den etwas milderen Reaktionsbedingungen (gegenüber den Reaktionsbedingungen, die für die Herstellung der Sulfinylhalogenide angewandt werden) für die Herstellung dieser Azetidinon-sulfinamide kann eine größere Gruppe von Penicillin-sulfoxid-Ausgangstnaterialien angewandt werden. Somit kann die Gruppe R^ in der oben angegebenen allgemeinen Formel für die Sulfin-

amide neben den angegebenen Gruppen eine Amidgruppe der For-O

mel R¹¹¹¹CHpCNH- darstellen, in der R'¹¹¹ für eine Heteroarylgruppe steht, die unter anderem die 2-Thienylgruppe, die 3-Thienylgruppe, die 2-Furylgruppe, die 3-Furylgruppe, die 2-Thiazolylgruppe und die 4-Isoxazolylgruppe einschließt.

Beispiele für die Sulfinamid-Ausgangsmaterialien, die direkt von Penicillin-sulfoxiden, Azodicarbocylaten oder Diacyldiimiden abgeleitet sind und für das erfindungsgemäße Verfahren geeignet sind, sind die folgenden Verbindungen:

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4 · -Nitrobenzyl-3-methyl-2-[ 2-<N,N ·-dicarbo-tert.-butoxyhydrazosulfinyl)-4-OXO-3-(2-thienylacetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat,

2 '-Jodäthyl-3-methyl-2-[2-4ί,N'-dibenzoylhydrazosulfinyl)-4-oxo-3-phenoxyacetamido—1—azetidinyl]—3-butenoat,

2 ^f,2',2'-Trichloräthyl-3-methyl-2-[2-(N,N'-dicarboäthoxyhydrazosulfinyl)-4-oxo-3-phenylacetainido-l-azetidinyl]-3-butenoat,

Benzhydryl-3-methyl-2-[2-(N,N'-dicarbomethoxyhydrazosulfinyD-4-oxo-3-(2-formyloxy-2-phenylacetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat und

4'—Chlorphenacy1-3-methyl—2—[2-(N,N'-dicarbopropoxyhydrazosulfinyl)-4-oxo-3-acetamido—1-azetidinyl]—3-butenoat.

Die Gruppe von Reagentien, die dazu geeignet sind, die intramolekulare Sulfinylierung des erfindungsgemäßen Verfahrens zu bewirken, stimmt im wesentlichen überein mit der Gruppe von Reagentien, von denen bekannt ist, daß sie in der Lage sind, Acylxerungsreaktionen vom Friedel-Crafts-Typ zu bewirken. Eine detaillierte Übersicht über Friedel-Crafts-Acylierungen, verwandte Reaktionen und dafür geeignete Katalysatoren ist die Veröffentlichung von George A. Olah in "Friedel-Crafts Chemistry", John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1973.

Geeignete Reagentien, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Bewirkung der intramolekularen Cyclisierung der oben beschriebenen Azetidinon-sulfinylchloride und -sulfinylbromide verwendet werden können, sind die üblichen Friedel-Crafts-Katalysatoren, einschließlich die Katalysatoren vom Typ der Lewis-Säuren, die Katalysatoren vom Typ der Brunsted-Protonensäuren und die metathetischen Kationenbildner (durch doppelte Umsetzung bzw. Metathese Kationen bildende Mittel), Bevorzugte Friedel-Crafts-Katalysatoren vom Typ der Lewis-Säuren sind die Lewis-Säure-Katalysatoren vom Typ der Metallhalogenide. Die Katalysatoren vom Typ der Brjzinsted-Pro tonen säuren schließen die sauren Chalcide (insbesondere die sauren Oxide), konjugierte Friedel-Crafts-Katalysatoren der Formel HMA- _G und so-

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wohl die organischen als auch die anorganischen Brj^nsted-Protoηensäuren selbst ein.

Die Cyclisierung der obenbeschriebenen Azetidinon-sulfinsäuren, -ester, -thioester, -amide und -imide wird mit den Katalysatoren vom Typ der Brjzinsted-Protonensäuren bewerkstelligt.

Die Katalysatoren vom Typ der Lewis-Säuren sind durch die Anwesenheit eines vakanten Orbitals gekennzeichnet, das ein zur Verfugung stehendes Elektronen-Paar aufnehmen kann, das entweder einem einzigen Atom zuzuordnen ist, beispielsweise einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom oder einem Halogenidatotn, oder in einem je-Orbital einer Verbindung vom Typ einer Lewis-Base, unter Bildung einer kovalenten Bindung vorhanden ist. Beispiele für geeignete Metallhalogenid-Katalysatoren vom Typ der Lewis-Säuren sind Aluminiumchlorid, Zinn-(IV)-chlorid, Zinn-(JV)-bromid, Zinkchlorid, Zinkbromid, Antimonpentamilorid, Titantetrachlorid, Eisen-(III)-chlorid, Galliumtrichlorid, Zxrkontetrachlorid, Quecksilber-ClD-chlorid, Chromtrichlorid und ähnliche Metallhalogenide, die eine katalytische Wirkung vom Typ der Friedel-Crafts-Katalysatoren entfalten. Bevorzugte Katalysatoren dieser Art sind Zinn-(IV)-Chlorid, Zinkchlorid, Zinkbromid, Zxrkontetrachlorid und Titantetrachlorid. Der bevorzugteste Katalysator dieser Art ist Zinn-(IV)-Chlorid.

Die Katalysatoren vom Typ der Brunst ed-Pro tonen säuren unterscheiden sich von den Friedel-Crafts-Katalysatoren vom Typ der Lewis-Säuren dadurch, daß im Fall der Protonensäuren die Elektronen-Äkteptor-Qualität eine Folge einer positiv geladenen Einheit, d.h. eines Protons, ist. Beispiele für geeignete Brjzinsted-Protonensäuren-Katalysatoren sind Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure, Dichloressigsäure und ähnliche organische Säuren. Für das erfindungsgemäße Verfahren geeignete anorganische Katalysatoren vom Typ der Brunsted-Protonensäuren schließen Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Perchlorsäure, Chlorsulfonsäure, Fluorsulfonsäure und ähnliche Katalysatoren vom Typ

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der Protonensäuren ein. Bevorzugte Katalysatoren vom Typ der Brjzinsted-Protonensäuren sind Methansulfonsäure, Trifluoressigsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und Polyphosphorsäure.

Die Chalcid-Katalysatoren schließen eine große Vielzahl von festen Oxiden und Sulfiden ein. Olah gibt in dem oben erwähnten Buch "Friedel-Crafts Chemistry" an, daß hinsichtlich der Friedel-Crafts-Acylierungen die sauren festen Chalcid-Katalysatoren "die attraktivsten Katalysatoren der Zukunft zu sein scheinen". Von den sauren Chalciden sind die sauren Oxide oder gemischten sauren Oxide für das erfindungsgemäße Verfahren bevorzugt. Repräsentative Vertreter solcher saurer Oxide sind Aluminiumoxid, Siliciumdioxid, Cr-O^, PpOj-, TiOp, AlpO^'CoO und AIpOo-MnO. Phosphorpentoxid ist der bevorzugteste Katalysator. Im allgemeinen sind die dehydratisierten Chalcide für Friedel-Crafts-Acylierungen als Katalysator inaktiv. Durch die Zugabe geringer Mengen (etwa 1 bis 5 Gewichts -%) Wasser wird die katalytische Aktivität dieser Katalysatoren jedoch aktiviert. Für die katalytische Aktivität der sauren Chalcid-Katalysatoren scheinen absorbierte Protonen wesentlich zu sein. Die Wirkung des Wassers läßt darauf schließen, daß eine Brj^nsted-Acidität für die katalytische Aktivität der sauren Chalcide verantwortlich ist [F.E. Condon in "Catalysts", Band VI, herausgegeben von P.H. Emmet, Reinhold Publ. Corp., New York, N.Y. (1953) S. 43]. Somit werden für die Zwecke der Erfindung ,die sauren Chalcide als Katalysatoren vom Typ der Br^nsted-Protonensäuren bezeichnet.

Es ist jedoch ferner festzuhalten, daß, wie es häufig bei Friedel-Crafts-Acylierungen der Fall ist, ein Metallhalogenid-Katalysator vom Typ der Lewis-Säuren zusammen mit einem Katalysator vom Typ einer Brj^nsted-Protonensäure verwendet werden kann, wobei das wirksame katalytische Mittel ein konjugierter saurer Friedel-Crafts-Katalysator des Typs HMA. _g ist. Es wird angenommen, daß die Br^nsted-Säure-Aktivität für die Wirksamkeit dieser Art von Katalysatoren verantwortlich ist. Somit werden erfindungsgemäß auch solche konjugierten Katalysatoren als Br/^nsted-Katalysatoren klassifiziert. Beispiele für solche

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konjugierten Katalysatoren sind HBF₄, HAlCl₄, HAsFg und HAlBr₄.

Obwohl ihre Aktivität im echten Sinne nicht katalytisch ist (da sie im allgemeinen bei der Kationen-bildenden Reaktion verbraucht werden), stellen die metathetischen Kationenbildner bzw. die durch doppelte Umsetzung Kationen bildenden Mittel, insbesondere die wasserfreien Silbersalze, wie Silber-p-tolu— olsulfonat, Silberperchlorat, Silberphosphat, Silber-tetrafluorborat, Silber-trifluoracetat und ähnliche Silberverbindungen, wirksame "Katalysatoren" für die Friedel-Crafts-Cyclisierung der Azetidinon-sulfiny!halogenide nach dem erfindungsgemäßen Verfahren dar. Diese Silbersalze wirken, wenn sie mit Halogenid-Reagentien umgesetzt werden, nicht als Säuren,, sondern als metathetische Kationenbildner (durch doppelte Umsetzung Kationen bildende Substanzen). Somit wird das als Zwischenprodukt anfallende Sulfinium-Kation durch Entfernen des Chlorids von dem Su1finy1chlorid mit Hilfe des Silberkations und nicht durch eine Säuren-Basen-Reaktion gebildet, wie es bei den oben beschriebenen sauren Katalysatoren der Fall ist. Das als Nebenprodukt anfallende unlösliche Silberchlorid fällt dabei aus. Für das erfindungsgemäße Verfahren stellt Silber-p-toluolsulfonat den bevorzugten metathetischen Kationenbildner dar.

Die metathetischen Kationenbildner sind nur für Azetidinonsulfinylhalogenid-Ausgangsmaterialien wirksam und nicht für die Cyclisierung anderer entsprechender Sulfinsäure-Derivate geeignet. Diese anderen Sulfinsäure-Derivate werden unter Verwendung eines Katalysators vom Typ einer Brunsted—Protonensäure cyclisiert.

Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterialien eingesetzten Azetidinon—sulfinylhalogenide können somit durch. Umsetzen mit einem Metallhalogenid-Katalysator vom Typ einer Lewis-Säure, einem Katalysator vom Typ einer Brj^nsted-Protonensäure oder einem metathetischen Kationenbildner cyclisiert werden. Die besten Ausbeuten an 3-Methylencephamsulfoxiden ausgehend von Azetidinon-sulfinylchloriden, den

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bevorzugten Ausgangsmaterialien des erfindungsgemäßen Verfahrens, erzielt man, wenn man Metallhalogenid-Katalysatoren vom Typ der Lewis-Säuren verwendet. Es werden jedoch auch gute Ausbeuten an den Sulfoxid-Produkten ausgehend von SuI-finylhalogenid-Ausgangsmaterialien erzielt, wenn man Katalysatoren vom Typ der Brjzinsted- Pro tonensäuren und metathetische Kationenbildner einsetzt. Die Metallhalogenid-Katalysatoren vom Typ der Lewis-Säuren sind für die Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens bevorzugt, bei denen Azetidinonsulfinylchloride und -suIfiny!bromide als Ausgangsmaterialien eingesetzt werden. Die Katalysatoren vom Typ der Brj^nsted-Protonensäuren sind für die Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens bevorzugt, bei denen als Ausgangsmaterialien die Azetidinon-sulfinsäuren und die entsprechenden-sulfinatester, -thiosulfinatester,-sulfonamide und -sulfinimide benützt werden.

Als Medium für das erfindungsgemäße Cyclisierungsverfahren kann man eine große Vielzahl von trockenen inerten organischen Lösungsmitteln einsetzen. Der Ausdruck "inertes organisches Lösungsmittel" steht für ein organisches Lösungsmittel, das unter den Bedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens keine merkliche Reaktion mit sowohl den Reaktxonstexlnehmern als auch den Produkten eingeht. Da die als Ausgangsmaterialien verwendeten Sulfinylchloride und andere Reagentien von Typ der Säurehalogenide hydrolyseempfindlieh und von anderen protischen Verbindungen, z.B. Alkoholen und Aminen, angegriffen werden, sollten die Feuchtigkeit und andere protische Verbindungen dieser Art rigoros von dem Reaktionsmedium ferngehalten werden. Somit sind trockene aprotische organische Lösungsmittel bevorzugt. Obwohl Spurenmengen von Wasser, wie man sie in kommerziell getrockneten Lösungsmitteln findet, unschädlich sind, ist es jedoch im allgemeinen bevorzugt, daß das erfindungsgemäße Verfahren unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt wird. Geeignete Lösungsmittel schließen z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Nitrobenzol oder Nitromesitylen; halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform,

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Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichloräthan (Äthylenchlorid), 1,1,2-Trichloräthan, 1,l-Dibrom-2-chloräthan, und andere Lösungsmittel ein, wie sie dem Fachmann als für Friedel-Crafts-Reaktionen geeignet bekannt sind, wie unter anderem Schwefelkohlenstoff und Nitromethan. Die bevorzugten Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe und halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe. Die bevorzugtesten aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel sind Benzol und Toluol. Die bevorzugtesten halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffe sind Methylenchlorid, Äthylenchlorid und 1,1,2-Trichloräthan.

Die Temperatur, bei der das erfindungsgemäße Verfahren durchgeführt wird, hängt von dem besonderen verwendeten Katalysator oder Mittel ab. Die Temperatur muß dazu ausreichen, die Cyclisierung des Ausgangsmaterials zu bewirken. Es ist dem Fachmann ohne weiteres geläufig, daß unterschiedliche Friedel-Crafts-Reagentien bei unterschiedlichen Temperaturen wirksam sind, um beispielsweise eine gegebene Acylierung zu erreichen. Weiterhin ist dies sogar innerhalb einer bestimmten Klasse von Friedel-Crafts-Reagentien der Fall. Das erfindungsgemäße Verfahren kann im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von 5 bis 150 C durchgeführt werden.

Die Cyclisierung sowohl der Azetidinon-sulfinsäure-Derivate als auch der -sulfiny!halogenide kann mit den Katalysatoren vom Typ der Brjzinsted-Protonensäuren in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 70 bis etwa 115°C, typischerweise bei der Rückflußtemperatur des Mediums, in dem die Cyclisierung durchgeführt wird, bewerkstelligt werden.

Alternativ kann man irgendeines der oben beschriebenen Azeti— dinon-sulfinyl-Derivate zu dem entsprechenden Exomethylencepham-sulfoxid cyclisieren, indem man das Material in einer reinen organischen Br^nsted-Protonensäure, wie Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure oder Dichloressigsäure, löst. Die unter diesen

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Bedingungen erforderliche Cyclisierungszeit hängt von der Art des Sulfinyl-Derivats, der besonderen verwendeten Säure und der Reaktionstetnperatur ab. Typischerweise werden Azetidinon-sulfinamid- und -sulfinimid-Derivate in Methansulfonsäure bei Raumtemperatur innerhalb von 5 bis 10 Minuten cyclisiert, während die Cyclisierung der-sulfinsäure-, -ester- und-thioester-Derivate davon nach etwa_30 Minuten bei Raumtemperatur vollständig abgelaufen ist.

Die Cyclisierung der oben beschriebenen Azetidinon-sulfinylhalogenide erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 10 bis etwa 115°C. Noch bevorzugter führt man die Reaktion bei einer Temperatur zwischen etwa 20 und etwa 85 C aus, während man am bevorzugtesten eine Temperatur anwendet, die überwiegend von der Löslichkeit und der katalytischen Aktivität des besonderen verwendeten Cyclisierungsmittels abhängt. Wenn man einen Katalysator vom Typ einer Brjzfnsted-Protonensäure (einschließlich einen Chalcid-Katalysator oder einen sauren konjugierten Friedel-Crafts-Kafcalysator) als Katalysator für die Cyclisierung eines Sulfinylhalogenid-Derivats in einem inerten organischen Lösungsmittel verwendet, so erstreckt sich die bevorzugte Reaktionstemperatur von etwa 70 bis etwa 115 C, wobei man typischerweise bei der Rückflußtemperatur des Mediums arbeitet, in dem die Cyclisierung durchgeführt wird. Man kann jedoch die Cyclisierung von Methyl-3-methy1-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo—3-phthalimido-l-azetidinyl)-3-butenoat in reiner PoIyphosphorsäure bei Raumtemperatur bewirken. Die intramolekulare Sulfinylierung wird, wenn sie durch einen metathetischen Kat— ionenbildner bewirkt wird, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 20 und etwa 80 C, am bevorzugtesten bei Raumtemperatur, ausgeführt. Wenn ein Metallhalogenid-Katalysator vom Typ einer Lewis-Säure, wie er für die Cyclisierung von Sulfinylhalogeniden bevorzugt ist, eingesetzt wird, so hängt die bevorzugte Temperatur, bei der das Verfahren durchgeführt werden kann, insbesondere von dem jeweils verwendeten Metallhalogenid-Katalysator ab. Wenn man somit 2inn-(IV)-chlorid, Zinn-(IV)-bromid oder Antimon-pentachlorid einsetzt, die üb— lich-erweise in den für das Verfahren angewandten Lösungsmit-

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teln löslich sind, bewirkt man die Cyclisierung vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 10 bis etwa 4O°C und noch bevorzugter bei etwa Raumtemperatur. Wenn man jedoch Titan— tetrachlorid, eine Flüssigkeit, die ebenfalls in den meisten Reaktionslösungsmitteln löslich ist, verwendet, so ist eine erhöhte Temperatur von etwa 40 bis etwa. 100 C für die Umwandlung bevorzugt. Benützt man bei dem erfindungsgemäßen Verfahren einen Metallhalogenid-Katalysator vom Typ einer Lewis-Säure, der von den unmittelbar vorstehend spezifisch erwähnten verschieden ist, so ist im allgemeinen eine erhöhte Temperatur von etwa 40 bis etwa 115 C bevorzugt, wobei man noch bevorzugter bei einer Temperatur von etwa 40 bis etwa 85°C arbeitet.

Wenn man bei dem erfindungsgemäßen Verfahren Zinn-(IV)-chlorid als Cyclisierungsmittel benützt und in einem Toluolmedium arbeitet, so kann man durch einfaches Filtrieren der Reaktionsmischung einen als Zwischenprodukt anfallenden Zinn-(IV)-chlorid-Sulfinylhalogenid-Komplex isolieren. Der Komplex kann getrocknet und gelagert oder in Äthylacetat gelöst und anschließend mit Chlorwasserstoffsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen werden, so daß man das entsprechende Exomethylencepham-sulfoxid erhält.

Um die vollständige Cyclisierung eines Sulfinylhalogenids sicherzustellen, verwendet man mindestens eine stöchiometrische Menge (Mol pro Mol) eines Friedel—Crafts-Katalysators vom Typ einer Lewis-Säure oder eines metathetischen Kationenbildners. Wenn man weniger als 1 Mol-Äquivalent eines solchen Reagens benützt, so erhält man geringere Ausbeuten des 3-Methylencepham-sulfoxid-Produkts, und es bleibt ein Teil des SuIfinylchlorids in nicht-umgesetzter Form zurück. Typischerweise erstreckt sich die Menge des verwendeten Katalysators von geringfügig mehr als 1 Äquivalent bis etwa 2 Äquivalenten pro Mol des Sulfinylchlorids. Vorzugsweise verwendet man etwa 1,1 Äquivalente des Metallhalogenids vom Typ der Lewis-Säure oder des metathetischen Kationenbildners pro Mol des als Ausgangsmaterial verwendeten Azetidinon-sulfinylhalogenids. Obwohl man eine

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geringere Menge als die stöchionietrische Menge eines Friedel-Crafts-Katalysators vom Typ einer Brjzfnsted-Protonensäure verwenden kann, um die vollständige Cyclisierung entweder eines Sulfinylchlorid- oder eines anderen SuIfinsäure-Derivats zu bewirken, verwendet man diese sauren Katalysatoren üblicherweise in äquivalenter oder etwas größerer Menge. Wie bereits erwähnt, kann die Cyclisierung_auch in einer reinen protischen Säure durchgeführt werden, was auch eine bevorzugte Methode darstellt.

Die Reaktionszeit, die unter den oben beschriebenen Bedingungen erforderlich ist, erstreckt sich im allgemeinen von 5 Minuten bis etwa 2 Stunden und hängt in gewissem Maß von den besonderen Reaktionsteilnehmern, den verwendeten Lösungsmitteln und der Temperatur ab, bei der die Reaktion durchgeführt wird. Üblicherweise ist die Reaktion beendet, nachdem die Reaktionsteilnehmer während etwa 45 bis etwa 90 Minuten bei den bevorzugten Temperaturen in Kontakt gehalten wurden. Wie jedoch bereits erwähnt wurde, sind unter gewissen Bedingungen kürzere Reaktionszeiten geeignet. Die Reaktionsmischung kann ohne weiteres dunnschxchtchromatographxsch überwacht werden, um die Beendigung der Cyclisierungsreaktion festzustellen.

Der Mechanismus, nach dem das erfindungsgemäße Verfahren zu den gewünschten Ergebnissen führt, ist nicht mit Sicherheit bekannt, obwohl das zwischenzeitliche Vorhandensein eines Sulfinium-Ions

	3 2 ,4 1	Λ	COOR	H CHs	R1\	Il	f\
	t	ι		-H &	iooR
j

oder eines Komplexes davon, bei dem der C-2-Substituent am Azetidinon-Ring den folgenden Formeln

609828/1006.

I -

S=O: M oder

X:M

(worin M. für H oder die Metallhalogenid-Lewis-Säure steht) entspricht, äußerst wahrscheinlich ist.

Die Cyclisierung von deuteriertem Sulfinylchlorid, das man aus Methyl-e-phthalirnido-Sß-methyl-Sa-trideuterioTnethylpenam-3-carboxylat-la-oxid herstellt[R.D.G.cooper, Journal of the American Chemical Society, 92_ (1970) 5θ1θ], mit Zinn-(IV)-chlorid ergibt gemäß der folgenden Reaktionsgleichung

OOCHa

Methyl-7-phthalimido-2,2-dideuterio—3-methylencepham-4-carboxy1at-1-oxid.

Die folgenden repräsentativen Umwandlungen können mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens durchgeführt werden:

Die Cyclisierung von tert.-Butyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-l-azetidinylJ-S-butenoat, das man aus tert.-Butyl-ö-phthalimidopenicillanat-sulfoxid gebildet hat, ergibt 7-Phthalimido-3-methylencepham-4-carbonsäure-sulfoxid.

Die Cyclisierung von Benzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-benzyloxycarbonylamino-l-azetidinyl)-3-butenoat, das man aus Benzyl-e-benzyloxycarbonylamino-penicillanat-sulfoxid gebildet hat, ergibt Benzyl^-benzyloxycarbonYlatnino-S-methylencepham-4-carboxylat-sulfoxid.

609828/1006'

Das aus 4'-Methoxybenzyl-ö-phenoxyacetamido-penicillanatsulfoxid gebildete 4'-Methoxybenzyl-3-methyl-2-(2-sulfino-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat ergibt bei der Cyclisierung y-Phenoxyacetamido-S-methylencepham-^-carbonsäure-sulfoxid.

Das aus 2 ', 2 ·, 2 ^l-Trichloräthyl--6-phenylacetamido-penicillanatsulfoxid gebildete 2·,2·,2'-Trichloräthyl-3-inethyl-2-(2-chlorsulfinyl)-4-oxo-3-phenylacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren 2',2',2'-Trichloräthyl-V-phenylacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat-sulfoxid.

Das aus 4'-Nitrobenzyl-6-(2-thienylacetamido)—penicillanatsulfoxid gebildete 4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-[2-(N,N'-di-(carbomethoxy)—hydrazosulfinyl)-4-oxo-3-(2-thienylacetamido )-l-azetidinyl]-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren 4'-Nitrobenzyl-7-(2-thienylacetamido)-3-methylencepham-4-carboxylatsuIfoxid.

Das aus Benzhydryl-6-(2,2-dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-phenyll—imidazolidinyl )-penicillanat-sulfoxid [Hetacillin-benzhydrylester] gebildete Benzhydryl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-OXO-3-(2,2-dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-phenyl-l-imidazolidinyl)-1—azetidinyl]-3—butenoat ergibt beim Cyclisieren 7-(2,2-Dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-phenyl-1-imidazolidinyl)-3-methylencephain-4-ca'rbon säure-su If oxid.

Das aus 2'Jodäthyl-e-chloracetamido-penicillanat-sulfoxid gebildete 2'-Jodäthyl-3-methyl-2-(2-sulfino-4-oxo-3-chloracetamido-1—azetidinyl)—3-butenoat ergibt beim Cyclisieren 2'-Jodäthyl-7-chlor ac et amido- 3-nie thy lencepham-4-carboxylat-sulf oxid.

Das aus Dimethylallyl-6-maleiniraido-penicillanat-sulfoxid gebildete DimethylalIyI-3—methyl-2-(2-chlorsulfinyl—4-oxo-3-maleinimido-l-azetidinyl)-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren DimethyIaIIy1-7-maleinimido-3-methylencepham-4-carboxylat— suIfoxid.

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Das aus Succinimidomethyl-G-e-cyanoacetamido-penicillanatsulfoxid gebildete Succinimdomethyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-cyanoacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren Succinimidomethyl—7-cyanoacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat-sulfoxid.

Das aus 4'-Nitrobenzyl-6-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino ) — penicillanat-sulf oxid gebildete4 '-Nitrobenzyl-S-inethyl-^- \2-sulfino-4-oxo-3-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino )-l— azetidinyl]-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren 4·—Nitrobenzyl— 7-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)—3-methylencepham-4-carboxylat—sulfoxid.

Das aus 4 ·-Nitrobenzyl-7-(4-chlorbenzamido )-penicillanatsulfoxid gebildete 4'-Nitrobenzyl-3-methyl—2-[2—chlorsulfinyl-4-oxo-3-(4-chlorbenzamido)—1-azetidinyl]—3-butenoat ergibt beim Cyclisieren 4'-Nitrobenzyl-7-(4-chlorbenzamido )-S-methylencepham^-carboxylatsulf oxid.

Das aus Benzhydryl-6-(2-tert.-butoxycarbonylamino-2-phenylacetamido)-penicillanat-sulfoxid gebildete Benzhydryl-3—methyl-2-[2-chlorsulf inyl-4-oxo-3-(2-tert,— butoxycarbonylamino-2-phenylacetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren 7-(2-Amino-2-phenylacetamido)-3-methylencepham-4-carbonsäure-sulfoxid.

Das aus 4'-Methoxybenzyl-6-(2-benzyloxy-2-phenylacetamido )-penicillanat-sulf oxid gebildete 4 '— Methoxybenzyl-3-methyl-2-[ 2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-( 2-benzyloxy-2-phenylacetamido )-l— azetidinyl]-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren 7—(2-Benzyl— oxy-2-phenylacetamido )-3-methylencepham-4-carbon säure-sulf oxid.

Das aus 2 ',2· ,2 '-Tri chlor äthyl-6-( 2-benzyloxy-2-phenyl acetamido )-penicillanat-sulf oxid gebildete 2',2',2'-Trichloräthyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(2-benzyloxy-2-phenylacetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren 2 ♦, 2 ', 2 ·-Trichloräthyl-7- (2-benzyloxy-2-phenylacetamido)-3-methylencepham-4-carboxylat-sulfoxid.

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Das aus 4'-Nitrobenzyl—e-benzamido-penicillanat—sulfoxid gebildete 4'-Nitrobenzyl-3-methyl~2-(2-isopropoxysulfinyl-4-oxo-3-benzamido-l-azetidinyl)-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren 4'-Nitrobenzyl—7—benzamido—S-methylencepham-^-carb— oxylat-su1foxid.

Das aus 2'-Jodäthyl-G-chloracetamido-penicillanat-sulfoxid gebildete 2'-Jodäthyl-3-methyl-2-(2-cyclohexyloxysulfinyl-4-oxo-3-chloracetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren 2 '-Jodäthyl-V-chloracetatnido-S-methylencephanl·-^- carboxylat-sulfoxid.

Das aus 2',2·,2'-Trichloräthyl-6-(2-thienylacetamido)-penicillanat-sulfoxid gebildete 2',2',2'-Trichloräthyl-3-methyl-2-[2-N,N'-di-(carboäthoxy)-hydrazosulfinyl-4-oxo-3-(2-thienylacetamido)-l—azetidinyl]—3—butenoat ergibt beim Cyclisieren 2·,2',2'-Trichloräthyl-7-(2-thienylacetamido)-3-methylencepham-4-carboxylat-sulfoxid.

Das aus Methyl-6-(3-nitrophenoxyacetamido)-penicillanat—sulf— oxid gebildete Methyl-3-methyl-2-[2-carbamylhydrazosulfinyl-4-OXO-3-(3-nitrophenoxyacetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren Methyl-7-(3-nitrophenoxyacetamido)-S-methylencepham^-carboxylatsulf oxid.

Das aus Benzhydryl-6-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-penicillanat-sulfoxid gebildete Benzhydryl-3-methyl-2-[2-(4-ch lorani lino sulf inyl)-4-oxo-3-(.4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-l-azetidinyl]-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren 7-(4—Nitrobenzyloxycarbonylamino )—3-methylencepham—4-carbonsäure-sulf— oxid.

Das aus 4'-Nitrobenzyl-e-phenylacetamido-penicillanat-sulfoxid gebildete 4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-phthalimidosulfinyl—4—oxo—3—phenylacetamido—1-azetidinyl)-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren 4»-Nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat-sulfoxid.

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Das aus 2'-Jodäthyl-ö-phthalimido-penicillanat-sulfoxid gebildete 2^l-Jodäthyl-3-methyl-2-(2-bromsulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl)-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren 2 '-Jodäthyl-7-phthalimido-S-methylencepham^-carboxylatsuIfoxid.

Das aus 4'-Nitrobenzyl-e-phenoxyacetamido-penicillanat-sulfoxid gebildete 4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-phenylthiosulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren 4'-Nitrobenzyl-T-phenoxyacetamido—3-methylencepham-5-carboxylat-sulfoxid.

Das aus Phenacyl-6-( 2-benzyloxy-2-phenylacetamido )-penicillanatsulfoxid gebildete Phenacyl-3-methyl-2-[2-(2-phenyläthylthiosulfinyl )-4-oxo-3- (2-benzyloxy-2-phenylacetamido(-1-azetidinyl]— 2-butenoat ergibt beim Cyclisieren Phenacyl-7-(2-benzyloxy-2-phenylacetamido)-3-methylencepham-4-carboxylat-sulfoxid.

Das aus tert.-Butyl-6-(4-methoxyphenylacetamido)-penicillanatsulfoxid gebildete tert.-Butyl-3-methyl-2-[2-methylcarbamylhydrazosulfinyl-4-oxo-3-(4-methoxyphenylacetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren 7-(4-Methoxyphenylacetamido)-3-methylencepham-4-carbonsäure-sulfoxid»

Das aus Trimethylsilyl-e-phenylacetamido-penicillanat-sulfoxid gebildete Trimethylsilyl-3-methyl-2-(2-carbomethoxyhydrazosulf inyl-4-oxo.-3-phenylacetamido-l-azetidinyl )-3-butenoat ergibt beim Cyplisieren 7-Phenylacetamido-3-methylencepham-4-carbonsäure-sulfoxid und

das aus 4'-Chlorphenacyl-e-formamido-penicillanat-sulfoxid bereitete 4'-Chlorphenacyl-3-methyl-2-[2-(2-chloräthoxysulfinyl)-4-oxo-3-formamido-l-azetidinyl]-3-butenoat ergibt beim Cyclisieren 4 '-Chlorphenacyl-7-f ormamido-3-methylencepham-4-carboxylat-sulfoxid.

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Die Ausbeute der Produkte variiert in Abhängigkeit von den besonderen verwendeten Reagentien, den relativen Mengen der Reagentien und den anderen oben erwähnten Reaktionsbedxngungen.

Die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren bereiteten Produkte können unter Anwendung üblicher experimenteller Techniken isoliert und gereinigt werden. Diese Techniken schließen die chromatographische Trennung, die Filtration, die Kristallisation und/ die Umkristallxsation ein.

Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren in den obigen allgemeinen Formeln bevorzugtesten Seitenketten R^ sind jene Seitenketten, die man bei Penicillinen findet, die direkt durch Fermentattion gebildet wurden, insbesondere die Phenylacetamido- und die Phenoxyacetamido-Seitenketten. Solche Penicilline können zu den entsprechenden Penicillin-sulfoxid-estern verestert und oxydiert werden (wenngleich auch nicht notwendigerweise in dieser Reihenfolge), aus denen man die als Zwischenprodukte verwendeten Sulfinylchloride und andere Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren bereitet. Es ist festzuhalten, daß die oben erwähnten bevorzugten Seitenketten überwiegend aus ökonomischen Gründen bevorzugt sind. Penicillin—Vorläufer mit solchen Seitenketten sind ohne weiteres zugänglich und relativ billig. Der Vorteil der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens mit den zuvor beschriebenen SuI-finyl-Zwischenprodukten, die aus diesen Materialien abgeleitet sind, ist ohne weiteres ersichtlich. Natürlich können Penicillin- sulfoxide, die andere bekannte Seitenketten aufweisen, ohne weiteres hergestellt werden (durch Acylierung von 6-APA oder 6-APA-Estern und anschließende Oxydation) und bei dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden.

Die als Produkte bei dem erfindungsgemäßen Verfahren anfallenden 3-Methylencepham-sulfoxide sind nützliche Zwischenprodukte zur Herstellung von antibiotisehen Verbindungen. Die Sulfoxide können mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen reduziert werden, insbesondere mit Phosphortrichlorid oder Phosphortribromid in Dimethylformamid, und ergeben die entsprechenden 3-Methylen-

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cephame, die durch Behandeln mit Triäthylamin in Dimethylacetamid mit hohen Ausbeuten zu Desacetoxycephalosporinen der folgenden allgemeinen Formel

>—k J—^CHe

COOR

umgewandelt werden können [Robert R. Chauvette und Pamela A. Pennington, J. Org. Chem., 3J3 (1973) 2994]. Die Desacetoxycephalosprinester werden durch Abspalten der Esterfunktion in aktive Antibiotika umgewandelt. Die Entesterung kann,in Abhängigkeit von der Art der Schutzgruppe, mit irgendeiner der bekannten Verfahrensweisen bewerkstelligt werden, beispielsweise (1) durch Behandeln mit einer Säure, wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder Chlorwasserstoffsäure; (2) durch Behandeln mit Zink und einer Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Chlorwasserstoffsäure; oder (3) durch Hydrieren in Gegenwart von Palladium, Platin, Rhodium oder einer Verbindung davon, die in Suspension oder auf einem Trägermaterial, wie Bariumsulfat, Kohlenstoff oder Aluminium, eingesetzt werden,

Alternativ können die Exomethylencephame zur Herstellung von neuen Cephem-Antibiotika der folgenden allgemeinen Formel

verwendet werden, in der Y beispielsweise ein Chloratom, ein Bromatom oder eine Methoxygruppe bedeutet. Solche chemischen Umwandlungen von 3-Exomethylencepham-Verbindungen sind bereits in der chemischen Literatur beschrieben worden [Robert R. Chauvette und Pamela A. Pennington, Journal of the American Chemical Society, 96_ (19 74) 4986],

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Im allgemeinen setzt man die Exomethylencepham-Verbindungen durch Ozonolyse bei niedriger Temperatur in die 3-Hydroxycepheme um, die ihrerseits mit Diazomethan in Methylenchlorid/Äther-Mischungen bei Raumtemperatur zu den 3-Methoxycephem-Derivaten umgesetzt werden. Die 3-Halogencepheme erhält man aus den 3-Hydroxycephem-estern durch Behandeln mit einem HaIogenierungsmittel, wie Thionylchlorid oder Phosphortribromid, in Dimethylformamid. Die entsprechenden Cephemsäuren besitzen eine potente antibakterielle Wirkung.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. In den folgenden Beispielen und Herstellungsbeispielen sind die kernmagnetischen Resonanzspektren mit NMR abgekürzt. Diese kernmagnetischen ResonanzSpektren wurden mit Hilfe eines Spektrometers (Varian T-60) unter Verwendung von Tetramethylsilan als Referenzstandard ermittelt. Die chemischen Verschiebungen sind ei-Werten in Teilen pro Million (ppm) und die Kopplungskonstanten (J) in Hertz (Hz) in Zyklen pro Sekunde angegeben.

Beispiel 1 Methyl-7-phthalimido-3-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid

(7-Phthalimido-3-methylencepham-4-carbonsäuremethylester-1-oxid) A. Zinn(IV)-Chlorid

Man erhitzt eine Mischung aus 18,8 g (50 mMol) Methyl-6-phthalimidopenicillanat-sulfoxid und 6,7 g (50 mMol) N-Chlorsuccinimid in 1 1 trockenem Tetrachlorkohlenstoff während 70 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Dann kühlt man das rohe Produkt auf Raumtemperatur ab, filtriert es, wäscht es mit Wasser (Ix 500 ml) und trocknet es über Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das NMR—Spektrum weist auf eine vollständige Umwandlung zu dem Sulfinylchlorid hin.

NMR-Spektrum (CDCl₃) 6

1,97 (breit s, 3), 3,86 (s, 3), 5,05 (breit s, 2), 5,2 (d, 1, j = 2 Hz), 5,77 (d, 1, J = 4 Hz), 5,9 (d, 1, J = 4 Hz) und 7,83 (m, 4).

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Das als Produkt anfallende SuIfinylchlorid wird dann in 1 1 trockenem Methylenchlorid gelöst und anschließend mit 6 ml (50 mMol) wasserfreiem Zinn-(IV)-chlorid versetzt. Die erhaltene Lösung wird während 45 Minuten gerührt, mit 2 χ 200 ml In-Chlorwasserstoffsäurelösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen im Vakuum erhält man 18,4 g (98,4 %) einer Mischung aus den R- und S-SuIfoxiden (in einem Verhältnis von ca. 3:2 nach dem NMR-Spektrum) in Form eines hellgelben Schaums. Ein Teil dieser Mischung (1,26 g) wird chromatographisch über Kieselgel und unter Verwendung einer Chloroform/Äthylacetat-Mischung als Lösungsmittel getrennt. Die Fraktionen 6 bis 10 enthalten das reine R-Sulfoxid (340 mg), das aus einer Methylenchlorid/Cyclohexan-Mischung umkristallisiert wird (Schmelzpunkt 201 bis 2O2°C).

NMR-Spektrum (CDCl₃) <f

3,62 und 4,12 (ABq, 2, J = 14 Ha), 3,85 (s, 3), 4,88 (d, 1, J =4,5 Hz), 5,25 (breit s, 1), 5,58 (m, 2), 5,9? (d, 1,J= 4,5 Hz) und 7,84 (m, 4)

Massen-Spektrum, m/e

374, 358, 346, 298, 287, 239, 220

IR-Spektrum (KBr)·

1780, 1745 und 1390 cm"¹

Analyse: C₁₇H₁₄N₃OgS (3 74,37)

Berechnet: C 54,54 H 3,77 N 7,48 0 25,64 S 8,56 % Gefunden: 54,41 4,06 7,26 25,59 8,41 %

Die Fraktionen 11 bis 18 enthalten eine Mischung aus dem R-Sulfoxid und dem S-Sulfoxid, während die Fraktionen 19 bis 35 210 mg des S-SuIfoxids ergeben, das aus einer Methylenchlorid/ Cyclohexän-Mischung unkristallisiert wird.

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NMR-Spektrum (CdCl₃) S

3,63 (s, 2), 3,82 (s, 3), 4,90 (d, 1,J= 4,5 Hz), 5,32 (s, 1), 5,46 (breit s, 1), 5,64 (d, 1,J= 4,5 Hz), 5,77 (s, 1) und 7,84 (m, 4)

Massen-Spektrum, m/e

374, 358, 346, 298, 287, 200

IR-Spektrum (KBr)

1775, 1745, 1725, 1390, 1205, 1111, 1051, 730 und 715 cm"¹

Analyse: ^C ₁7^H ₁₄ ^N2°6^S

Berechnet: C 54,54 H 3,77 N 7,48 % Gefunden: 54,33 . 3,76 7,36 %

B. Titantetrachlorid

Man erhitzt eine Lösung von 0,41 g Methyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl)-3-butenoat und 0,12 ml Titantetrachlorid in 30 ml trockenem 1,2-Dichloräthan während 30 Minuten zum Sieden am Rücfluß. Die Mischung wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit ln-Chlorwasserstoff— säure und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Eindampfen im Vakuum zur Trockne ergibt 0,34 g Methyl—7-phthaiimido-3-methylencepham-4-carboxylat—1-oxid.

C. Aluminiumchlorid

Man erhitzt eine Mischung aus 0,41 g Methyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl)-3-butenoat und 0,13 g Aluminiumchlorid in 30 ml trockenem 1,2-Dichloräthan zum Sieden am Rückfluß. Die Mischung wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit ln-Chlorwasserstoffsäure und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Eindampfen im Vakuum zur Trockne ergibt 0,35 g 3-Methylencephäm-sulfoxid in Form eines gelben Schaums.

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D. Zinkbromid

Man erhitzt eine Mischung aus O,41 g Methyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl)-3-butenoat und 0,27 g Zinkbromid in 30 ml trockenem Methylenchlorid während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit ln-Chlorwasserstoffsäure gewaschen und über Magnesiumsulfat-getrocknet. Durch Eindampfen im Vakuum zur Trockne erhält man eine Mischung aus R- und S-3-Methylencepham-sulfoxid in Form eines gelben Schaums.

E. Antimonpentachlorid

Man rührt eine Lösung von 0,41 g Methyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl—4-oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl)-3-butenoat und 0,12 ml Antimonpentachlorid während 60 Minuten bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird mit In—Chlorwasserstoffsäurelösung und Salzlösung gev/aschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft und ergibt das gewünschte 3-Methylencepham-sulfoxid in Form eines gelben Schaums. Das NMR-Spektrum der als Produkt anfallenden Sulfoxid-Mischung ist schlecht. Zur Bestätigung der Anwesenheit des Cepham-sulfoxids wird das Reaktionsprodukt in 3 ml Dimethylformamid gelöst und mit 0,09 ml PhosphortriChlorid umgesetzt. Nachdem man die Mischung während 30 Minuten bei 0 C gerührt hat, gießt man sie über eine Mischung aus zerstoßenem Eis und Wasser. Der dabei gebildete gelbe Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Das NMR-Spektrum des Produkts (0,15 g) zeigt, daß es aus Methyl-7-phthalimido-3-methylencepham-4-carboxylat besteht:

NMR-Spektrum (CDCl₃) <5

3,47, 3,96 (ABq, 2, J = 17 Hz, C₃-H), 3,87 (s, 3, C₄-H), 5,20 (d, 1,J= 4,5 Hz), 5,80 (d, 1,J = 4,5 Hz) und 7,83 (m, 4)

F. Quecksilber-(II)-chlorid

Man erhitzt eine Mischung aus 0,20 g Methyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl)-3-butenoat

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und 0,14 g Quecksilber-(II)-chlorid in 10 ml trockenem 1,2-Dichloräthan während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit einer ln-Chlorwasserstoffsäurelösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man O,14 g des 3-Methylencepham-sulfoxids in Form einer Mischung aus den R- und S-Isomeren erhält.

G. Eisen-(III)-Chlorid

Man wendet die unter F beschriebene Verfahrensweise mit dem Unterschied an, daß man anstelle des Quecksilber-(II)-chlorids 0,08 g Eisen-(III)-chlorid als Katalysator einsetzt. Die vergleichende DünnSchichtchromatographie bestätigt die Umwandlung des Sulfinylchlorids in das 3-Methylencepham-sulfoxid.

H. Zirkoniumtetrachlorid

Man wendet die unter F beschriebene Verfahrensweise mit dem Unterschied an, daß man anstelle des Quecksilber-(II)-chlorids 0,12 g Zirkontetrachlorid als Katalysator einsetzt. Die vergleichende Dünnschichtchromatographie bestätigt eine glatte Umwandlung des Sulfinylchlorids in das 3-Methylencephamsulfoxid. Das NMR-Spektrum des Produkts ist identisch mit dem des nach der Methode A erhaltenen-Produkts.

I. Polyphosphorsäure »

Man rührt Methyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl)-3-butenoat (0,20 g) während etwa 20 Minuten in etwa 27 g Polyphosphorsäure. Dann gibt man zu der Reaktionsmischung Eiswasser und Äthylacetat (25 ml). Die organische Schicht wird abgetrennt und nacheinander mit Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 0,05 g Methyl-7-phthalimido-3-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid in Form eines weißen Schaums erhält.

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J. Schwefelsäure

Man erhitzt eine Lösung von 0,20 g Methyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl)-3-butenoat und 2 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure in 10 tnl trockenem 1,2-Dichloräthan während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß. Dann wird die Reaktionsmischung abgekühlt, mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat- getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 0,09 g eines farblosen Schaums erhält, dessen NMR-Spektrum zeigt, daß er überwiegend aus dem gewünschten 3-Methylencepham-sulfoxid besteht.

K. Methansulfonsäure

Man wendet die oben angegebene Verfahrensweise I mit dem Unterschied an, daß man anstelle der Schwefelsäure 0,03 ml Methansulfonsäure als Katalysator einsetzt. Das NMR-spektroskopisch identifizierte Produkt ist das gewünschte 3-Methylencepham^-sulfoxid.

L. Trifluoressiqsäure

Man erhitzt eine Lösung von 0,29 g Methyl-3-methyl-2-(2—chlorsulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl)-3-butenoat in 10 ml Trifluoressigsäure während 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß und dampft die Reaktionsmischung dann im Vakuum zur Trockne ein, Das Produkt wird in 20 ml Äthylacetat gelöst, wonach man die erhaltene Lösung nacheinander mit wäßriger Natriumbicarbonat— lösung (3 x),. Wasser und Salzlösung wäscht, über Magnesiumsulfat trocknet und im Vakuum zur Trockne eindampft, wobei man Methyl-7-phthalimido-3-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid erhält.

M. Silber-p-toluolsulfonat

Zu einer Lösung von 1,0 g Methyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl)-3-butenoat in 75 ml trockenem Toluol gibt man 0,80 g Silber-p-toluolsulfonat. Man rührt die Reaktionsmischung während 2,5 Stunden bei Raumtemperatur <· und filtriert sie dann. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne

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eingedampft, wonach man den in dieser Weise erhaltenen Rückstand in 5O ml Äthylacetat löst. Die Lösung wird im Vakuum
zur Trockne eingedampft. Das Produkt wird durch NMR-Spektroskopie als Methyl-T-phthalimido-S-methylencepham-^r-carboxylat-1-oxid identifiziert.

Beispiel 2

Methyl-7-phthalimido-2,2-dideuterio-3-methylencepham-4-carboxylat

Man erhitzt eine Mischung aus 3,76 g (10 mMol) Methyl-6ß-Phthalimido-penicillanat-sulfoxid, 5 ml Deuteriumoxid und
500 ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann trennt man die Schichten und trocknet die organische Schicht über Magnesiumsulfat. Durch Eindampfen im Vakuum erhält man 3,59 g eines weißen amorphen

Schaums. Das NMR-Spektrum zeigt lediglich die Einführung des

2
Deuteriums (H ) in die 2α-Methylgruppe, während der Rest-Was-

1
serstoff (H ) in dieser Gruppe weniger als 29 % beträgt (durch Integration ermittelt). Die Massen-spektroskopische Analyse
ergibt die folgende Deuterium-Vertexlung in der 2a-Methylgruppe: d₀ 5,8. %, Cl₁ 2O,5 %, d₂ 41,3 %, d₃ 32,4 % ± 2 %.

Die Umkristallxsatxon aus einer Aceton/Diäthyläther-Mischung ergibt farblose Prismen mit einem Schmelzpunkt von 148 bis

Massen-Spektrum, m/e

379, 378, 376, 361, 360, 359, 358, 302, 301, 300, 299

IR-Spektrum (KBr)

1800, 1775 und 1725 cm"¹

NMR-Spektrum (CDCl₃) <f

l,83.(s, 3), 3,85 (s, 3), 4,62 (s, 1), 4*85 (d, 1,J= 4,5 Hz), 5,86 (d, 1, J_ = 4,5 Hz), 7,83 (m, 4)

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(376,387)

Berechnet: C 54,25 H 4,28 N 7,44 O 25,50 S 8,52 % Gefunden: 54,05 4,28 7,26 25,61 8,53 %

Man erhitzt eine Lösung von 0,57 g (1,5 mMol) des Methyl-2ßmethyl^a-trideuteriomethyl-eß-phthalimido-penicillanat-loxid und 0,20 g (1,5 mMol) N-ChJorsuccinimid während 30 Minuten in 25 ml trockenem 1,1,2-Trichloräthan zum Sieden am Rückfluß, kühlt dann ab, wäscht mit Wasser (1 χ 50 ml) und· Salzlösung (1 χ 50 ml) und trocknet über Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum verdampft, wobei man 0,69 g einer Mischung aus den R- und S-Sulfinylchloriden in Form eines hellgelben amorphen Schaums erhält. Diese Mischung wird dann in 25 ml trockenem Methyl en chlorid gelöst und mit 0,20 ml (1,7 mMol) wasserfreiem Zinn-(IV)-chlorid versetzt. Die erhaltene Mischung wird während 50 Minuten gerührt, dann mit In-Chlorwasserstoffsäure gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und ini Vakuum eingedampft, wobei man 0,57 g einer Mischung der R- und S-Sulfoxide in Form eines gelben Schaums erhält. Das in dieser Weise bereitete Material wird in 4 ml trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst, in einem Eisbad gekühlt und mit 0,14 ml (1,6 mMol) Phosphortrichlorxd versetzt. Nach 35 Minuten gießt man die rohe Mischung aus Wasser und zerstoßenem Eis und rührt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Ausbeute = 0,3 8 g. Das NMR-Spektrum zeigt nur ein sehr kleines Signal für die C₂-Stellung ( < 10 % der Theorie auf Grund der NMR-Integration), während das Signal für die Exomethylen-C .,-Stellung normal ist, was auf ein selektives Einarbeiten des Deuteriums in die C-j-Stellung hinweist. Die Massen-spektroskopische Analyse er-

2
gibt die folgende Deuteriurn(H )-Verteilung in der Cp-Stellung:

d₀ 2,2 %, U₁ 25,5 %, d₂ 72,3 % ± 2 %.

Die Umkristallisation aus einer Methylenchlorid/Cyclohexan— Mischung ergibt farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 201°C (Zers.).

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Massen-Spektrum, m/e
360, 273, 174

IR-Spektrum (KBr)

1770, 1740 und 1710 cm"¹

NMR-Spektrum (CDCl₃) 6

3,8O (s, 3), 5,32 (m, 3), 5,46 (d, 1,J= 4,5 Hz), 5,67 (d, 1, J = 4,5 Hz), 7,83 (m, 4)

Analyse: C₁₇H₁₄N₂O₅S (358,372)

Berechnet: C 56,98 H 3,94 N 7,82 0 22,32 S 8,95 % Gefunden: 56,96 3,85 7,94 %

Beispiel 3

4'-Nitrobenzyl^-phenoxyacetamido-S-methylencepham-^-carboxylat-1-oxid

A. Zinn-(IV)-chlorid

Man erhitzt eine Mischung aus 6,0 g (12 mMol) 4^f-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-penicillanat-l-oxid und 500 ml trockenem Toluol- während 10 Minuten zum Sieden am Rückfluß, wobei man eine Dean-Stark-Falle verwendet, um das in Spurenmengen vorhandene Wasser zu entfernen. Dann gibt man 1,8 g N-Chlorsuccinitnid zu und erhitzt die Mischung während 90 Minuten zum Sieden am Rückfluß, und kühlt sie dann auf ca. 50°C ab. Zu der gebildeten' Lösung des Sulfinylchlorids gibt man 1,8 ml wasserfreies Zinn-(IV)-chlorid. Dann rührt man die Mischung während 90 Minuten bei Raumtemperatur, versetzt sie mit 100 ml Wasser und 100 ml Äthylacetat. Die organische Schicht wird abgetrennt und gewaschen (In-HCl, wäßriges NaHCO₃, Salzlösung) und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen im Vakuum zur Trockne erhält man ein Produkt, das aus Äthylacetat auskristallisiert und 2,16 g (36 %) der Titelverbindung ergibt. Durch !^kristallisation einer Probe aus einer Äthylacetat-Acöton-f-Mischung erhält man große Prismen mit einem Schmelzpunkt von .200 bis 201°C.

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NMR-Spektrum (CDCl₃) S

3,5 und 3,75 (ABq, 2, J = 14 Hz), 4,55 (s, 2), 4,83 (d, 1, J = 4,5 Hz), 5,3 (s, 2), 5,33 (s, 1), 5,5 (s, 1), 5,78 (s, 1), 5,94 und 6,1 (q, 1, J_ = 4,5 Hz und 8,0 Hz), 6,9 bis 8,3 (m, 9)

Analyse: C₂₃H₃₁N₃OgS (499,5)

Berechnet: C 55,31 H 4,24 N S',41 O 25,62 S 6,42 % Gefunden: 55,06 4,14 8,30 -25,62 6,26 %

B. Zinkchlorid

Man bereitet 4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl)-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat durch Erhitzen einer Lösung von 1 g 4'-Nitrobenzyl-ö-phenoxyacetamido-penicillanat-sulfoxid und 0,27 g N-Chlorsuccinimid in 40 ml 1,1,2-Trichloräthan während 30 Minuten zum Siedenjam Rückfluß. Dann gibt man 0,27 g Zinkchlorid zu der Reaktionsmischung, erhitzt diese während weiterer 45 Minuten zum Sieden am Rückfluß und wäscht die Mischung nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur 2 χ mit ln-Chlorwasserstoffsäurelösung, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein. Das NMR-Spektrum des Produkts zeigt, daß es aus dem gewünschten 4'-Nitrobenzyl^-phenoxyacetamido-S-iiiethylencepham—4—carboxyl at—Ισχία besteht.

C. Silber-p-toluolsulfonat

Man erhitzt eine Lösung von 1 g 4'-Nitrobenzyl-ö-phenoxyacetamido-penicillanat-l-oxid und 0,27 g N-Chlorsuccinimid in 10 ml trockenem Toluol während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß. Dann gibt man 0,61 g Silber-p-toluolsulfonat zu der heißen Lösung und rührt die Mischung während 45 Minuten (währenddem sie auf Raumtemperatur abkühlt). Dann filtriert man die Reaktionsmischung, wäscht sie mit Wasser (2 x) und Salzlösung, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein, wobei man 0,43 g 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid (zusammen mit geringen Ver- _s unreinigungen) in Form eines gelben Schaums erhält.

609 828/100 6'

Beispiel 4

4^>-Nitrobenzyl-7-phthalimido-3-methylencepham-4-carboxylat-1-oxid

Zu einer Lösung von 23,1 g 4 ^f-Nitrobenzyl-3-rnethyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl)-3-butenoat in 400 ml Dichlormethan gibt man bei Raumtemperatur 6,1 ml wasserfreies Zinn-(IV)-Chlorid. Mit dem Ablauf der Reaktion ist eine zunehmende Menge eines Niederschlags festzustellen. Nach 45 Minuten wäscht man die Reaktionsmischung mit In-Schwefel— säurelösung, Wasser, Natrxumbicarbonatlosung und Salzlösung. Die organische Schicht wird getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 16,72 g (78 %) der Titelverbindung erhält. Die R- und S-Sulfoxid-Isomeren werden durch fraktionierte Umkristallxsatxon aus Aceton und Dichlormethan getrennt.

Das in Form von farblosen Prismen, die bei 155 C erweichen und bei 213 C vollständig schmelzen, anfallende R-Sulfoxid besitzt die folgenden Analysenwerte:

IR-Spektrum (CHCl₃)

1790, 1780, 1738 und 1723 cm"¹

Massen-Spektrum, m/e
495, 479, 367, 343

NMR-Spektrum (CDCl₃) ό

3,58 und 4,10 (ABq, 2, J = 13 Hz), 4,87 (d, 1,J= 4,5 Hz), 5,33 (s), 5,57 (m, 2), 5,95 (d, 1,J= 4,5 Hz), 7,4 bis 8,4 (m, 8, ArH)

Analyse: C₂₃H₁₇N₃O₃S (495,5)

Berechnet: C 55,76 H 3,46 N 8,48 0 25,83 S 6,47 % Gefunden: 55,50 3,45 8,65 25,17 6,32 %

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Das S-SuIfoxid wird in Form von farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 192°C isoliert:

IR-Spektrum (Aufschlämmung)
1780, 1775, 1741 und 1728 cm"¹

NMR-Spektrum (CDCl₃) J

3,5 und 3,7 (ABq, 2, J = 15 Hz), 4,9 (d, 1,J= 4,5 Hz), 5,34 (s, 2), 5,46 (m, 2), 5,6 (d, 1,J= 4,5Hz), 5,8 (s, 1), 7,4 bis 8,4 (m, 8)

Analyse: C₂₃H₁₇N₃OgS

Berechnet: C 55,76 H 3,46 N 8,48 0 25,83 S 6,47 % Gefunden: 55,58 3,62 8,25 25,19 6,18%

Beispiel 5

2 ', 2¹,2 '-Trichloräthyl^-phenylacetamido-S-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid

Man erhitzt eine Mischung aus 1,0 g 2·,2^f,2'-Trichloräthyl-7-phenylacetamido-penicillanat-1-oxid, 0,5 g Chlorsuccinimid und 80 ml trockenem Toluol während 90 Minuten zum Sieden am Rückfluß, kühlt dann ab und wäscht (Wasser und Salzlösung). Zu der erhaltenen Lösung des Sulfinylchlorids gibt man 0,28 ml wasserfreies Zinn-(IV)-chlorid. Die erhaltene Mischung wird während 90 Minuten gerührt, wonach man nach dem Waschen (Wasser und Salzlösung) das Lösungsmittel im Vakuum zur Trockne eindampft. Das Produkt wird aus einer Äthylacetat/Äther-Mischung umkristallisiert und ergibt die Titelverbindung in Form von farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 187 bis 189°C.

NMR-Spektrum (CDCl₃) cJ

3,5 und 3,81 (ABq, 2, J = 14 Hz), 3,63 (s, 2), 4,8 (m, 2), 4,9 (d, 1,J= 4,5 Hz), 5,37 (s, 1), 5,5 (s, 1), 5,82 (s, 1), 5,9 und 6,07 (q, 1,J = 4,5 Hz und 10,0 Hz), 7,0 (d, NH, J_ = 10 Hz), 7,33 (s, 5)

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Beispiel 6

Methyl-7-(2,2-dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-phenylimidazolidinl-yl)-3-methylencephani-4-carboxylat-l-oxid

Man erhitzt eine Mischung aus 0,896 g N-Nitrosohetacillinsulfoxid-methylester und 0,536 g N-Chlorsuccinitnid in 55 ml trockenem Benzol unter Stickstoff während etwa 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß. Dann kühlt "man die Reaktionsmischung und dampft eine aliquote Menge von 5 ml der Mischung im Vakuum zur Trockne ein. Das NMR-Spektrum des in dieser Weise erhaltenen Rückstandes steht im Einklang mit der Struktur des gewünschten und als Zwischenprodukt anfallenden Sulfinylchlorids, Der Rest der Reaktionsmischung wird unter Stickstoff in einem Eisbad gekühlt und dann mit O,33 ml Zinn-(IV)-ChIorid versetzt, Es bildet sich augenblicklich ein hellorange gefärbter Niederschlag· Nach dem Rühren der Mischung während 2 Stunden und 15 Minuten bei Raumtemperatur gibt man 5,5 ml Dimethylacetamid und 55 ml Äthylacetat zu. Die gebildete Lösung wird mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 1,3 g eines gelben Öls erhält. Das Produkt wird in Methylenchlorid gelöst und auf vier Platten für die präparative Dunnschichtchromato— graphie aufgebracht. Die Platten werden mit einer l:l-Mischung aus Benzol und Äthylacetat entwickelt. Es lassen sich zwei primäre Banden feststellen, von denen die mit dem geringeren R_f-Wert die Titelverbindung darstellt. Das 3-Methylencephamsulfoxid (eine Mischung aus den R- und S-Sulfoxiden) wird durch Extrahieren der indentifizierten Bande mit Acetonitril isoliert.

NMR-Spektrum (CDCl₃) J

2,07 (s, 6, gem-Dimethylgruppen), 3,73 (s, 3, COOCH₃), 4,7 bis. 5,6 (m) und 7,3 (s, ArH)

Beispiel 7

4«-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-sulfino-4-oxo-3-phthalimido-lazetidinyl)-3-butenoat

Man erhitzt eine Lösung von 49,7 g (0,1 Mol) 4'-Nitrobenzyl-

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6-phthalimido-penicillanat-l-oxid und 13,4 g (0,1 Mol) N-Chlorsuccinimid in 1,5 1 1,2-Dichloräthan während 70 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen wäscht man die Reaktionsmischung mit Wasser und Salzlösung und trocknet sie über Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel wird im Vakuum zur Trockne verdampft, und man erhält 52,Og des Azetidinon-sulfinylchlorid-Produkts.

NMR-Spektrum (CDCl₃) 6

1,97 (s, 3), 5,05 (s, 1), 5,4 (s, 2), 5,76 (d, 1, J =5 Hz),

5.91 (d, 1,J= Hz), 7,83 (m, 8 (ArH)

Das SuIfinylchlorid wird durch Aufschlämmen acetatlösung mit einer 5%-igen Natriumbicarbonatlösung bei Raumtemperatur während 2 Stunden in die Sulfinsäure umgewandelt. Durch Ansäuern der wäßrigen Schicht mit.Chlorwasser-. stoffsäure in Gegenwart von Äthylacetat erhält man nach dem Abtrennen, dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen der organischen Schicht im Vakuum die gewünschte Sulfinsäure in Form eines farblosen Schaums.

NMR-Spektrum (CDCl₃) ό

1.92 (s, 3), 4,88 (s, 1,J= 4,5 Hz), 5,00 (s, 2), 5,18 (breitjS, 1), 5,38 (s, 2), 5,67 (d, 1,J= 4,5 Hz) und 7,5 bis 8,3 (m, ArH)

Beispiel 8 ,

2 ',2',2'-Trichloräthyl-^-phenoxyacetamido-S-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid

Man erhitzt eine Mischung aus 4,82 g (10 mMol) 2.V, 2 ♦, 2'-Trichloräthyl-e-phenoxyacetamido-penicillanat—1—oxid, 150 ml trockenem .Toluol und 2,0 g (11 mMol) N-Chlorphthalimid während 60 Minuten unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle zum Sieden am Rückfluß. Man dampft eine aliquote Menge von 5 ml der Mischung ein. Das NMR-Spektrum des dabei erhaltenen Rückstands zeigt die vollständige Umwandlung zu dem gewünschten Sulfinylchlorid.

609828/1006 . -. ,

Man kühlt die Lösung des Sulfinylchlorids in Toluol auf ca. 40° C ab und gibt 1,4 ml Zinn-(lV)-chlorid zu. Man rührt die Mischung während 60 Minuten, wäscht sie dann nacheinander mit In-Chlorwasserstoffsäurelösung, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels gibt man 30 ml Chloroform zu dem Rückstand und filtriert das unlösliche Phthalimid ab. Das FiItrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, wonach man das gelbe amorphe Produkt im Vakuum trocknet. Ausbeute: 3,4 g (70 %) der Titelverbindung.

NMR-Spektrum (CDCl₃) 6

3,56 und 3,80 (ABq, 2, J = 14 Hz), 4,48 (s, 2), 4,75 (m, 2, CH₂CCl₃), 4,89 (d, 1,J= 4,5 Hz), 5,33 (s, 1), 5,48 (s, 1), 5,78 (s, 1), 5,9 und 6,07 (q, 1,J= 4,5 Hz), 6,8 bis 7,4 (m, 5, ArH) und 8,1 (d, NH, J = 10 Hz)

Beispiel 9

Methyl-3-methyl-2-(2-sulfino-4-oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl )-3-butenoat

Man erhitzt eine Mischung aus 3,76 g Methyl-6-phthalimidopenicillanat-sulfoxid und 1,4 g N—Chlorsuccinimid in 250 ml trockenem (CaCl-) Tetrachlorkohlenstoff während 70 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Eindampfen im Vakuum zur Trockne ergibt Methyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-1-azetidinyl)—3-butenoat in Form eines weißen Schaums (vergl. Beispiel 1 A).

Zu einer Lösung von 0,2O g des Sulfinylchlorids in 25 ml Chloroform gibt man 2 Tropfen Wasser. Die Mischung wird während 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum zur Trockne eingedampft und ergibt die Titelverbindung in Form eines farblosen Schaums.

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CQ _

NMR-Spektrum (CDCl₃) 6

1,93 (s, 3, -CH₃), 3,80 (s, 3, -COOCH₃) 4,88 bis 5,15 (m, 4, C₃-H, =CH₂, ß-Lactam-H), 5,70 (d, 1, J= 5,0 Hz, ß-Lactam-H), 7,80 (m, 4, ArH)

Das Sulfinylchlorid wird auch durch Stehenlassen bei Raumtemperatur an der Luft während 2 T-agen in die Titei-Sulfinsäure-Verbindung umgewandelt.

Beispiel 10

Methyl-7~phthalimido-3-methylencepham-4-carboxylat--l-oxid (aus der Azetidinonsulfinsäure)

A. Phosphorpentoxid

Man rührt eine Lösung von 0,10 g Methyl-3-methyl-2-(2-sulfino-4—oxo-3-phthalitnido-l-azetidinyl)—3-butenoat und 0,04 g* Phosphorpentoxid in 20 ml 1,2-Dichloräthan während 1 Stunde bei Raumtemperatur. Das Dünnschichtchromatogramm der Reaktionsmischung zeigt nur Spurenmengen des Methylencepham-sulfoxids. Die Mischung wird dann während 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 25 ml Äthylacetat und 50 ml Salzlösung vereinigt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßriger Natriumbxcarbonatlosung und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen im Vakuum zur Trockne erhält man 0,04 g der Titelverbindung in Form eines weißen Schaums.

B. Schwefelsäure

Man wendet die in Beispiel 1 (J) angegebene Verfahrensweise mit dem Unterschied an, daß man anstelle des Sulfinylchlorids 0,20 g Methyl-3-methyl-2-(2-sulfino-4-oxo-3-phthalimido-1-azetidinyl)-3-butenoat als Ausgangsmaterial einsetzt. In dieser Weise erhält man 0,03 g der Titelverbindung.

C. Polyphosphorsäure

Man wendet die in Beispiel 1 (I) beschriebene Verfahrensweise mit dem Unterschied an, daß man anstelle des Sulfinylchlorids

.-. 609828/1006

0,20 g Methyl-3-methyl-2-(2-sulfino-4-oxo-3-phthalimido-lazetidinyl)-3-butenoat als Ausgangsmaterial einsetzt. Bei der Reaktion erhält man O,1O g der Titelverbindung«

D. Trifluoressiqsäure

Man wendet die in Beispiel 1 <L) beschriebene Verfahrensweise mit dem Unterschied an, daß man 0,20 g Methyl-3-methyl-2-(2-sulfino-4-oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl)-3~butenoat anstelle des entsprechenden Sulfinylchlorids als Ausgangsmaterial einsetzt. Das NMR-Spektrum des Produkts zeigt, daß die Titelverbindung als Hauptbestandteil enthalten ist.

Beispiel 11

4'-Nitrobenzyl-S-methyl^-T 2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(N-phenoxyacetyl-N-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)-amino)-l-azetidinyl1-3—butenoat

A. Man bereitet eine Mischung aus 4,855 g (10 mMol) 3'-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat, 16,94 g (80 mMol) 2,2,2-Trichloräthyl-chlorformiat, 18 ml N,O-(Bis-trimethylsilyl)-trifluormethylacetamid und 20ml Methylenchlorid. Man läßt die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht stehen, erhitzt sie dann während 7 Stunden zum Sieden am Riickfluß, wonach man sie erneut über Nacht bei Raumtemperatur stehenläßt. Dann erhitzt man während weiterer 6 Stunden, dampft die Mischung zu einem Rückstand ein, löst den Rückstand in Benzol und gibt die erhaltene Lösung zu einem großen Überschuß Heptan. Das erhaltene unlösliche Material wird abfiltriert, in Benzol gelöst und über Kieselgel chromatographiert, wozu man einen Benzol/Äthylacetat-Elutionsgradienten anwendet. Man erhält 4,76 g (72 %) 4'-Nitrobenzyl-6-[N-phenoxyacetyl-N-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)-amino]-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat als Produkt.

NMR-Spektrum (CDCl₃) ό

1,41 (s, 3), 1,62 (s, 3), 4,61 (s, 1), 4,84 (d, 1, J= 12 Hz),

4,99 (d, 1, J »12 Hz), 5,20 (s, 2), 5,30 (s, 2), 5,56 (s, 2),"

6,8.bis 7,4 (ro, 5), 7,53 (d, 2, J = 9 Hz) und 8,22 (d, 2,J= 9Hz).. ■

6 0.9 828/1006

Β« SuIfoxid-Herstellung

Zu etwa 75 ml Aceton gibt man 2,54 g (3,84 mMol) des obigen Produkts. Man kühlt die Mischung auf -70 C ab und versetzt die Reaktionsmischung mit überschüssigem Ozon in einer Menge von etwa 1,17 mMol pro Minute während 9 Minuten, wonach sich die Reaktionsmischung blau verfärbt. Man beläßt die Mischung während etwa 35 Minuten bei —70 C, wonach man sie auf Raumtemperatur erwärmt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und man erhält 2,76 g 4'-Nitrobenzyl-6-[N-phenoxyacetyl-N-(2,2,2-tri chloräthoxycarbony1)-amino]-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxid.

NMR-Spektrum (CDCl₃) ό

1,22 (s, 3), 1,62 (s, 3), 4,60 (s, 1), 4,78 (d, 1, J = 5 Hz),

4,93 (s, 2), 5,26 (s, 2), 5,30 (s, 2), 5,93 (d, 1, J = 5 Hz),

6,8 bis 7,4 (m, 5), 7,51 (d, 2, J = 9 Hz) und 8,20 (d, 2,J= 9Hz)

C. Sulfinylchlorid-Herstellunq

Zu 40 ml trockenem Benzol gibt man 792 mg (etwa 1 mMol) des obigen Produkts und 155 mg (etwa 1,2 mMol) N-Chlorsuccinimid. Man erhitzt die erhaltene Mischung während. 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß. Das NMR-Spektrum der Reaktionsmischung weist auf die Anwesenheit der Titelverbindung hin.

NMR-Spektrum (CDCl₃) ό .

1,92 (s, 3), 4,89 (s, 1), 4,96 (s, 2), 5,05 (s, 2), 5,23 (s, 2), 5,26 (s, I),' 5,34 (s, 2), 5,64 (d, 1, J = 5 Hz), 5,95 (d, 1, J = 5 Hz), 6,10 (d, 1, J = 5 Hz), 6,8 bis 7,5 (m, 5), 7,56 (d, 2, J = 9 Hz) und 8,23 (d, 2, J = 9 Hz)

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D. Umwandlung in 4 '-NitrobenzYl-7-['N-phenoxvacetyl-N-(2, 2, 2-trichloräthoxycarbonyl)-amino]-3-inethYlencephain-4-carboxylat—1-oxid

Zu der nach der Verfahrensweise C erhaltenen, auf Raumtemperatur abgekühlten Reaktionsmischung gibt man 390 mg (1,5 mMol) Zinn-(IV)-Chlorid. Man beläßt die Mischung während 75 Minuten bei Raumtemperatur und gibt dann 5 ml Methanol zu. Man versetzt mit weiterem Benzol, wäscht die erhaltene Mischung dreimal mit einer Mischung aus Chlorwasserstoffsäure und wäßrigem Natriumchlorid. Die Benzolschicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird über Kieselgel (15 % Wasser) unter Anwendung eines Benzol/Äthylacetat-Gradienten chrornatographiert, wobei man 246 mg des Exomethylencepham-sulfoxids erhält.

NMR-Spektruro (CDCl₃) d

3,42 (d, 1, J = 13 Hz), 3,98 (d, 1, J = 13 Hz), 4,64 (d, 1,

J = 5 Hz), 4,94 (s, 2), 5,25 (s, 2), 5,30 (s, 2), 5,34 (s, 1),

5,47 (s, 1), 6,04 (d, 1, J = 5 HZ), 6,8 bis 7,4 (m, 5), 7,55 (d,

2, J = 9 Hz) und 8,23 (d, 2, J = 9 Hz)

Beispiel 12

4 '-Bromphenacyl^-phenoxyacetamido-S-methylencepham^-carboxylat-1—oxid

Zu 200 ml getrocknetem Toluol gibt man 5,6 g (10 mMol) 4'-Bromphenacyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-loxid und 5,2 g (50 mMol) Natriumbisulfit. Die Mischung wird zum Sieden am Rückfluß erhitzt und mit 1,5 g (11 mMol) N-Chlorsuccinimid versetzt. Die erhaltene Mischung wird während 1 Stunde gerührt und zum Sieden am Rückfluß erhitzt, dann in einem Eisbad abgekühlt und mit 1,3 g (11 mMol) Zinn-(IV)-cnlorid versetzt. Die erhaltene Mischung wird bei Raumtemperatur während etwa 2 Stunden gerührt und dann in eine Mischung aus Äthylacetat und Wasser gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt und nacheinander mit 5%-iger Chlorwasserstoffsäurelö-. sung, 5%-iger Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen.

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Dann wird die Mischung über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Eindampfen bis zur praktisch vollständigen Trockne im Vakuum kristallisieren 1,75 g (31 %) der Titelverbindung aus, die dann gewonnen wird. Die NMR-Analyse des Produkts steht im Einklang mit der Struktur der Titelverbindung.

Analyse: C₃₄H₂₁N₂O₇SBr

Berechnet: C 51,35 H 3,77 N 4,99 Br 14,23 % Gefunden: 51,03 3,91 5,10 14,46 %

Beispiel 13

7-Phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carbonsäure-1—oxid

Zu 200 ml getrocknetem Toluol gibt man 4,95 g (10 mMol) 4'-Methoxybenzyl-6 -phenoxy acetamido- 2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-loxid und 5,2 g (50 mMol) Natriumbisulf it. Dann erhitzt man die Mischung zum Sieden am Rückfluß und gibt 1,5 g (11 mMol) N-Chlorsuccinimid zu. Anschließend wird die Mischung während

1 Stunde gerührt und zum Sieden am Rückfluß erhitzt, wonach man sie in einem Eisbad abkühlt und mit 1,3 g (11 mMol) Zinn-(IV)-chlorid versetzt. Dann wird die Mischung während etwa

2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach man sie in eine Mischung aus Äthylacetat und Wasser gießt. Die organische Schicht wird abgetrennt und nacheinander mit 5%-iger Chlorwasserstoff säurelösung und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird dann mit einer 5%-igen Natriumbicarbonatlösung extrahiert, wonach man den Extrakt mit Äthylacetat auf-schlämmt und auf einen ρ -Wert von 2,5 ansäuert. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem sehr kleinen Volumen eingeengt, aus dem 1,3 g (35 %) der Titelverbindung in Form von Kristallen gewonnen werden. Die Analyse des Produkts über das NMR-Spektrum steht im Einklang mit der Struktur der Titelverbindung.

Analyse: ^ci6^H-jfi^N2^O6^S

Berechnet: C 52,74 H 4,43 N 7,69 %
Gefunden: 52,99 4,64 7,51 %

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Beispiel 14

Benzhvdryl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat

A. Zu 800 ml getrocknetem Toluol gibt man 20 g Benzhydryl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxid und erhitzt die Mischung in einem System, das mit einer Dean-Stark-Wasserfalle versehen ist, um die vorhandene Feuchtigkeit azeotropisch zu entfernen, zum Sieden am Rückfluß. Zu der Mischung gibt man dann 12,2 g N-Chlorsuccinimid und erhitzt während weiterer 1,5 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Das Produkt wird über das NMR-Spektrum analysiert, das im Einklang steht mit der Struktur der Titelverbindung.

NMR-Spektrum'(CDCl₃) S

1,88 (s, 3), 4,53 (s, 2), 4,90 (s, 1), 5,14 (s, 2), 5,54 (d, 1, J = 4 Hz), 6,24 (q, 1, J = 4 Hz und 8 Hz), 6,95 (s, 1), 7,15 bis 7,4 (m, 15) und 8,0 (d, 1, J = 8 Hz)

B· Umwandlung in das Exomethylensulfoxid

Im Einklang mit der oben beschriebenen Verfahrensweise des Beispiels 13 cyclisiert man das Azetidinon-sulfinylchlorid der Stufe A mit Zinn-(IV)-chlorid zu 7-Phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carbonsäure-l-oxid.

Beispiel 15 j

*, 2 ', 2 '-Trichloräthyl-3-Tnethyl-2-f 2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(4-nitrobenzyloxycarbamido)-l-azetidinyl1-3-butenoat

A. Man bereitet eine Mischung aus 300 ml 1,1,2-Trichlor!than und 10,26 g 2 · ,2 · ,2 '-Trieb.loräthyl-*6-(4-nitrobenzyloxycarbamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxid. Man erhitzt die Mischung unter Abtrennung von etwa 75 ml des Lösungsmittels, um dss Trocknen des Reaktionsmediums am Rückfluß zu fördern. Dann wird die Mischung abgekühlt, mit Propylenoxid und anschließend mit 4 g N-Chlorsuccinimid versetzt. Die Temperatur der Mischung wird auf 102°C gesteigert, wonach man die Mischung während 2,5 Stunden zum Sieden am Rückfluß erhitzt.

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Man entnimmt eine Probe der Reaktionsmischung und verdampft das Lösungsmittel. Das NMR-Spektrum des Rückstands steht im Einklang mit der Struktur der Titelverbindung:

NMR-Spektrum (CDCl₃)ύ .

1,94 (bs, 3), 4,83 (s, 2), 5,25 (s, 2), 5,0 bis 5,4 (m, 3), 6,2 (d, 1, J = 4 Hz), 7,55 (d, 2, J = 8 Hz) und 8,24 (d, 2, J = 8 Hz)

B. Umwandlung in 2 *,2',2'-Trichloräthyl-7-(4-nitrobenzvloxvcarbamido)-3-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid

Man dampft eine Menge, die etwa einem Drittel der unter A erhaltenen Reaktionsmischung entspricht, ein und löst den Rückstand in 100 ml getrocknetem Methylenchlorid. Dann gibt man zu der erhaltenen Mischung 5 ml Zinn—(IV)-Chlorid und behandelt die Mischung nach der in Beispiel 12 beschriebenen Weise unter Bildung von 700 mg des 3-Methylencepharnsulfoxids. .

NMR-Spektrum (CDCl₃) <$

3,60, 3,88 (ABq, 2, J = 15 Hz), 4,82 (s, 2), 4,94 (d, 1,

J = 4,5 Hz), 5,23 (s, 2), 5,40 (s, 1), 5,56 (s, 1), 5,83

(s, 1), 6,37 (d, 1, J = 10 Hz), 7,46 (d, 2, J = 9 Hz) und 8,20 (d, 2, J = 9 Hz)

Beispiel 16

4^t-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-acetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat

A. Man erhitzt 500 ml Toluol in einer Vorrichtung, die mit einer Dean-Stark-Wasserfalle ausgerüstet ist,um gegebenenfalls vorhandene Feuchtigkeit azeotrop abzudestillieren. Zu dem erhaltenen getrockneten Toluolgibt man 1,0 g (2,4 mMol) 4'-Nitrobenzyl-6-acetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxid. Die erhaltene Mischung wird erneut unter Verwendung einer Dean-Stark-Wasserfalle zum Sieden " am Rückfluß erhitzt, um gegebenenfalls vorhandene weitere

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Wassermengen zu entfernen. Die Mischung wird dann abgekühlt und mit 400 mg (2,9 mMol) N-Chlorsuccinitnid versetzt. Dann erhitzt man die Mischung während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß, wonach man eine Probe der Reaktionsmischung entnimmt und das Lösungsmittel verdampft. Das erhaltene Produkt steht auf Grund des NMR-Spektrums im Einklang mit der Struktur der Titelverbindung.

NMR-Spektrum (CDCl₃) 6

1,86 (bs, 3), 2,04, 2,09 (2s, 3), 4,80 (m, 1), 5,2 (m, 2), 5,28 (s, 2), 5,63 (m, 1), 6,05 (d, 1, J = 4 Hz) und 7,4 bis 8,4 (q, 4, ArH)

^B· Umwandlung in 4'-Nitrobenzyl-V-acetamido-S-methylencepham-4-carboxy1at-1-oxid

Man kühlt die unter A erhaltene Reaktionsmischung in einem Eisbad und gibt 1 ml Zinn-(IV)-chlorid zu. Man beläßt die Mischung während 2 Stunden bei Raumtemperatur, wonach man sie im Vakuum zur Trockne eindampft. Der gebildete Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, wonach man die Äthylacetat-Mi— schung einmal mit einer Mischung aus Chlorwasserstoffsäure und wäßrigem Natriumchlorid und zweimal mit wäßrigem Natriumchlorid wäscht, über Magnesiumsulfat trocknet und im Vakuum zur Trockne eindampft. Der Rückstand wird in einer minimalen Menge Äthylacetat gelöst, wobei sich nach dem Stehenlassen über Nacht Kristalle des 3-Methylencepham-sulfoxids bilden, die dann gewonnen werden.

NMR-Spektrum (CDCl₃) cf

1,92 (s, 3), 3,80 (bs, 2), 5,00 (d, 1, J = 4 Hz), 5,32 (s, 2), 5,45 bis 5,80 (m, 5), 7,60 (d, 2, J = 8 Hz), 7,86 (d, 1, J = 9 Hz) und 8,20 (d, 2, J= 8 Hz)

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Beispiel 17

4 '-Nitrobenzyl-V-phenoxyacetamido-S-methylencepham-^-carboxylat-1-oxid (Komplex-Isolierung)

Man erhitzt 750 ml Toluol während 15 Minuten unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle zum Sieden am Rückfluß. Zu dem getrockneten Toluol gibt man 35 ml Propylenoxid, 25 g 4'-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-penicillanat-l-oxid und 7,3 7 g N-Chlorsuccinirnid. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 2 Stunbei 100°C zum Sieden am Rückfluß, wonach man 120 ml Toluol aus der Mischung abdestilliert. Nach dem Abkühlen setzt man 7,3 ml Zinn-(IV)-chlorid zu. Durch Abfiltrieren der Reaktionsmischung erhält man 17,1 g eines orange gefärbten Komplexes, den man in Äthylacetat löst und mit wäßriger Chlorwasserstoffsäurelösung und Salzlösung wäscht. Die Äthylacetatlösung wird getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft und ergibt 6,9 g der Titelverbindung.

Beispiel 18

Methyl-3-methyl-2-(2-bromsulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-lazetidinyl)-3-butenoat

A. Man erhitzt eine Mischung aus 1,88 g Methyl-6-phthalimidopenicillanat-1-oxid und 890 mg N-Bromsuccinimid in 150 ml Tetrachlorkohlenstoff während 80 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Dann wird die Reaktionsmischung abgekühlt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulf at getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 1,82 g der Titelverbindung erhält.

MMR-Spektrum (CDCl₃) d

1,98 (bs, 3), 3,82 (s, 3, COOCH₃), 5,0 bis 5,35 (m, 3), 5,8 bis 6,2 (m, 2, ß-Lactam-H) und 7,80 (bs,.4, ArH)

B. Umwandlung in das Exomethylencepham-sulfoxid

Man löst das in der obigen Weise gebildete Azetidinonsulfinylbromid in 20 ml· Methylenchlorid und versetzt die Lösung mit 0,6 ml Zinn-(IV)-chlorid. Nach 45 Minuten bei

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Raumtemperatur wäscht man die Reaktionsmischung mit Wasser und Salzlösung, trocknet sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein, wobei man 1,15 g Methyl-7—phthalimido-S-methylencepham^-carboxylat-1-oxid (in Form einer Mischung aus den R- und S-Sulfoxid-Xsorneren) erhält. Das überwiegende Isomere besitzt das folgende NMR-Spektrum:

NMR-Spektrum (CDCl₃) ό

3,64, 4,20 (ABq, 2, J = 13,0 Hz, C₃-H), 3,84 (s, 3, COOCH₃), 4,90 (d, 1, J = 4,0 Hz, ß-Lactam-H), 5,3 bis 5,7 (m, 3), 5,97 (d, 1,J= 4,O Hz, ß-Lacta -H) und 7,84 (bs, 4 ArH)

Beispiel 19

4^t-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-isopropylthiosulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat

A. Zu einer Lösung von 10 g 4 '-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat in 450 ml Toluol gibt man 1,9 ml Isopropy!mercaptan und 3^,5 ral Propylenoxid. Man läßt die Mischung mehrere Tage bei Raumtemperatur stehen und dampft sie dann im Vakuum zur Trockne ein, wobei man ein Öl erhält, das man über eine mit Kieselgel gefüllte Säule unter Verwendung eines Toluol/Äthylacetat-Gradienten chromatographiert. Man isoliert irisgesamt 6,62 g der Titelverbindung.

NMR-Spektrum (CDCl₃) 6

l,4O (d, 6,J = 6,0 Hz, SCHiCH^), 2,01 (s, 3), 3,55 (ro, 1, SCH(CH₃)₂), 4,60 (s, 2, Seitenketten-CH₂), 5,1 bis 5,4 (n, 3), 5,33 (s, 2, Ester-CH₂), 6,20 (dd, 1,J= 4,5 , und 10,0 Hz, ß-Lactam-H), 6,9 bis 8,3 (m, 9, ArH) und 8,6 (d, 2, J= 10,0 Hz, NH)

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B. Umwandlung in das Exomethylencepham-sulfoxid

Man löst 682 mg der Titelverbindung in 3,4 ml Methansulfon— säure. Nach 30 Minuten gießt man die Lösung in einen Schei— detrichter, der Äthylacetat und eine gesättigte wäßrige Natriutnbicarbonatlösung enthält. Man trennt die organische Schicht ab, wäscht sie nacheinander mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzlösung (2 x) und trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Beim Stehenlassen über Nacht kristallisiert das Produkt aus Äthylacetat aus. Man isoliert insgesamt 60 mg 4'-Nitrobenzyl-V-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid.

Beispiel 20

^t-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-tert.-butylthiosulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat

A. Man wendet die in Beispiel 19 beschriebene Verfahrensweise mit dem Unterschied an, daß man anstelle von Isopropylmercaptah 2,4 ml tert.-Buty!mercaptan einsetzt..Nach dem Chromatographieren isoliert man 4,69 g der Titelverbindung.

NMR-Spektrum (CDCl₃) ό

1,43 (s, 9, tert.-Butyl), 2,01 (s, 3), 4,57 (s, 2, Seitenketten-CH₂), 5,0 bis 5,4 (m, 5), 6,20 (dd, 1,J= 4,0 und 11,0 Hz, ß-Lactam-H), 6,8 bis 8,2 (m, 9, ArH) und 8,64 (d, 1, J = 11,0 Hz, NH)

B. Umwandlung in das Exomethylencepham-sulfoxid

Man löst 700 mg der Titelverbindung in 3,5 ml Methansulfonsäure. Nach der im zweiten Abschnitt des Beispiels 19 beschriebenen Verfahrensweise isoliert man 190 mg 4'-Nitrobenzyl^-phenoxyacetamido-S-methylencepham^-carboxylat-1-oxid.

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Beispiel 21

'-Nitrobenzyl-3-methyl—2-(2—methoxysulfinyl-4-oxo-3—phenoxyacetamido-1—azetidinyl )-3-butenoat

A· Zu einer Lösung von 4^f-Nitrobenzyl-3-methyl-2~(2-chlorsulfiny1-4—oxo-3-phenoxyacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat, das man aus 10 g 4'-Nitrobenzyl-e-phenoxyacetamido-penicillanat-1-oxid und 2,68 g N—Chlorsuccinimid erhalten hat, in 400 ml Toluol gibt man 25 ml trockenes Methanol. Man rührt die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur und wäscht sie dann nacheinander mit wäßriger Natriumbicarbo— natlösung (2 χ ), Wasser und Salzlösung (2 x). Durch Eindampfen im Vakuum zur Trockne erhält man 10 g der unreinen Titelverbindung, die man durch Chromatographie über mit Säure gewaschenem Kieselgel unter Verwendung eines Toluol/ Äthyl-Gradienten gereinigt. Das Produkt wird in Form einer Mischung aus den Isomeren (R- und S-Sulfinate) isoliert. Das NMR-Spektrum des überwiegend vorhandenen Isomeren ist das folgende:

NMR-Spektrum (CDCl₃) ό

1,90 (s, 3), 3,74 (s, 3, -OCH₃), 4,52 (s, 2, Seitenketten-CH₂), 4,8 bis 5,3 <n>, 5), 5,32 (s, 2, Ester-CH₂), 5,76 (dd, 1,J= 5,0 und 9,0 Hz, ß-Lactam-H) und 6,8 bis 8,2 (m, 9, ArH)

B. Umwandlung in das Exomethylencepham-sulfoxid

Man löst 590 mg der Titelverbindung in 2,0 ml Methansulfonsäure. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wird die Mischung nach der in dem zweiten Abschnitt des Beispiels beschriebenen Verfahrensweise aufgearbeitet und ergibt 0,13 g (40 %) 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid.

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Beispiel 22

4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-menthyloxysulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-1-azetidinyl)—3—butenoat

A. Man wendet die in Beispiel 21 beschriebene Verfahrensweise mit dem Unterschied an, daß man anstelle von Methanol 3,12 g (20 mMol) Menthol einsetzt. Der als Produkt anfallende SuI-finatester wird durch Chromatographie über eine mit Säure gewaschenem Kieselgel gefüllte Säule unter Verwendung eines Toluol/Äthylacetat-Gradienten isoliert. Das Produkt wird in Form einer Isomeren-Mischung (R- und S—Sulfinate) isoliert. Das NMR-Spektrum des überwiegend vorhandenen Isomeren ist das folgende:

NMR-Spektrum (CDCl₃) 6

0,6 bis 2,4 (m, 18, Menthyl-H), 1,86 (s, 3), 3,98 (bs, 1), 4,52 (s, 2, Seitenketten-CH₂), 4,72 (d, 1,J= 5,0 Hz, ß-Lactam-H), 4,8 bis 5,2 (m, 3), 5,36 (s, 2, Ester-CH₂), 5,72 (dd, 1, J = 5,0 und 9,0 Hz, ß-Lactatn-H), 6,8 bis 8,2 (m, 9, ArH) und 7,85 (d, 1,J= 9,0 Hz, -NH_)

B· Umwandlung in das Exomethylencepham—sulfoxid

Man löst 906 mg der Titelverbindung in 4,6 ml Methansulfonsäure. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur arbeitet man die Reaktionsmischung nach der in dem zweiten Abschnitt des Beispiels 19 beschriebenen Verfahrensweise auf. Die Umwandlung in das 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat-l—oxid wird durch die vergleichende Dünnschichtchromatographie und durch das NMR-Spektrum bestätigt.

Beispiel 23

4'-Nitrobenzyl-S-methyl^-(2-anilinosulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat

A. Zu einer Lösung von 4'~Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)—3-butenoat, das man aus 10 g 4♦-Nitrobenzyl-e-phenoxyacetamido-penicillanat-1-oxid und 2,68 g N-Chlorsuccinimid gewonnen hat, in

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400 ml Toluol gibt man 3,6 ml Anilin. Nach 5 Minuten bei Raumtemperatur wäscht man die Reaktionsmischung mit Wasser (2 x) und Salzlösung, trocknet sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein, wobei man die Titelverbindung erhält.

NMR-Spektrum (CDCl₃) 6

1,96 (s, 3), 4,5 (s, 2, Seitenketten-CH₂), 5,34 (s, 2, Ester-CH₂), 5,0 bis 5,3 (m, 3), 5,77 (dd, 1,J= 4,5 und 10,0 Hz, ß-Lactam-H) und 6,8 bis 8,4 (m, 14, ArH)

B. Umwandlung in das Exomethylencepham-sulfoxid

Man löst 2,07 g der Titelverbindung in 10 ml Methansulfonsäure. Nach 3O Minuten gießt man die Lösung langsam in eine kalte Mischung aus gesättigtem Natriumbicarbonat und Äthylacetat. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, nacheinander mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung (2 x), Wasser (2 x) und Salzlösung (2 x) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet im Vakuum zur Trockne eingedampft. Aus einer Lösung des unreinen Produkts in Äthyacetat kristallisieren 373 mg (21 %) 4'-Nitrobenzyl^-phenoxyacetamido-S-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid aus.

Beispiel 24

Methvl-3-methyl-2-(2-N-succinimidosulfinyl-4-oxo-3-phenylacetainido—1—azetidinyl )-3-butenoat

A. Man rührt eine Lösung von 2,55 g (7 mMol) 4'-Nitrobenzyl-6-phenylacetamido-penicillanat-l-oxid, 5,6 ml (34 mMol) N-Trimethylsilylsuccinimid und 0,18 ml Essigsäure in 41 ml Dimethylacetamid während 3,5 Stunden bei 105°C. Nach dem Abkühlen gießt man die Reaktionsmischung in eine kalte Mischung aus 50 ml Äthylacetat und 150 ml Wasser. Die Wasserschicht wird zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Dann vereinigt man die Äthylacetat-Extrakte, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein, wobei man 3,3 g Methyl-3-

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tnethyl-2-(2-N-succinimidothio-4-oxo-3-phenylacetamido-lazetidinyl)-3-butenoat erhält.

NMR-Spektrum (CDCl₃) 6

1,84 (s, 3), 2,78 (s, 4, Succinimidgruppe), 3,65 (s, 2,

Seitenketten-CH₂), 3,74 (s, 3, COOCH₃), 4,66 (s, 1), 5,0

bis 5,5 (m, 4, ß-Lactam-H + _olefinisehes - CH₃), 7,26 (s, 5, ArH) und 7,58 (d, 1,J= 8,0 Hz, -NH)

Das in der obigen Weise gebildete Sulfenimid wird bei 0 C in 50 ml Methylenchlorid gelöst und mit 1,48 g m-Chlorperbenzoesäure oxydiert. Nach 1 Stunde bei 0 C wäscht man die Reaktionsmischung nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlosung, Wasser und Salzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein, wobei man die Titelverbindung erhält.

NMR-Spektrum (CDCl₃) ό

1,86 (s, 3), 2,60 (s, 4, Succinimido-H), 3,54 (s, 2, Seitenketten-CH₂), 3,78 (s, 3, COOCH₃), 4,8 bis 5,2 (m, 3), 5,6 bis 5,9 (m, 1, ß-Lactam-H), 6,04 (d, 1, J = 5,0 Hz, ß-Lactam-H) und 7,3 (s, 5, ArH)

B. Umwandlung in das Exomethylencepham-sulfoxid

Man löst 469 mg (1 mMol) der Titelverbindung in 2,3 ml Methansulf onsäure. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur gießt man die Lösung langsam in eine Mischung aus einer gesättigten Natriumbicarbonatlosung und Äthylacetat.. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, nacheinander mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlosung, Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Die Umwandlung in das Methyl-7-phenylacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid wird durch vergleichende Dünnschichtchromatographie und das NMR— Spektrum bestätigt.

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Beispiel 25

'-Nitrobenzyl-3-tnethyl-2-[ 2-(N,N '-dicarboäthoxyhydrazosulfinyl)-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl]-3-butenoat

A. Man erhitzt eine Lösung von 10 g 4·—Nitrobenzyl—6-phenoxy— acetamido-penicillanat-l-oxid in 300 ml trockenem 1,1,2-Trichloräthan unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle zum Sieden am Rückfluß und trocknet sie dadurch. Nachdem etwa 50 ml des Lösungsmittels abdestilliert sind, kühlt man die Mischung ab und gibt 6 ml Diäthylazodicarboxylat zu. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 45 Minuten zum Sieden am Rückfluß und dampft sie dann im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit Hexan verrieben, um überschüssiges Diäthylazodicarboxylat zu entfernen. Beim weiteren Trocknen erhält man die Titelverbindung in Form eines unreinen gelben Harzes, das vor der Umwandlung in das Exomethylencepham-sulfoxid nicht weiter gereinigt wurde.

NMR-Spektrum (CDCl₃) J

1,40 (t, 3, J = 7 Hz, CH₂CH₃), 1,95 (bs, 3), 3,8 bis 4,7 (m, 6), 5,0 bis 5,6 (m, 5) und 6,7 bis 8,4 (m, 9, ArH)

B. Umwandlung in das Exomethylencepham-sulfoxid

Man löst 1 g des unter A erhaltenen Produktes in 20 ml Methansulfonsäure. Dann rührt man die Mischung bei Raumtemperatur während 20 Minuten und gießt sie dann in eine wäßrige Natriumchloridlösung. Die wäßrige Lösung wird dann mit 200 ml Äthylacetat extrahiert, wonach man den Äthylacetat-Extrakt mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung wäscht, über Magnesiumsulfat trocknet und im Vakuum zur Trockne eindampft. Der Rückstand wird durch präparative Dunnschichtchromatpgrpahie unter Verwendung von mit Kieselgel beschichteten Platten gereinigt, die mit einer Mischung aus 90 % Äthylacetat und IO % Benzol eluiert werden. Man isoliert insgesamt 160 mg 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham—4-carboxylat-l-oxid.

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Beispiel 26

'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-[2-N₁N'-dicarbo-tert,-butoxyhydrazosulfinyl) -4-OXO-3- acetamido—1-azetidinyl 1 -3-butenoat

A. Nach der in Beispiel 25 beschriebenen Verfahrensweise setzt man 820 mg 4'-Nitrobenzyl—ö-acetatnido-penicillanat-l-oxid mit 465 mg Di-tert.-butylazodicarboxylat zur Bildung der Titelverbindung um. -

NMR-Spektrum (CDCl₃) 6 0

1,50 (s, 18, tert.-Butyl), 1,90 (bs, 3), 2,00 (s,3,.CH₃CNH-), 5,40 (s, 2, Ester-CH₂), 5,0 bis 6,0 (m, 5) und 7,6 bis 8,4 (m, 4, ArH)

B. Umwandlung in das Exoroethylencepham-sulfoxid

Man löst die unter A gebildete Titelverbindung in 15 ml Methansulfonsäure und gießt die Lösung nach 10 Minuten bei Raumtemperatur in eine gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung. Die wäßrige Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert, wonach man den organischen Extrakt mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung wäscht, über Magnesiumsulfat trocknet und im Vakuum zur Trockne eindampft. Die chromatographische Reinigung des Rückstands ergibt 90 mg (12 %) 4'-Ni- " trobenzyl-T-acetamido-S-methylencepham^-carboxylat-l-oxid.

NMR-Spektrum (CDCIo ) <5

2,04 (s, 3, CH₃CNH-), 3,66 (bs, 2, C₃-H), 4,90 (d, 1,J= ; 4,0 Hz, C₆-H), 5,26 (s, 3, C₄-H + Ester-CH₂), 5,45, 5,74 (2s, 2, =CH₂), 5,92 (dd, 1, J = 4,0 und 8,0 Hz, C₇-H), 6,97 (d, 1,J= 8,0 Hz, -NH) und 7,4 bis 8,4 (m, 4, ArH)

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25550A5

Beispiel 27

2' ,2' ,2 '.-Trichloräthyl^-^-thienylacetamidoj-S-methylencepham-4—carboxylat-suIfoxid

Man erhitzt eine Lösung von 1 g 2',2«,2'-Trichloräthyl-6-(2~thienylacetatnido)-penicillanat-l-oxid und 525 mg Di-tert.-butyl-azodicarboxylat in 50 ml 1,1,2-Trichloräthan während
45 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Dann kühlt man die Reaktion smischung ab und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein.
Der in dieser Weise erhaltene Rückstand wird in Methansulfonsäure gelöst, worauf man die saure Lösung nach 15 Minuten bei Raumtemperatur in eine gesättigte wäßrige Natriumchloridlö—
sung gießt. Die wäßrige Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert, worauf der organische Extrakt mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im im Vakuum zur Trockne eingedampft wird, wobei man 72 mg (7 %) der Titelverbindung erhält.

NMR-Spektrum (CDGl₃) δ

2,87 (bs, 2, C₂-H), 3,75 (s, 2, Seitenketten-CH₂), 4,80 (s,

2, Ester-CH₂), 5,28 (d, 1,J = 4,O Hz, C₅-H), 5,46, 5,77 (2s,

2, =CH₂), 5,90 (dd, 1,J= 4,0 und 8,0 Hz, C₇-H) und 6,8 bis
7,3 (m, 3, ArH)

Beispiel 28

4 ^t-Nitrobenzyl-3-methyl-2-r 2-( N^N'-dibenzoylhydrazosulfinyl)-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyli-3-butenoat

A. Nach der in Beispiel 25 beschriebenen Verfahrensweise setzt man 10 g 4'-Nitrobenzγl-6-phenoxyacetamido-penicillanat-loxid mit 7,8 g Dibenzoyldiimid in trockenem 1,1,2-Trichloräthan um

B. Umwandlung in das Exomethylencepham-sulfoxid

Man löst 1 g des in der Stufe A gewonnenen ungereinigten
Produkts in 2O ml Methansulfonsäure. Nach 20 Minuten gießt man die Mischung in 3oO ml gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung, extrahiert die wäßrige Lösung mit 200 ml Äthyl-

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acetat und wäscht den organischen Extrakt mit einer Natriumbicarbonatlösung, trocknet ihn über Magnesiumsulfat und dampft ihm im Vakuum zur Trockne ein. Durch präparative DünnSchichtchromatographie gewinnt man 90 mg (40 %) 4'-Nitrobenzyl-y-phenoxyacetamido-S-methylencepham-^-carboxylat-1-oxid.

Beispiel 29

4'-Nitrobenzyl-3-methy1-2-(2-acetylhydrazosulfinyl—4—oxo-3-phenoxyacetamido-1-azetidinyl)—3-butenoat

A. Zu einer Lösung von 4^l-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l—azetidinyl)-3—butenoat (das man aus 50 g 4'-Nitrobenzyl-e-phenoxyacetamido-peni— cillanat-1-oxid und 15 g N-Chlorsuccinimid in lOOO ml 1,1,2-Trichloräthan gewonnen hat)gibt man bei Raumtemperatur 14,8 g Acetylhydrazid. Nach dem Rühren während etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur wäscht man die Reaktionsmischung dreimal mit 500 ml-Anteilen einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und'dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst. Beim Stehenlassen im Kühlschrank kristallisieren 29,7 g (52 %) der Titelverbindung aus,

NMR-Spektrum (CDCl₃) ό

1,94 (s, 6, CH,C- + allylisches CH-.), 4,65 (s, 2, Seitenketten-CH₂), 4,9 bis 5,4 (m, 5), 5,55 (s, 2, Ester-CH₂) und 6,8 bis 8,4 (m, 9, ArH)

B. Umwandlung in das Exomethylencepham-sulfoxid

Man löst 2 g des Titelprodukts in 20 ml Methansulfonsäure. Nach 15 Minuten bei Raumtemperatur gießt man die saure Lösung in einen Scheidetrichter, der 200 ml Äthylacetat, 250 ml gesättigte Natriumchloridlösung und 250 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung enthält. Man trennt die organische Schicht ab, wäscht sie mit Natriumbicarbonatlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampt sie im Vakuum zur Trockne ein.

„..·■■*.

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Man löst den Rückstand In einer minimalen Menge Äthylacetat, worauf nach dem Stehenlassen 879 mg (51 %)4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-S-methylencepham^-carboxylat-l-oxid auskristallisieren.

Beispiel 30

4^t-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-carbomethoxyhydrazosulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat

A. Nach der in Beispiel 29 beschriebenen Verfahrensweise setzt man 4,5 g Carbomethoxyhydrazid mit dem Sulfinylchlorid um, das man aus 15 g 4'-Nitrobenzyl-ö-phenoxyacetamido-penicillanat-1-oxid gewonnen hat, so daß man die Titelverbindung in Form eines gelben Harzes erhält.

NMR-Spektrum (CDCl₃) 6

1,92 (bs, 3), 3,66 (s, 3, COOCH₃), 4,56 (s, 2, Seitenketten-CHp), 4,8 bis 5,6 (m, 7, Ester-CHp, ß-Lactam-H, olefinisches H) und 6,7 bis 8,4 (n, 9, ArH)

B. Umwandlung in das Exomethylencepham-sulfoxid

Nach der in dem zweiten Abschnitt des Beispiels 29 beschriebenen Verfahrensweise cyclisiert man 640 mg der Tltelverbin— dung in 10 ml Methansulfönsäure unter Bildung von 240 mg (45 %) 4^l-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4—carboxylat-1-oxid.

Beispiel 31

4'—Nitrobenzyl—3-methyl—2-(2—tolylsulfonylhydrazosulfinyl— oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat

A. Nach der in Beispiel 29 beschriebenen allgemeinen Verfahrensweise setzt man 18 g Tosylhydrazid mit dem Sulfinylchlorid, das man aus 30 g 4'-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-penicillanat-1-oxid gewonnen hat, zu der Titelverbindung um, die in Form eines nicht-kristallisierenden gelben Harzes anfällt.

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B. Nach der in dem zweiten Abschnitt des Beispiels 29 beschriebenen Verfahrensweise cyclisiert man das Titelprodukt in 15O ml Methansulfonsäure unter Bildung von 7,0 g (23 %) 4 '-Nitrobenzyl-7-phenoxYacetarnido—3—methylencepham—4-carboxylat—1-oxid.

Beispiel 32

'-NitrobenzYl-3-methyl—2-(2—atninosulfinyl-4-oxo-3-phenoxy— acetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat

A. Zu einer Lösung von 5 g 4'—Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlor— sulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamide—1-azetidinyl)-3-butenoat in Toluol gibt man eine Lösung von 5 g Natriumcyanat in 100 ml Wasser. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur trennt man die organische Phase ab, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein, wobei man eine Mischung aus der Titelverbindung und 4'-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-penicillanat-sulfoxid erhält. Das NMR-Spektrum des Titelprodukts ist das folgende:

NMR-Spektrum (CDCl₃) S 0

1,96 (s, 3), 4,55 (s, 4, Seitenketten-CH_₂ + -SNH₂), 4,88 (d, 1,J= 4,5 Hz, ß-Lactam-H), 5,0 bis 5,5 (m, 5), 5,71 (dd, 1, J = 4,5 und 9,0 Hz, ß-Lactam-H), 7,74 (d, 1, J = 9,0 Hz, -NH) und 8,4 (m, 9, ArH)

Analyse: Cp₃H₂₄N₄OgS

Berechnet: C 53,48 H 4,68 N 10,85 0 24,78 S 6,21 % Gefunden: 53,69 4,77 1O,62 5,9O %

B. Umwandlung in das Exomethylencepham-sulfoxid

Nach der in dem zweiten Abschnitt des Beispiels 29 beschriebenen Verfahrensweise cyclisiert man das Titelprodukt in Methansulfonsäure zu 4·— Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid.

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   Verfahren zur Herstellung von 3—Methylencepham-sulfoxiden der allgemeinen Formel I

   O Il

   CHz

   R¹

   dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allge meinen Formel II

   0 Il

   Ru ß*

   COOR

   mit einem Friedel-Crafts—Katalysator vom Typ einer Lewis-Säure, einem Friedel-Crafts-Katalysator vom Typ einer Br^nsted-Protonensäure oder einem metathetischen Kationenbildner in einem trockenen inerten organischen Lösungsmittel
   umsetzt oder diese Verbindung in einer organischen Brj^nsted-Säure löst, wobei in den obigen allgemeinen Formeln

   R eine Carbönsaureschutzgruppe;

   R' eine Carbönsaureschutzgruppe oder ein Wasserstoffatom;

   R- (1) eine Imidogruppe der allgemeinen Formel

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   in der Rp eine Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine 1,2-Phenylengruppe oder eine 1,2-Cyclohexenylengruppe darstellt; oder

   (2) eine Amidogruppe der allgemeinen Formel

   tr \

   RsCNH-!
   in der

   R₃ (a) ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Halogenmethylgruppe oder eine 3- ( 2-Chlorphenyl )-5-niethylisoxazol-4-ylgruppe;

   (b) eine Benzyloxygruppe, eine 4-Nitrobenzyloxygruppe, eine 2,2,2-Trichloräthoxygruppe, eine tert.-Butoxygruppe oder eine 4-Methoxybenzyloxygruppe;

   (c) eine Gruppe R", wobei R" eine 1,4-Cyclohexadienylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine durch

   - einen oder zwei Substituenten, die unabhängig voneinander aus der Halogenatome, geschützte Hydroxygruppen, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Trifluormethylgruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen umfassenden Gruppe ausgewählt sind, substituierte Phenylgruppe darstellt;

   (d) eine Arylalkylgruppe der allgemeinen Formel

   R" - (O)-CH₉-m c.

   in der R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und m 0 oder 1 darstellt; oder

   (e) eine substituierte Arylalkylgruppe der allgemeinen Formel

   R''·CH-W

   in der R''¹ die gleichen Bedeutungen besitzt wie die oben definierte Gruppe R" und W eine ge-

   6098 28/1006

   schützte Hydroxygruppe oder eine geschützte Aminogruppe darstellt,

   bedeutet;

   (3) eine Imidogruppe der allgemeinen Formel

   0
   Il

   R *

   R"-(θ) CH

   m s„ /

   o/

   in der R" und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Rp¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Trichloräthoxygruppe darstellt; oder R₁

   (4) eine Imidazolidinylgruppe der allgemeinen Formel

   0
   Il

   ^R\/

   in der R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Y für eine Acetylgruppe oder eine Nitrosogruppe steht; und

   X (1) ein Chloratom oder ein Bromatom;

   (2) eine Gruppe der allgemeinen Formel -OR-, in der R. für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Arylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht;

   (3) eine Gruppe der allgemeinen Formel -SR₅, in der Rjfür eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen," eine Arylgruppe oder eine Arylalkylgruppe mit 1 bis

   609828/1006

   Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht; oder

   / β

   (4) eine Gruppe der allgemeinen Formel -N^ j , in der

   (a) R₆ ein Wasserstoffatom und R₇ ein Wasserstoffatom, eine Gruppe R", wie sie oben definiert ist, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -NHRg darstellen, wobei Rg eine Amxnocarbonylgruppe, eine Alkylaminocarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Alkylcarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Alkoxycar— bonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im AIkoxyteil oder eine Tosylgruppe bedeutet;

   (b) R₆ eine Gruppe der Formeln -COORg oder -CORg und R₇ eine Gruppe der Formeln -NHCOORg oder -NHCORq darstellen, in.der R_g eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeutet; oder

   (c) R₆, R₇ und das Stickstoffatom, an das diese Gruppen gebunden sind, gemeinsam eine Imidogruppe der allgemeinen Formel

   Il

   darstellen, in der R₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei, wenn R_g eine Gruppe der For meln -COORg oder -CORg und R₇ eine Gruppe der Formeln -NHCOORg oder -NHCORg darstellen, R₃ zusätzlich eine Heteroarylmethylgruppe der allgemeinen Formel R"^{1 1}CH₂- bedeutet, in der R¹ · ' · für eine 2-Thienylgruppe, eine 3-Thienylgruppe, eine 2-Furylgruppe, eine 3-Furylgruppe, eine 2-Thiazolylgruppe oder eine 5-Isoxazolylgruppe steht,

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   mit der Maßgabe bedeuten, daß, wenn X ein Bromatom darstellt, R^. lediglich für eine Imidogruppe der allgemeinen Formel

   steht; wenn ein metathetischer Kationenbildner oder eine Lewis-Säure verwendet werden, X lediglich für ein Chloratom oder ein Bromatom steht; und wenn R eine säurelabile Carbonsäureschutzgruppe darstellt, als Produkt ein 3-Methylencepham-4-carbonsäure-sulfoxid gebildet wird.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen metathetischen Kationenbildner (ein durch doppelte Umsetzung Kationen bildendes Mittel) einsetzt.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als metathetischen Kationenbildner ein wasserfreies Silbersalz verwendet.

   4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als metathetischen Kationenbildner Silberp-toluolsulfonat verwendet.

   5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 80⁰C arbeitet.

   6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Metallhalogenid-Katalysator vom Typ einer Lewis-Säure verwendet.

   7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator Aluminiumchlorid, Zinn(IV)-chlorid, Zinn(IV)-bromid, Zinkchlorid, Zinkbromid, Antimonpentachlorid, Titantetrachlorid, Eisen(III)-chlorid, Galliumtrichlo-

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   rid, Zirkontetrachlorid, Quecksilber(II)-chlorid oder Chromtrichlorid verwendet.

   8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittelmedium ein aromatisches Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel oder ein halogeniertes aliphatisches Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel einsetzt.

   9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man etwa 1,1 Äquivalente des Metallhalogenid-Katalysators vom Typ der Lewis-Säure in einem aromatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel oder einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 1O°C bis etwa 115°C einsetzt.

   10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man Zinn(IV)-bromid, Zinn(IV)-chlorid oder Antimonpentachlorid bei einer Temperatur von etwa 10 C bis etwa 40 C einsetzt.

   11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 6 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei Raumtemperatur unter Verwendung von Zinn(IV)-chlorid durchführt.

   12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, . daß man die Reaktion mit Aluminiumchlorid, Zinkchlbrid, Zinkbromid, Eisen(Ill)-chlorid, Galliumtrichlorid, Zirkontetrachlorid, Quecksilber(II)-chlorid oder Chromtrichlorid bei einer Temperatur von etwa 40 bis etwa 115°C durchführt.

   13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man Titantetrachlorid bei einer Temperatur von etwa 40 bis etwa 100°C verwendet.

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   14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Katalysator von Typ einer Brjzinsted-Protonensäure einsetzt.

   15. Verfahren nach Anspruch 1 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem aromatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel oder einem halpgenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 70 C bis etwa 115°C bewirkt.

   16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator vom Typ der Br/^nsted-Protonensäure Methansulfonsäure, Äthansulfönsäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure, Dichloressigsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Perchlorsäure, Chlorsulfonsäure oder Fluorsulfonsäure verwendet.

   17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß man einen konjugierten Friedel-Crafts-Säurekatalysator des Typs HMA- _K einsetzt.

   18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man als Friedel-Crafts-Katalysator HBF₄, HAlCl₄, HAsFg oder HAlBr₄ einsetzt.

   19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß man ein saures Chalcid verwendet.

   20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß man als saures Chalcid Phosphorpentoxid verwendet.

   21. Verfahren nach Anspruch 1 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel II in Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Trifluoressxgsaure, Trichloressigsäure oder Dichloressigsäure bei Raumtemperatur löst und die Lösung während etwa 10 bis etwa 30 Minuten aufbewahrt.

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   22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 14 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II eingesetzt wird, in der X eine Gruppe der alIge-

   /^R6

   meinen Formeln -OR., -SRc oder -N. darstellt, in denen

   ^R7

   R., R₅, Rg und R^ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.

   23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II eingesetzt wird, in der X für ein Chloratom steht.

   24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1' bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II eingesetzt wird, in der X für ein Bromatom steht.

   25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II eingesetzt wird, in der R^ für eine Amidogruppe der allge-

   ti

   meinen Formel R₃CNH- steht, in der R^ eine Arylalkylgruppe der allgemeinen Formel R"-(O)_1n-CH₂- darstellt, in der R" und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.

   26. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II eingesetzt wird, in der R für eine Methylgruppe, eine tert.-Butylgruppe, eine Benzylgruppe, eine 4-Methoxybenzylgruppe, eine Alkanoy loxyme thyl gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkanoylteil, eine 2-Jodäthylgruppe, eine 4-Nitrobenzylgruppe, eine Diphenylmethylgruppe (Benzhydrylgruppe), eine Phenacylgruppe, eine 4-Halogenphenacylgruppe, eine Dimethylallylgruppe, eine 2,2,2-Trichloräthylgruppe, eine Trialkylsilylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatoman in den Alkylgruppen oder eine Succinimidomethylgruppe steht.

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   27. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II eingesetzt wird, in der R eine Benzhydrylgruppe, eine 4-Methoxybenzylgruppe, eine tert.-Butylgruppe oder eine Trialkylsilylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen und R¹ ein Wasserstoffatom bedeuten.

   28. Sulfinylazetidinon-Verbindungen der allgemeinen Formel II

   (II)

   in der

   R eine Carbonsäureschutzgruppe;

   R^ (1) eine Imidogruppe der allgemeinen Formel

   in der R₂ eine Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylerigruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoff atomen , eiine 1,2- Phenyl engruppe oder eine 1,2-Cyc loh exeny 1-engrupp e darstellt; oder

   (2) eine Amidogruppe der allgemeinen Formel

   O \

   R₃CNH-J

   in der

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   t (a) ein Wasserεtoffatom, eine Alkylgruppe rait 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Halogenmethylgruppe oder eine 3-(2-Chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-ylgruppe;

   (b) eine Benzyloxygruppe, eine 4-Nitrobenzyloxygruppe, eine 2,2_t2-Trichloräthoxygruppe, eine tert.-Butoxyg£Hippe oder eine 4-Methoxybenzyloxygruppe;

   (c) eine Gruppe R", wobei R" eine 1,4-Cyclohexadienylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine durch einen oder zwei Substituenten, die unabhängig voneinander aus der Halogenatome, geschützte Hydroxygruppen, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Trifluormethy!gruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen umfassenden Gruppe ausgewählt sind, substituierte Phenylgruppe· darstellt;

   (d) eine Arylalkylgruppe der allgemeinen Formel

   R» -

   in der R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und m O oder 1 darstellt; oder

   (e) eine substituierte Arylalkylgruppe der allgemeinen Formel

   R"" CH-W

   in der R"" die gleichen Bedeutungen besitzt wie die oben definierte Gruppe R" und W eine geschützte Hydroxygruppe oder eine geschützte Aminogruppe darstellt,

   bedeutet;
   (3) eine Imidogruppe der allgemeinen Formel

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   Il
   R¹

   R«-(O)_mCH_a

   in der R" und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Rp' eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Trichloräthoxygruppe darstellt; oder R^

   (4) eine Imidazolidinylgruppe der allgemeinen Formel

   Y-!

   in der R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Y für eine Acetylgruppe oder eine Nitrosogruppe steht; und

   (1) eine Gruppe der allgemeinen Formel -OR-, in der R-für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Arylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht;

   (2) eine Gruppe der allgemeinen Formel -SR₅, in der Rjfür eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe oder eine Arylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht; oder

   /R

   (3) eine Gruppe der allgemeinen Formel -N ⁶J , in der

   ^NR

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   (a) Rg ein Wasserstoffatom und R₇ ein Wasserstoffatom, eine Gruppe R", wie sie oben definiert ist, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -NHRg darstellen, wobei Rg eine Aminocarbony!gruppe, eine Alkylaminocarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Alkylcarbony!gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine AIkoxycarbonylgruope mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen

   im Alkoxyteil oder eine Tosylgruppe bedeutet; oder

   (b) Rg, R₇ und das Stickstoffatom, an das diese Gruppen gebunden sind, gemeinsam eine Imidogruppe der allgemeinen Formel

   ti

   s!

   Il /
   O,

   darstellen, worin Rp die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt,
   bedeuten.

   29. Verbindungen nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Methylgruppe, eine tert.-Buty!gruppe, eine Benzylgruppe, eine 4-Methoxybenzylgruppe, eine Alkanoyloxymethylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkanoylteil, eine 2-Jodäthylgruppe, eine 4—Nitrobenzylgruppe, eine Diphenyl— methylgruppe (Benzhydrylgruppe), eine Phenacy!gruppe, eine 4-Halogenphenacylgruppe, eine Dimethylallylgruppe, eine 2, 2,2-Trichloräthylgruppe, eine Trialkylsilylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen oder eine Succinimidomethylgruppe bedeutet.

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   30. Verbindungen nach Anspruch 2 8 oder 29, dadurch gekennzeichnet, .daß X für eine Gruppe der allgemeinen Formel -OR» steht, in der R₄ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt.

   31. Verbindungen nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß R₄ ein Wasserstoffatom bedeutet.

   32. Verbindungen nach Anspruch 28 oder 29, dadurch gekennzeichnet, daß X eine Gruppe der allgemeinen Formel -SR,- darstellt, in der R^ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt.

   33. Verbindungen nach Anspruch 28 oder 29, dadurch gekennzeichnet, daß X eine Gruppe der allgemeinen Formel -N^ dar-

   stellt, in der R^ und R₇ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.

   34. Verbindungen nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß Rr- ein Wasserstoffatom und R- ein Wasserstoffatom, eine Gruppe R" der in Anspruch 1 definierten Art öder eine Gruppe der allgemeinen Formel -NHRo, in der R_g die in Anspruch angegebenen Bedeutungen besitzt, darstellt.

   35. Verbindungen nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß Rg, Ry und das Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gemeinsam eine Imidogruppe der allgemeinen Formel

   darstellen, in der R₂ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt.

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   36. Verbindungen nach einem der Ansprüche 28 bis 35, dadurch gekennzeichnet, daß R^ eine Imidogruppe der allgemeinen Formel

   darstellt, in der tungen besitzt.

   die in Anspruch 1 angegebenen Bedeu-

   37. Verbindungen nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß R^, die Phthalimidogruppe bedeutet.

   8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 28 bis 35, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ eine imidogruppe der allgemeinen

   Formel

   0
   Il

   darstellt, in der

   " und m die in Anspruch 1 angege

   benen Bedeutungen besitzen.

   39. Verbindungen nach einem der Ansprüche 28 bis 35, dadurch gekennzeichnet, daß R^ eine Imidazolidinylgruppe der allgemeinen Formel

   ^R\

   Vl

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   darstellt, in der R" und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutung en besi tz en.

   40· Verbindungen nach einem der Ansprüche 28 bis 35, dadurch

   gekennzeichnet, daß R^ eine Amidogruppe der allgemeinen O

   ti

   Formel R₃CNH- darstellt, in der R₃ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt.

   41. Verbindungen nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß R₃ eine Aryl alkyl gruppe der allgemeinen Formel R^M-( O)-OE^- darstellt, in der R" und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.

   42. Verbindungen nach Anspruch 40 oder 41, dadurch gekennzeichnet, daß R-, für eine Benzylgruppe oder eine Phenoxymethylgruppe steht.

   43. Verbindungen nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß R₃ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Halogenmethylgruppe oder eine 3-(2-Chlorphenyl)-5-methylisoxazol—4-ylgruppe darstellt.

   44. Verbindungen nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß R₃ eine Benzyloxygruppe, eine 4-Nitrobenzyloxygruppe, eine 2,2,2-Trichloräthoxygruppe, eine tert.-Butoxygruppe oder eine 4-Methoxybenzyloxygruppe bedeutet.

   45. Verbindungen nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß R₃ eine Gruppe -R" darstellt, worin R" für eine 1,4-Cyclohexadienylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe steht, die durch 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Halogenatome, geschützte Hydroxygruppen, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Trifluormethylgruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen umfassenden Gruppe ausgewählt sind.

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   46. Verbindungen nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß R₃ eine substituierte Arylalkylgruppe der allgemeinen Formel R¹·¹CH darstellt, in der R¹·' und W die in Anspruch 1 ange-

   W
   gebenen Bedeutungen besitzen.

   47. 4^l-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-sulfino-4-oxo-3-phthalimido-1-azetidinyl)-3-butenoat.

   48. Methyl-3-methyl-2-(2-sulfino-4-oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl )-3-butenoat.

   49. 4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-isopropylthiosulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat.

   50. 4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-tert.-butylthiosulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat.

   51. 4 '-Nitrobenzyl—3-methyl-2-(2-methoxysulfinyl-4-oxo-3-phen— oxyacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat.

   52. 4'-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-anilinosulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat.

   . Methyl-3-methyl—2-(2-N-succinimidosulfinyl-4-oxo-3-phenyl— acetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat.

   54. 4 ^f-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-menthyloxysulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamide-1—azetidinyl)-3-butenoat.

   55. 4 '-Nitrobenzyl-S-methyl^-(2-acetylhydrazosulfinyl-4-oxo-3—phenoxyacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat.

   56. 4 '-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-carbomethoxyhydrazosulfinyl-4-oxo-phenoxyacetamido-l—azetidinyl)-3-butenoat.

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   7. 4^l-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-tolylsulfonylhydrazosulfinyl-4-OXO-3—phenoxyacetamido—1—azetidinyl)-3-butenoat.

   58. 4'-Nitrobenzyl-3-niethyl-2-(2-atninosulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-1-azetidinyl)—3—butenoat.

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