DE2432702C2 - Verfahren zur Herstellung von Hydroxyalkylxanthinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von HydroxyalkylxanthinenInfo
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Description
O R*
R1—N
(Π)
in der von den Resten R4, R' und R* einer einen
(oi-D-Alkenylrest mit 4 bis 8 C-Atomen darstellt, der
in (in-D-Stellung keine Verzweigung trägt, und die
übrigen Reste Alkylreste mit I bis 12 C-Atomen sind. R* oder R* aber auch Wasserstoff sein können.
Xanthlnderivate. die einen (m-l)-Hydroxyalkylrest
enthalten, sind als Arzneimittel bekannt. Sie sind durch Reduktion der entsprechenden Keioverblndungen
zugärifeflch, die u. a. Ober Halogenketone hergestellt werden
können. Als Reduktionsmittel eigne" sich z. B. Metallhydride Halogenketone und Metallhydride sind
jedoch zum Teil wenig bestSndlg. was sich Insbesondere bei größeren Ansätzen nachteilig auswirkt.
Aus der deutschen Patentschrift 10 67 025 Ist ein Verfahren
zur Herstellung von l-(2-HydroxypropylMheobromin bekanni. bei dem in Gegenwart von konzentrierter
Schwefelsäure Wasser an l-Allyllheobromin angelagert
wird. Die Wasseranlagerung an Ally !theophyllin gelang
dagegen nicht.
Gegenstand der Erfindung ist nun ein Verfahren zur
Herstellung von llydroxyalkylxanthinen der allgemeinen
formel I
Ri-N
in der einer der Reste R1, R2 und R1 einen (ω-D-Hydroxyalkylrest
mit 4 bis 8 C-Atomen darstellt, der in (M-I)-Stellung keine Verzweigung trägt, und die übrigen
Reste Alkylreste mit 1 bis 12 C-Atomen sind, R1 oder R]
aber auch Wasserstoff sein können, bei dem man an die Doppelbindung des Alkenylrestes von entsprechenden
(ω-Π-Alkenylxanihinen in Gegenwart einer höchstens
2-normalen Säure oder einer entsprechend sauren wäßrigen Suspension eines Sulfonsäuregruppe,·" tragenden
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die als Ausgangsverbindungen eingesetzten Verbindungen der
allgemeinen Formel Ii
R*— N
(Π)
in der von den Resten R'. R* und R' einer einen (ω-Π-Alkenylrest
mit 4 bis 8 C-Atomen darstellt, der in (ω-1)-Stellung
keine Verzweigung trägt, und die übrigen Reste Alkylreste mit I bis 12 C-Atomen sind, R* oder R* aber
auch Wasserstoff sein können. Sie können hergestellt werden, indem man z. B. ein entsprechendes Alkenylhalogenld
mit einem Alkalisalz eines Dtalkylxanthins umsetzt.
Geeignete Ausgangsverbindungen für die erfindungsgemäße Herstellung derdu-ll-Hydroxyalkylxanthtne sind
z. B. 3-Butenyl. 4-Pentenyl-. 5-Hexenyl- und 2-Methyl-3-butenyl-dlalkylxanthlne.
in denen als Alkylreste z. B. die
stens 2-normalen. im allgemeinen jedoch wenigstens 0,5-normalen
Säuren wie Schwefelsäure. K Jogenwasserstoffsäuren.
Salpetersäure. Phosphorsäure oder Sulfonsäuren, wie Trlfluormethylsulfonsäure oder in einer entsprechend
sauren witßrlge.. Suspension eines Sulfonsäuregruppen
enthaltenden Ionenaustauschers durchgeführt Gegebenenfalh
lsi die Anwendung eines gegen verdünnte Säuren Inerten organischen Lösungsmittels wie 1.4-Dloxan.
Benzol oder Toluol vorteilhaft, wobei der Anteil an Lösungsmittel gleich der Wassermenge Ist oder darunter
liegt
Die Wasseranlagerung erfolgt im allgemeinen bei Temperaturen
von 40 bis 15(TC. vorzugsweise von 60 bis
120" C. Der Verlauf der Reaktion sowie der Zeltpunkt
der vollständigen Umsetzung lassen sich mit dünn-
61I schlchtchromatographlschen Methoden sehr leicht verfolgen.
Die In der wäßrigen Phase befindlichen Reaktionsprodukte
werden durch Extraktion mit C'hlorkohlenwasserstoffen.
wie Mcthylenchlorld oder Chloroform.
isoliert. Ist eine zweite - organische Phase - vorhanden,
können gegebenenfalls weitere Anteile des Verfahrensproduktes durch Abdampfen des Lösungsmittels z.B.
unter vermindertem Druck isoliert werden.
Die erfindungsgemäß erhaltenen Hydroxyalkylxanthine sind bekannt und vielseitig therapeutisch verwendbar.
So zeichnet sich z.B. das M5-Hydroxyhexyl)-3,7-dimethyl-xanthln
durch eine Förderung der Durchblutung aus.
a) I -(5-HexenyI)-3,7-dImethyl-xanthin
16,3 g l-brom-hexen-(5) werden mit 20,2g Theobromin-Natrium
in 200 ml Dimethylformamid bei 120° C unter Rühren umgesetzt, bis im Dünnschlchtchromatogramm
die Beendigung der Umsetzung nach etwa 6 bis 8 Stunden erkennbar ist, woraufhin das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck entfernt wird. Der Rückstand wird in 100 ml Methylenchlorid bei 20° C gelöst, vom
unlöslichen Natriumaromid abgetrennt und zur Entfernung
kleiner Mengen dunkcigefärbter Begleitstoffe über
eine Säule mit neutralem Aluminiumoxyd gereinigt. Aus η-Hexan kristallisiert es in farblosen, zu Drusen vereinigten
?>JadeIn vom Schmelzpunkt 76 bis 77° C. Ausbeute:
24,1 % (92% der Theorie). Nach DOnnschlchtchromatographle
an Kieselgel mit Benzol/Aceton (Volumenverhältnis 6:4) als Fließmittel hat das Produkt einen
RrWert von 0.47 und mit Nitromethan/Benzol/Pyridin
(Volumenverhältnis 20 : 10 : 3) als Fließmittel einen R,-Wert von 0.60. Als Indikator diente UV-Licht, wobei
das Pyridin des Flie^Tiittels wegen seiner fluoreszenzlöschenden
Eigenschaften jedoch bei 50" C unter vermindertem Druck entfernt werden muß.
b) l-(5-Hydroxyhexyl)-3.7-dimeW l-xanthin
2.6 g des unter a) beschriebenen l-(5-Hexenyl)-3,7-dimethyl-xanthins
werden mit 25 ml 1-normaler Schwefelsäure ca. 24 Stunden zum Sieden erhitzt. Eine Probe
der klaren Lösung wird dann dünnschichtchromatographlsch
wie vorstehend beschrieben auf den Grad der Wasseranlagerung geprüft, wobei das gewünschte Verfahrensprodukt
die Fluoreszenzlöschung Im Bereich von R, 0,30 bis 0.37 zeigt. Nach Beendigung der Reaktion
wird das Produkt neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Aus den Extraktlösungen erhält man das Verfahrensprodukt
in Form farbloser Kristalle, die. aus Methanol umkristallisiert, einen Schmelzpunkt von
126' C aufweisen. Ausbeute 2.6 g (93% der Theorie).
Gemäß Beispiel 1 wurden die folgenden Hydroxyalkylxanthlne hergestellt und Identifiziert:
l-(5-Hydroxyhexyl)-3-methyl-7-propyl-xanthln.
Schmelzpunkt: 76 bis 7T C. Ausbeute: 88% der Theorie.
Schmelzpunkt: 76 bis 7T C. Ausbeute: 88% der Theorie.
I -(3-Hydroxybutyl)-3.7 -dimethyl -xanthin.
Schmelzpunkt: I.W C. Ausbeute 94ν der Theorie
Schmelzpunkt: I.W C. Ausbeute 94ν der Theorie
l-(4-Hydroxy-penlyl)-3.7-dlmethyl-xanthin.
Schmelzpunkt: 100" C. Ausbeute: 89% der Theorie
Schmelzpunkt: 100" C. Ausbeute: 89% der Theorie
l-(5-Hydroxyhexyl)-3-niethyl-7-äthyl -xanthin.
SehmelzDunkt: 87'C. Ausbeute: 90% der Theorie.
SehmelzDunkt: 87'C. Ausbeute: 90% der Theorie.
I-(5-Hydroxyhexy!)-3-meihyl-7-butyl-xanthlri,
Schmelzpunkt: 56 bis 57° C, Ausbeute: 86% der Theorie.
Schmelzpunkt: 56 bis 57° C, Ausbeute: 86% der Theorie.
l-(5-Hydroxyhexyl)-3-methyl-7-lsobutyl-xanth!n,
Schmelzpunkt: 54 bis 55° C, Ausbeute: 95% der Theorie.
Schmelzpunkt: 54 bis 55° C, Ausbeute: 95% der Theorie.
l-(5-Hydroxyhexyl)-3-methyI-7-decyl-xanthin,
Schmelzpunkt: 37 bis 38° C, Ausbeute: 91% der Theorie.
Schmelzpunkt: 37 bis 38° C, Ausbeute: 91% der Theorie.
l-(2-Methyl-3-hydroxybutyl)-3,7-dimethyl-xanthin,
sirupös, Ausbeute: etwa 90% -Jer Theorie.
sirupös, Ausbeute: etwa 90% -Jer Theorie.
l-(3-Hydroxybutyl)-3,7-di-n-butyl-xanthin,
Schmelzpunkt: 38° C. Ausbeute: 83% der Theorie.
Schmelzpunkt: 38° C. Ausbeute: 83% der Theorie.
M3-Hydro.vybutyl)-3-n-butyl-7-n-pentyl-xanthin,
Schmelzpunkt: 80" C. Ausbeute: 79% der Theorie.
Schmelzpunkt: 80" C. Ausbeute: 79% der Theorie.
a) 16,3 g l-Bromhexen-(5) werden mit 20,2 g Paraxanthin-Natrtum
in 200 ml Dimethylformamid bei 120'C unter Rührta umgesetzt, bis im Dünnschichtchromatagramm
nach etwa 6 bis 8 Stunden die Beendigung der Umsetzung erkennbar ist. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck
entfernt, der Rückstand in 100 ml Methylenchlorid bei 20° C gelöst, vom ungelösten Natriumbromid
abfiltriert und zur Entfernung kleiner Mengen dunkel gefärbter Begleitstoffe über eine Säule mit neutralem
Aluminiumoxid gereinigt. Aus Dlisopropyläther kristallisiert das 3-(5-HexenyI)-l,7-dimethylxanthin
mit einem Schmelzpunkt von 69 b's 70° C aus.
b) 3,9 g des so erhaltenen 3-(5-Hexenyl-l,7-dtmethylxanthlns
werden In 40 ml 1 -normaler Schwefelsäure gelöst und 23 Stunden auf einer Temperatur von
etwa 125° C gehalten. Dann wird das Reaktionsgemisch gekühlt und neutralisiert. Durch erschöpfende
Extraktion mit Methylenchlorid wird das 3-(5-Hydroxyhexyl)-l.7-dimethylxanihln
erhalten, das nach Umkrlstallisatlon aus Vfethylenchlorid/Dläthyläther
In einer Menge von 4.0 g (= 95% der Theorie) und mit einem Schmelzpunkt von 120cC
gewonnen wird.
7-(3-Hydroxybutyl)-l.3-dlmethylxiinthin
a) 7-(3-Butcnyl)-1.3-dlmethylxanthin
a) 7-(3-Butcnyl)-1.3-dlmethylxanthin
13.9 g 4-Brombuten-(l) werden mit 20.2 g Theophyllln-Natrium
In 200 ml Dimethylformamid bei 120° C unter Rühren umgesetzt, bis Im Dünnschichtchromatogramm
die Beendigung der Reaktion nach etwa 6 bis 8 Stunden erkennbar Ist Darauf wird das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird In 100 ml Methylenchlorid bei 20° C gelöst, vom unlösll-
fi5 chen Natriumbromid abfiltriert und zur Entfernung kleiner
Mengen dunkel gefärbter Begleitstoffe über eine Säule mit neutralem Aluminiumoxid gereinigt. Schmelzpunkt:
110'C. Ausbeute 21,6 g (=91% der Theorie).
Nach Dünnschicht hromaiographle an Merck DC-Fertigplatten
Kleselgel 60 Fm mit Benzol/Aceton (6:4) als
FHeDmIUeI hat das Produkt einen RrWert von 0,54 und
mit Nitromethan/Benzol/Pyridin (20 :10: 3* als Fließmittel
einen RrWert von 0,65. Als Indikator diente UV-Licht,
wobei das Pyridin wegen seiner fluoreszenzlöschenden Eigenschaften jedoch bei 50° C unter vermindertem
Druck entfernt werden mußte.
b) 7-(3-Hydroxybut;U-l,3-dimethylxanthin
2,5 g des nach a) erhaltenen 7-(3-Butenyl)-l,3-dimethylxanthins
werden in 25 ml 1 -normaler Schwefelsäure ca. 24 Stunden zum Sieden erhitzt. Eine Probe der
klaren Lösung wird dann dünnschichtchromatographlsch auf den Grad der Wasseranlagerung geprüft. Nach Beendigung
der Reaktion wird die Lösung neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Aus der. Extraktlösungen
erhält man 7-(3-HydroxybutyI)-l,3-dimethylxanthin mit einem Schmelzpunkt von 124° C in einer Ausbeute
von 92% der Theorie.
Gemäß dem Beispiel 1 wurden die folgenden Hydroxyalkylxanthine
hergestellt:
7-(5-Hydroxyhexyl)-l-propy!-3-methylxanth!n,
Schmelzpunkt: 54° C, Ausbeute 86% der Theorie.
Schmelzpunkt: 54° C, Ausbeute 86% der Theorie.
7-{5-Hydroxyhexyl)-l-pentyl-3-methyIxanthin,
Schmelzpunkt: 65 bis 67° C. Ausbeute 83% der Theorie.
Schmelzpunkt: 65 bis 67° C. Ausbeute 83% der Theorie.
7-(5-Hydroxyhexyl)-l-isobutyl-3-methylxanthin,
Schmelzpunkt 62 bis 63° C, Ausbeute 84% der Theorie.
Schmelzpunkt 62 bis 63° C, Ausbeute 84% der Theorie.
?-(5-H>droxyhexyl)-l-hexyI-3-methylxanthin,
Schmelzpunkt: 68 bis 69° C, Ausbeute 81% der Theorie.
Schmelzpunkt: 68 bis 69° C, Ausbeute 81% der Theorie.
7-(2-Methyl-3-hydroxybutyl)-l,3-dimethylxanthin,
lirupös, Ausbeute etwa 75% der Theorie.
lirupös, Ausbeute etwa 75% der Theorie.
7-(4-Hydroxypentyl)-1.3-dimethylxanthin,
Schmelzpunkt: 84° C, Ausbeute: 91% der Theorie.
Schmelzpunkt: 84° C, Ausbeute: 91% der Theorie.
7-<5-Hydroxyhexyl)-l,3-dimethylxanthln,
Schmelzpunkt: 93 bis 94' C, Ausbeute 89% der Theorie.
Schmelzpunkt: 93 bis 94' C, Ausbeute 89% der Theorie.
7-(6-HydroxyheptyI)-l.1-dlmethylxanthIn,
Schmelzpunkt 109" C, Ausbeute 87% der Theorie.
Schmelzpunkt 109" C, Ausbeute 87% der Theorie.
7-(5-Hydroxyhexyl)-l-lmeihyl-3-n-buty!xanthln,
Schmelzpunkt: 58 bis 60° C, Ausbeute 79% der Theorie.
7-(3-Hydroxybutyl)-l,3-dl-n-butylxanth!n, Schmelzpunkt: 52° C, Ausbeute 85% der Theorie.
7-(6-Hydroxyheptyl)-l-methyl-3-n-butylxanthin, = 1,5318, Ausbeute 76% der Theorie.
7-(7-Hydroxyoctyl)-I-methyl-4-n-butyixanthin,
7-(3-Hydroxybutyl)-3-n-butyIxanthin. Schmelzpunkt: 143 bis 144° C, Ausbeute 85% der Theorie.
7-{4-Hydroxypenty!)-!-methy!-3 r. bütyl-xanthin.
Schmelzpunkt: 72 bis 73° C, Ausbeute 80% der Theorie.
7-(7-Hydroxyoclyl)-3-n-butylxanthin, Schn-ilzpunkt: 125 bis 126° C, Ausbeute 86% der Theorie.
7-(3-Hydroxybutyl)-l-n-pentyl-3-n-butylxanthin,
»™ = 1,5222, Ausbeute etwa 73% der Theorie.
7-(4-Hydroxypentyl)-l,3-dl-n-butylxanthin, Schmelzpunkt: 45 bis 46° C, Ausbeute 82% der Theorie.
7-(4-Hydroxypentyl)-3-n-butylxanthln, Schmelzpunkt: 149 bis 150° C, Ausbeute 85% dec Theorie.
7-(3-Hydroxybutyl)-l,3-dl-n-pentylxanthin, n™ = 1,5208, Ausbeute etwa 77% der Theorie.
7-(6-Hydroxyheptyl)-3-n-butylxanthin, Schmelzpunkt: 153 bis 154° C, Ausbeute 84% der Theorie.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von Hydroxyalkylxanthlnen
der allgemeinen Formel I
R' —N
in der von den Resten R1, R 3 und R1 einer einen
(lu-l)-Hydroxyalkylrest mit 4 bis 8 C-Atomen darstellt, der in (ω-D-Stellung keine Verzweigung trägt,
und die übrigen Reste Alkylreste mit 1 bis 12 C-Atomen sind, R1 oder RJ aber auch Wasserstoff sein können,
dadurch gekennzeichnet, daß man an die Doppelbindung des Alkenylrestes von entsprechenden
(iq-l)Alkenyixanthinen in Gegenwart einer höchstens
2-normalen Säure oder einer entsprechend sauren wäßrgen Suspension eines Sulfonsäuregruppen enthaltenden
Ionenaustauschers Wasser anlagen.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Wasseranlagerung in einer
höchstens 2-normalen Schwefelsäure durchführt.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel II
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| DE19742432702 DE2432702C2 (de) | 1974-07-08 | 1974-07-08 | Verfahren zur Herstellung von Hydroxyalkylxanthinen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19742432702 DE2432702C2 (de) | 1974-07-08 | 1974-07-08 | Verfahren zur Herstellung von Hydroxyalkylxanthinen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2432702A1 DE2432702A1 (de) | 1976-01-29 |
| DE2432702C2 true DE2432702C2 (de) | 1983-01-20 |
Family
ID=5919966
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19742432702 Expired DE2432702C2 (de) | 1974-07-08 | 1974-07-08 | Verfahren zur Herstellung von Hydroxyalkylxanthinen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE2432702C2 (de) |
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| DE2714953C2 (de) * | 1977-04-02 | 1986-09-25 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Arzneimittel |
| DE3525801A1 (de) * | 1985-07-19 | 1987-01-22 | Hoechst Ag | Tertiaere hydroxyalkylxanthine, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung |
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| EP0570831A2 (de) * | 1992-05-20 | 1993-11-24 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verwendung von Xanthinderivaten zur Behandlung von Nervenschädigungen nach Unterbrechung der Blutzirkulation |
| US5473070A (en) * | 1992-11-16 | 1995-12-05 | Cell Therapeutics, Inc. | Substituted long chain alcohol xanthine compounds |
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| DE1235927B (de) * | 1962-09-28 | 1967-03-09 | Dresden Arzneimittel | Verfahren zur Herstellung von beta-Hydroxyalkyl-dimethylxanthinen |
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-
1974
- 1974-07-08 DE DE19742432702 patent/DE2432702C2/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| DE2432702A1 (de) | 1976-01-29 |
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