DE2421349A1 - Pharmazeutisches praeparat zur behandlung von koronarerkrankungen - Google Patents
Pharmazeutisches praeparat zur behandlung von koronarerkrankungenInfo
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Description
Pharmazeutisches Präparat zur Behandlung von Koronarerkrankungen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein pharmazeutischen Präparat zur Behandlung bestimmter Myokarderkrankungen.
Sie bezieht sich insbesondere auf die Behandlung von Koronarerkrankungen
durch Verwendung einer Kombination von Arzneimitteln mit unterschiedlichem Wirkungsmechanismus, die jedoch auch in
dem Sinn miteinander synergistisch sind, daß jedes der beiden Arzneimittel die unerwünschten und iyebeniuirkungen des anderen
aufhebt, so daß man gegenüber einem bloß additiven Effekt der beiden einzeln eingenommenden Arzneimittel eine verbesserte therapeutische
Wirkung erzielt.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiterhin auf eine besondere
pharmazeutische Form, die die Kombination in zeitlich unterteilchen Abständen freisetzt. Diese pharmazeutische Form
gibt die Möglichkeit, die pharmakologische Wirkung dar beiden aktiven Bestandteile für eine ausreichend lange Zeit
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ORIGINAL INSPECTED
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aufrechtzuerhalten, so daß"man den Vorteil der Arzneimittelverabreichung
in langen Zeitabständen mit einer beträchtlichen Verläßlichkeit in der Verhütung und Behandlung der Erkrankung erzielt,
Dies ist besonders vorteilhaft bei der Behandlung uon Koronarinsuffizienz,
bei der der Patient auch einer u/esentlichen seelischen
Belastung ausgesetzt ist, die von der Möglichkeit eines plötzlichen Einsetzen einer Anginakrise abhängt.
Die Verwendung von Verbindungen mit einer Koronarvasodilatorluirkung
ist seit langen bekannt; von diesen Verbindungen hat Nitroglycerin eine vorherrschende Bedeutung gewonnen, dessen
Wirkung prompt und deutlich ist, und zuiar aufgrund einer Entspannung
des glatten Muskeln der kleinen Blutgefäße. Diese systemische und Koronarvasodilation führt zu einer Verringerung
der Vaskularwiderstände und damit zu einem verminderten Tätigkeit für das Herz und einem geringeren Sauerstoffverbrauch durch das
Myokard.
Nitroglycerin u/irkt innerhalb von 2-3 Minuten, nach der Verabreichung,
und seine Wirkung dauert etuia 30 Minuten (vgl, Martindale,
"The extrapharmacapoeis" XXVI, The Parmaceutical Press, London
1972, Seite 748-751). Nitroglycerin sowie Amylnitrit gelten als
kurz-wirkende Arzneimittel, die sich zur ersten Notbehandlung besser als für eine Verwendung in Präparaten mit längerer und
retardierter Wirkung eignen (vgl. Goodman-Gilan "The Pharmacological
Basis of Therapeutics", MacMillan, 1970, 3Ji, Seite ·
745-751). In Fällen, uio eine verlängerte Wirkung gewünscht wird,
muß auf andere Verbindungen, die sog. Langzeitnitrate (z.B.
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Eritryltetranitrat usw.) zurückgegriffen tuenden, die jedoch nicht
die intensive Wirkung erzielen, u/ie sie für Nitroglycerin kennzeichnend
ist.
Zur Behandlung vo.n Angia pectoris Erkrankungen ist auch die Verwendung von den ß-adrenergischen Rezeptor inhibierenden Mitteln
(vgl. Hartindale, loc.cit.) bekannt. Man weiß, daß Catecholamine die Herztätigkeit und den Sauerstoffverbrauch durch das Herz
erhöhen, und daß viele Erkrankungen, die einen Angina pectoris Anfall hervorrufen, auch die Tätigkeit des sympathetischen Nervensystems
erhöhen. Auf dieser Grundlage sind adrenergische ß-Blocker
bei der Behandlung von Angina pectoris mit günstigen Ergebnissen untersucht morden. Von diesen Mitteln ist 1-Isopfopylamino-3-(1-naphthyloxy)-propan-2-ol,
das auch Propranolol genannt uiird, am besten bekannt. In der Vergangenheit sind zur Behandlung von
Angina-Zuständen auch pharmazeutische Kombinationen untersucht worden, die sowohl ein Nitrit der Langzeitklasse (Pentaerithrittetranitrat,
Er thryltetranitrat usiu.) und ein den ß-adrenergischen Rezeptor inhibierendes Mittel (britische Patentschrift 1 213 211)
umfassen. Gemäß dieser Patentschrift witfd die vergleichsweise leichte Wirkung der langwirkenden Nitrite durch die Anwesenheit des
den ß-adrsnergischen Rezeptor inhibierenden Mitteln.integriert,
während die Nebenwirkungen des letzteren (Vasokonstriktion usw.) durch die Anwesenheit des Vasodilators ausgeglichen werden.
Schließlich wird darauf hingewiesen, daß Dosen der ß-Blocker in
einem begrenzten Bereich zur Verhütung eines Einsetzens von Nebenwirkungen
anwesend sein sollen. Bezüglich der den ß-adrenergischen
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Rezeptor inhibierenden Mittel muß eine Verbindung erwähnt werden, nämlich 1-(o-Methoxyphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanolhydrochlorid,
die von der Anmelderin hergestellt und untersucht wurde (Arzneimittelforschung 20, 1074-1079, 1970) und die sich bei
pharmakologischen Tests und in der klinischen .Verwendung als günstig
erwiesen hat, den Sauerstoffverbrauch durch das Myokard in größerem Maß als andere übliche adrenergische ß-Blocker ohne
negative inotrope und somit herzdepressive Wirkung zu vermindern und deren bronchialkonstriktive Wirkung niedriger ist als die
der genannten Mittel.
Im Zusammenhang mit dem oben Gesagten wurden besonders wesentliche
Ergebnisse durch Kombination von Nitroglycerin mit entsprechenden Dosen der obigen ß-Blocker erzielt, denn während letztere
den Sauerstoffverbrauch durch das Myokard verringern, erhöht ersteres die Sauerstoffzufuhr an das ischämische Myokard; weiter
gleichtjedes der beiden Arzneimittel die am wenigsten erwünschten Wirkungen des anderen aus, nämlich die durch den adrenergischen
ß-Bocker bewirkte koronare Vasokonstriktioji und die durch Nitroglycerin
verursachte Tachykardie. ■-»
In der bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Präparates
wird als ß-Blocker 1-(o-Methoxyphenaxy)-3-isopropylaminopropan-2-olhydrochlorid
mit der folgenden Formel verwendet:
0-CH -CH-CH -NH-CH ° . HCl 2 j 2 N.
OH CH
OCH3 3
409847/1141
Mol.-Gam. 275,78; F. 114-116°C.
λ^ = 272-274 m/u E1^ = 84
Tnax . / 1 cm
C = 56,61 %, H =8,04 /S, N = 5,08 ?S, Cl = 12,85 %
Bei der Dünnschich.tchromatographie' von 50 Gamma des Produktes
unter Verwendung eines 73::25:2 Lösungsnnittelsystems aus Methylenchlorid/Hethanol/Wasser
(Wanderungszeit 30 Minuten; Eluant 0,1!\l 3od) wurde bei Rf=0,69 + 0,02 ein Fleck festgestellt.
Es wurde gefunden, daß durch Kombination entsprechender Dosen
von 1-(o-Methoxyphenoxy)-3-isopropylaminopropan-2-olhydrochlorid
und Nitroglycerin sehr spektakuläre pharmakologische Ergebnisse erzielt werden, die um Schutz des Herzens vor äußerst hoher
sympathetischer Stimulierung und damit verbundener Verminderung „seiner Stoffwechselforderungen sowie in einer Senkung des pheripheren
Vasotönus und einer indirekten Verringerung der Herztätigkeit bestehen.
Wie festgestellt wurde, liegen entsprechende Dosen für das 1-(o-Kethoxyphenoxy)-3-isopropylaminopropan—-2-ol-hydrochlorid
ziui- ■ sehen 10-50 mg, während sie für Nitroglycerin zwischen 0,5-2,5
mg betragen. In der Praxis hat sich ein Verhältnis der inhibierenden
Substanz zum organischen Nitroderivat von 10:1 als besonders zweckmäßig erwiesen.
Klinische Erfahrungen mit der obigen Kombination zeigten, da3 das Produkt eine verläßliche Antistenokardwirkung hat und sich
bei der therapeutischen Behandlung zur Verhütung und Besserung einer' Koronarinsuffizient eignet. Die therapeutische Wirkung
409847/1 141
zeigt sich durch die Verringerung oder das Verschwinden der
Schmerzen und eine merkliche Verminderung in der Häufigkeit von Angina pectöris Anfällen.
Schmerzen und eine merkliche Verminderung in der Häufigkeit von Angina pectöris Anfällen.
Bestimmte funktioneile Teste, wie der Maeer-Taat oder Cycloergomstertests
bestätigen die obigen Feststellungen.
Ein besonderes.Merkmal der vorliegenden Erfindung liegt in der
besondere pharmazeutischen Formulierung mit Langzeitwirkung, die
in Form harter Gelatinekapseln hergestellt iuerden kann und Körner
mit den beiden aktiven Bestandteilen in Dosen von 25 mg für 1-(o-Methoxyphenoxy)-3-isopropylaminopropan-2-olhydrochlorid
und 2,5 mg für Nitroglycerin enthält.
Das Präparat ergibt eine allmähliche Freisetzung der beiden aktiven
Bestandteile im Lauf der Zeit. So hat sich z.B. innerhalb
der ersten Stunden nach Verabreichung eine Freisetzung von 2Ü % der anwesenden Inhibitordosis und von 30 % Nitroglycerin als
vorteilhaft erwiesen. In der vierten Stunde sind 75 fa des Inhibitors und 60 /b des Nitroglycerin und in der achten Stunde
100 % des Inhibitors und 100 % des Nitroglycerins freigesetzt.
Eine derartige Fresietzung ermöglich eine sichere therapeutische Wirkung für mindestens 12 Stunden. Die Langzeitformulierung der beiden aktiven Bestandteile erhält man durch Verwendung von Streckmitteln, die die Freisetzung der aktiven Bestandteile im
Lauf der Zeit zulassen.
der ersten Stunden nach Verabreichung eine Freisetzung von 2Ü % der anwesenden Inhibitordosis und von 30 % Nitroglycerin als
vorteilhaft erwiesen. In der vierten Stunde sind 75 fa des Inhibitors und 60 /b des Nitroglycerin und in der achten Stunde
100 % des Inhibitors und 100 % des Nitroglycerins freigesetzt.
Eine derartige Fresietzung ermöglich eine sichere therapeutische Wirkung für mindestens 12 Stunden. Die Langzeitformulierung der beiden aktiven Bestandteile erhält man durch Verwendung von Streckmitteln, die die Freisetzung der aktiven Bestandteile im
Lauf der Zeit zulassen.
Diese Streckmittel, die in entsprechender Weise mit den aktiven Bestandteilen verarbeitet werden, umfassen Polymerisate von Estern
der Methacrylsäure oder Kolophonium.
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Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung,
ohne sie zu beschränken. ' ·
B e
i
s ρ i e 1
Jede Kapsel enthielt . . mg
1-(o-f-iethoxyp hen oxy )-3-isopropy laminaprop
an-2-olhydrochlorid .25
Nitroglycerin 2,5
Sucrose (Rohrzucker) 207,4
Stärke * ' 54,3
Stearinsäure 0,8
Polyvinylpyrrolidon 2,0
Kethacrylsäurepolymerisate . 2,3
Talkum . 25,7
In einer entsprechenden Maschine wurden durch Zentrifugal-strangpressung
kleine Kugeln (Mikrosphären) unter Verwendung eines heißen Teiges aus Sucrose, Stärke und Wasser hergestellt.
Die Kügelchen uiurden in einem Heißluftstrom getrocknet und gesiebt,
indem man diejenigen mit einem Durchmesser entsprechend einer Größe von 8 mesh sammelte. In einer Schüssel wurde ein Teil der '
Kügelchen mit einem der beiden aktiven, durch Stearinsäure ergänzten Bestandteile versehen, wobei eine aus Wasser und einem Teil
des Polyvinylpyrrolidons hergestellte Kleb-lösung verwendet
wurde. Die Kügelchen wurden in einem Heißluftstrom getrocknet.
Anschließend wird auf die mit dem aktiven Bestandteil überzooenen
(FiU.)
Kügelchen eine Membran/zur kontrollierten Freisetzung des aktiven
Prinzips durch Behandlung mit einem Lack aufgebracht, der aus dem Polymerisat der Methacrylsäureester und Talkum hergestellt ist.
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Die alimählich Freisetzung ist eine Funktion der Anzahl von
Lackschichten, die auf die Kügelchen mit den aktiven Bestandteilen aufgebracht werden. Die Aufbringung des Lackes erfolgt
meist in einer Schüssel durch eine entsprechende Sprühvorrichtung.
Der nicht mit dem Lack versehene Anteil der Kügelchen dient als
Teil des Präparates,·der sofort freigesetzt wird.
Ein ähnliches* l/erfahren erfolgt mit einem Teil der Sucrosekörner,
der proportional beiseitegestellt 'u/urde und zur Einverleibung
des Nitroglycerins bestimmt ist.
Nachdem die Körner mit dem Lack versehen morden sind, der den
Film für die kontrollierte Freisetzung bildet, werden die
Kügelchen jeder Bestandteilsart mit entsprechenden. Einstellungen
zur Erzielung der folgenden Freisetzungen gemischt:
1) Für 1-(o-Methoxyphenoxy)-3-isopropylaminopropan-2-olhydrachlorid
20 % des aktiven Bestandteils in der ersten Stunde, 75 %
in der vierten Stunde und 100 % in der achten Stunde.
2) für Nitroglycerin 30 % d8s aktiven Bestandteils in der ersten
Stunde, 60 % in der vierten Stunde und 100 % in der achten Stunde.
Schließlich werden entsprechender Mengen der unter 1) und 2) genannten Körner zu einer Mischung gemischt, die laut Analyse
25 mg des aktiven Bestandteils von 1) und 2,5 mg des aktiven Bestandteils von 2) enthält. Mit dieser Mischung werden harte
Gelatinekapseln der Größe Nr. 2 gefüllt, wobei jede Kapsel mg Körner enthält.
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Aus den im folgenden aufgeführten pharmakologischen Ergebnissen
ist ersichtlich, daß das erfindungsgemäße pharmazeutische Präparat
durch die Anwesenheit von Nitroglycerin mit dar höchsten
und wirksamsten Vasodilatoraktivitä.t in Verbindung mit einem
selektiven Inhibitor "des ß-adrenergischen ßezeptors, wie 1-(o-Hethoxyphenoxy)-3-isopropylamina-2-propanol
gekennzeichnet ist, tuobei letzteres bessere Eigenschaften als andere adrenergische
ß-Blocker hat. Diese Kombination hat eine synergisfcische Wirkung
und potenziert sowohl eine sparsamere Herztätigkeit als auch die Verhütung einer Vasokonstriktion aufgrund der adreneigischen
ß-Blockung und die durch das Nitroglycerin verursachte Tabhy- '
kardie. Erfindungsgemäß ebenso bedeutungsvoll ist es", daß das
pharmazeutische Präparat eine verzögerte Freisetzung der Kombination
aus zwei Arzneimitteln in optimalen Verhältnissen erlaubt.
Insbesondere wird das kurz wirkende Nitroglycerin durch die Formulierung
über eine lange Zeit und in entsprechenden Dosen freigesetzt,
Vom pharmakologischen Gesichtspunkt
a) sind die akuten und chronischen Toxizitätsdaten von Nitro-
Λ.
glycerin aus der Literatur bekannt, und die erfindungsgemäß verwendeten
Dosen sind relativ sehr gering und somit innerhalb der Sicherheitsgrenzen;
b) für 1-(o-Methoxyphenoxy)-3-isapropylamjno-2-propanol sind die
folgenden 'Werte einer akuten Toxizität ermittelt worden:
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| - | Mäuse | 42 | 10 - | (526-695) | |
| Tierart | Ratten | 67 | LD50* mg/kg | (1992-3795) | |
| Meerschuanchen | i.v. os | (429-840) | |||
| Kaninchen | (35-50) 655 | ||||
| (62-72), 2750 | |||||
| 500 | |||||
| 450 | |||||
c) Es wurden pharmakodynamische Tests durchgeführt, um festzustellen:
1) die pharmakologische Wirkung der einzelnen Komponenten und
-j
die der Kombination; 2) die pharmakologische Wirkung der.einzelnen
Komponenten und die der Langzeitformulierung; 3) die Wirkung
-phenoxy)
von 1-(-o-Hethoxy/-3-isoprqpylaminapropan-2-ol in der Langzeit-
zur Mischung
formulierung im Vergleich/mit Nitroglycerin, ebenfalls in der Langzeitformulierung.
1.) Bei einem anästhetisierten Hund mit offenen Thorax ujurden
durch intravenöse Verabreichung Nitroglycerin (im folgenden als
phenoxy
A bezeichnet), 1-(o-Hetnoxy/)-3-isopropylaminopropan-2-ol (im
folgenden als B bezeichnet) und die Kombination der beiden Verbindung
(im folgenden als C bezeichnet) aufgrund der folgenden Parameter ausgewertet: Herzfrequenz, durchschnittlicher Arteriendruck,
durchschnittlicher Koronarwiderstand und Herztätigkeit (vgl. Tabelle 1). Unter diesen Testbedingungen mar es leider
nicht möglich, die Erhöhung der Herzfrequenz aufgrund der Verabreichung von Nitroglycerin (a) festzustellen, da diese beim .
narkotisierten Hund unter Basalbedingungen bereits sehr hoch ujar,
und es unwahrscheinlich war, sie weiter erhöhen zu können, wie dies beim wachen Tier der Fall ist. Bei der gleichzeitigen Anwesenheit
der Q-Blockers (B) trat jedoch eine äußerst bemerkens-
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werte Verringerung in der Frequenz der Herztätigkeit ein, die
durch Nitroglycerin um 38^ und durch den adrenergischen ß-Blocker"
um 14- Jo verringert wird; dagegen ergibt die Kombination (C) eine
Verringerung um 66 %, ein Wert, der merklich höher als die Summe der Wirksamkeiten der beiden Einzelkomponenten ist.
Vergleich der Wirksamkeiten von Nitroglycerin,
ß-Blocker und der Komb'ination der beiden Produkte auf einige Herzparameter eines
narkotisierten Hundes
Par-an-.eter Einheiten Basal AB C
Herzfrequenz Suhläge/min 200 197 164*** 159***
c'urchschnittl. Arteriendruck
üurchsdTiittl. xxxx Korοηarmiderstand
Herztätigkeit l/atm/min ' 0,186 0,116** 0,161 0,064**-
mmHg 97 66*** 87 52*·**
2,07 1,15** 2,161* 1,37**
* P "C 0,05 xxxx ausgedrückt durch das Verhältnis von
. ** P < 0,01 Druck (in rara Hg) zu Fluß (in ecm).
*** P ^ 0,001
2. In Tabelle 2 und 3 werden die Daten an einem wachen Hund
unter Einwirkung von Isoproterenol und nach oraler Verabreichung phenoxy
von 1-(o-f'iethoxy/)-3-isopropylaminopropan-2-ol (B) per se und in
der Langzeitformulierung auf den Koronarfluß und die Herzfrequenz pro Zeiteinheit aufgeführt. Wie ersichtlich, hört die Wirksamkeit
der Substanz per se, in Wasser gelöst, nach 180 Minuten auf, während sie in der Retardformulierung ihre Wirksamkeit bis über 42Π
Minuten bewahrt.
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Wirksamkeit von Verbindung B und Retardverbindung B auf die Erhöhung des Koronarflusses durch Isoproterenol
beim machen Hund
l/erbindung ^uale Verminderung, bez. auf den Ausgangswert,
nach Verabreichung von Isoproterenol bei Hinuten
30 60 180 30i; 420 '
Verbindung B 95,8 87,0 35,7
B B3'8 86'° 94'° 62'7 36'2
Tabelle 3
Wirksamkeit der Verbindung B und Verbindung B-Retard
auf die durch Isoproterenol bewirkte erhöhte Herzfrequenz beim u/achen Hund
Verbindung J&uale Verminderung,- bez. auf den Ausgangsiuert,
nach Verabreichung von Isoproterenol bei Minuten 30 60 130 300 420
Verbindung B 84,8 74,6 40
Verbindung B 62 ?Q Q4 35
Retard
3. Tabelle 4 zeigt die im Lauf der Zeit beim wachen Hund erhal
tenen Daten der Herztätigkeit nach Verabreichung von Nitroglycerin per se und in der Langzeitformulierung. Auch in diesem Fall
ist ersichtlich, daß die Wirksamkeit der Langzeitformulierung über 180 Minuten hinaus verlängert tuird, während zu diesem Zeitpunkt
das Nitroglycerin allein seine Wirkung beendet hat.
Herztätigkeit des wachen Hundes nach Verab-reichung von Nitroglycerin
Verbindung Herztätigkeit (l/at/min) nach Verabreichung
der Produkte nach Minuten
0 (Basal) 30 120 180
Nitroglycerin (A) 0,288 0,260 0,264 0,278 Nitroglycerin (A) n>3i£.
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4. In Tabelle 5 u/ird der Trend der Werte des durchschnittlichen
Arteriendruckes, des durchschnittlichen Koronariuiderstandes
und der Herztätigkeit beim machen Hund im l/erlauf der Zeit nach
Verabreichung von 1- (o-hethox-yphehoxvO-^-isopropylaminopropan-Z-ol
in der·Langzeitformulierung sowie dieser Verbindung in Kombination
mit Nitroglycerin, ebenfalls in Langzeitfo'rmulierung in den Verhältnissen des erfindungsgemäßen Präparates zusammengefaßt,
Wie bei allen untersuchten Zeiten und aus allen drei Parametern
ersichtlich, ist das Langzeitpräparat der beiden Arzneimittel •statistisch deutlich v/erschieden und von therapeutischen Standpunkt
wesentlich vorteilhafter als der adrenergische ß-Blocker
in Retardform allein.
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Prozentuale Veränderung im Lauf der Zeit, bezogen auf die Werte der Basalzeit 0,
einiger hämodynamischer Parameter nach oraler Verabreichung "der Produkte B in
Langzeitformulierung sotuie in Kombination mit Nitroglycerin (Verbindung C) in
Langzeitformulierung beim wachen· Hund
| Parameter | Produkt | Retard | Zeit in | stdd nach | Verabreichung der | 4 | Produkte | 6 | 7 |
| Retard | 1 | 2 | 3 | -1,1 -10,9* |
5. | -6,6 -9,8*** |
-4,4 · -8,7** |
||
| durchschnittl. Arteriendruck |
B C |
Retard | + 2,2 . -10,9** |
-1,1 , | -1,1 -10,9** |
+ 4 -11,5* |
-6,6 -9,8** |
+ 4,9 -11 ,2 |
+ 4,2 -12,3* |
| durchschnittl. Korona rutiderstand |
B C |
+ 12 -16,7* |
+ 2,7 -25 |
-0 -18,5* |
-3,9 -22** " |
-0 | -9,8 -22* |
-8,6 -17* |
|
| Herztätigkeit | C C |
-4,3 -12,2* |
-B,6 -21,5** |
-5 -21,5** |
-9,8 -21* |
||||
,,** und W** siehe Tabelle 1
CO CjO
Klinische Tests:
24 Angina pectoris Patienten, die einer häufigen Verabreichung
von Nitroglycerin nach einem Stress bedurften, würden nach Verab- reichung
eines Placebo, der Verbindung B in Retardformulierung, von Nitroglycerin in Retardform und der Kombination der beiden
Arzneimittel (Verbindung C) in Retardform"einem Stresstest (Kaster
Skala) unteru/orfen. Dabei wurden, die folgenden Ergebnisse festgestellt:
Während der Standard-Übungen verhinderte Nitroglycerin allein die Angina pectoris Gehmerzen bei 8 von 24 Patienten und verringerte
die Schwere der Schmerzen bei 14 Patienten. Die Retardverbindung B verhinderte die Schmerzen bei 6 Patienten und verminderte
deren Schwere bei 18 Patienten. Die Verbindung C schützte alle 24 Patienten, die mährend dem Stresstest und danach keiner-.lei
Unwohlsein empfanden.
Bei der Herzfrequenz mar diese vor den Übungen beim ruhenden
Patienten nach Verabreichung der Verbindung B weniger als 20 %
im Vergleich zu dem nach Verabreichung des Placebo erhaltenen Wertes, während sie nach Nitroglycerinverabreichung 12 % höher als
nach der Placeboverabreichung war; nach Verabreichung der Verbindung C war die Herzfrequenz gleich derjenigen nach der Placeboverabreichung.
Nach den Übungen war die Frequenz bei Nitroglycerinbehandlung
etwas höher als mit dem Placebo, während bei Behandlung mit Verbindung B und C die Verringerung der Frequenz
gleich mit einem Durchschnitt von 25 Schlagen pro Minute war.
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Bei der ischämischen EKG Veränderung luar die Seknung des ST
Segmentes uiie folgt: 3:,'2 mm nach Verabreichung des Placebo;
1,9 mm nach Nitroglycerinverabreichungj 1,6 mm nach Verabreichung
der Verbindung B und 0,.4 mm nach Verabreichung eier erfindungsgemäßen
Verbindung C.
Bei· der Stresstoleranz betrug die Erhöhung mit den einzelnen Komponenten
(A, B) etwa 24 % bezüglich der Placebobehanalung, u/ährend
sie nach Verabreichung der Verbindung C über 76 % lag.
Alle 24 Patienten wurden 2 "Monate bei kontinuierlicher Behandlung
(2-3- Kapseln täglich) unter Beobachtung gehalten. Es u/urde eine
überraschende Erleichterung der Symptome erzielt, und die Toleranz luar äußerst hoch. ' *
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Claims (5)
1.- Heilmittel, insbesondere zur Behandlung v/on Koronarerkrankungen,
bestehend aus bzw. enthaltend Nitroglycerin und 1-(o-
Methoxyphenoxy)-3-isopropylaminopropan-2-ol.
2.- Heilmittel nach 'Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß es 10-50 mg 1-(o-Methoxyphenoxy)-3-isopropylaminopropan-2-ol-hydrochlorid
und 0,5-2,5 mg Nitroglycerin enthält.
3.- Heilmittel nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß es den Inhibitor und Nitroglycerin in einem Verhältnis v/on 1D: 1
enthält.
4.- Heilmittel nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es in Retardform vorliegt.
5.- Heilmittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es so formuliert ist, daß innerhalb der ersten Stunde nach Verabreichung
20 % Inhibitor und 30 % Nitroglycerin, iri der 4. Stunde
vom Zeitpunkt der Verabreichung an 75 /o Inhibitor und 60 % Nitroglycerin
und nach B Stunden 100 % beider Substanzen.freigesetzt
ujerden.
Der Patentanwalt:
If Ϊ '
409847/1U1
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|---|---|
| DE2421349A1 true DE2421349A1 (de) | 1974-11-21 |
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ID=11210357
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| DE2421349A Pending DE2421349A1 (de) | 1973-05-08 | 1974-05-03 | Pharmazeutisches praeparat zur behandlung von koronarerkrankungen |
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| GB (1) | GB1464467A (de) |
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-
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- 1974-04-30 ZA ZA00742728A patent/ZA742728B/xx unknown
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| OHN | Withdrawal |