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DE2419970C3 - 3-<l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5sulfamoylbenzoesäure und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

3-<l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5sulfamoylbenzoesäure und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE2419970C3
DE2419970C3 DE2419970A DE2419970A DE2419970C3 DE 2419970 C3 DE2419970 C3 DE 2419970C3 DE 2419970 A DE2419970 A DE 2419970A DE 2419970 A DE2419970 A DE 2419970A DE 2419970 C3 DE2419970 C3 DE 2419970C3
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DE
Germany
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phenoxy
acid
general formula
pyrrolidinyl
solution
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DE2419970A
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DE2419970B2 (de
Inventor
Dieter Dr. 6233 Kelkheim Bormann
Wulf Dr. 6232 Neuenhain Merkel
Roman Dr. 6230 Frankfurt Muschaweck
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
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Publication date
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Description

in der R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und R1 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeuten, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze mit Basen und Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) Verbindungen der allgemeinen Formel II
=o
R1
H2NO2S
-(X
(II)
COOR
in der R und R1 die obige Bedeutung haben und Z für 2 Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom steht, durch Borwasserstoffe, gegebenenfalls in Gegenwart von Lewis-Säuren, oder durch komplexe Borhydride in Gegenwart von Lewis-Säuren reduziert oder in an sich bekannter Weise
b) 5-Halogensulfonylbenzoesäure-derivate der allgemeinen Formel III
R'
(III)
COOK
Il
HaIS
i|
O
worin R und R1 die obige Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom bedeutet, mit Ammoniak umsetzt oder
c) Sulfamoylverbindungen der allgemeinen Formel IV
II,NO,S
(IV)
einen, in eine Carbonsäure umwandelbaren Rest steht, durch Hydrolyse oder Oxidationsreaktionen in die entsprechenden Benzoesäurederivate der allgemeinen Formel I (R=H) überführt oder
d) Sulfamoylbenzoesäurederivate der allgemeinen Formel V
CH2-CH2
CH2 CH2-L
NH
(V)
H1NO7S
COOR '
in der R und R1 die obige Bedeutung haben und L für eine abspaltbare Gruppe steht, mit Säuren oder Basen zur Abspaltung von HL behandelt.
Gegenstand der Erfindung sind 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-su!famoylbenzoesäuren und ihre Ester der der allgemeinen Formel 1
II,NO,S
COOK
in der R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und R1 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeuten, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze mit Basen und Säuren.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
a) Verbindungen der allgemeinen Formel II
O
11,NO1S
(II)
COOR
in der R1 die obige Bedeutung hat und B für in der R und die obige Bedeutung haben und Z für
2 Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom steht, durch Borwasserstoffe, gegebenenfalls in Gegenwart von Lewis-Säuren, oder durch komplexe Borhydride in Gegenwart von Lewis-Säuren reduziert oder in an sich bekannter Weise b) 5-Halogensulfonylbenzoesäure-derivate der allgemeinen Formel IH
(111)
COOR
worin R und R1 die obige Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom bedeutet mit Ammoniak umsetzt oder
c) Sulfamoylverbindungen der allgemeinen Formel IV
H,NO,S
(IV)
d) Sulfamoylbenzoesäürederivate
Formel V
der allgemeinen
CH2-CH2
in der R1 die obige Bedeutung hat und B für einen, in eine Carbonsäure umwandelbaren Rest steht, durch Hydrolyse oder Oxidationsreaktionen in die entsprechenden Benzoesäurederivate der allgemeinen Formel I (R = H) überführt oder
CH2-L
(V)
COOR
in der R und R1 die obige Bedeutung haben und L für eine abspaltbare Gruppe steht, mit Säuren oder Basen zur Abspaltung von HL behandelt und
gegebenenfalls die freien Carbonsäuren der allgemeinen Formel I (R=H) verestert oder die Carbonsäureester der allgemeinen Formel I (R nicht H) durch Hydrolyse in die Carbonsäuren (R = H) überführt und gegebenenfalls durch Behandlung mit Basen oder Säuren in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze überführt.
Bei dem es findungemäßen Verfahren nach a) ist es überraschend daß es gelingt, Sulfamoylbenzoesäürederivate der allgemeinen Formel II durch Borwasserstoffe oder komplexe Borhydride in Gegenwart von Lewis-Säuren zu reduzieren, ohne daß andere Gruppen im Molekül geändert werden. Bei dieser Verfahrensweise werden die Endprodukte in ausgezeichneten Ausbeuten erhalten.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Sulfamoylbenzoesäürederivate der allgemeinen Formel Il sind nach verschiedenen Verfahren zugänglich. Beispielsweise erhält man die 3-Imido-5-sulfamoylbenzoesäurederivate der allgemeinen Formel II (Z = O) aus den literaturbekannten 3-Amino-5-sulfamoylbenzoesäurederivaten der allgemeinen Formel VII, in der X Phenoxy oder 4-Methylphenoxy bedeutet, indem man diese Aminoverbindungen mit Bernsteinsäurederivaten der allgemeinen Formel VIII, in der Z für O steht und L eine abspaltbare Gruppe, vorzugsweise ein Halogenatom, eine Trialkylammoniumgruppe oder den Rest OR' eines aktivierten Esters bedeutet, umsetzt.
NII,
I L C C-- O
H2NO2S COOR I. L 11,NO2S COOR
(VII) (VIII) (II)
X= O «■)
Die Umsetzung mit den Aminoverbindungen der allgemeinen Formel VII erfolgt unter den Bedingungen der bekannten Schotten-Baumann-Reaktion.
Es lassen sich auch Bernsteinsäureanhydride eins> -cn. Die in vielen Fällen sich primär bildenden Bernsieinsäurederivate der allgemeinen Formel IX gehen unter Wasserabspaltung direkt in die Imidovcrbindungen (II) über.
CH1-CH7-COOH
M(Z=O)
H2NO2S
COOR
Die Umsetzung läßt sich dünnschichtchromatographisch leicht verfolgen. Je nach Wahl der Reaktionsbedingungen, insbesondere beim Erhitzen der Reaktionsmischung auf Temperaturen von 150 bis 250° C erhält man die ringgeschlossenen Produkte in hohen Ausbeuten. Vorteilhaft wird das Anhydrid in einem größeren Überschuß eingesetzt, etwa im 2- bis 3fachen Überschuß und die Reaktion in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ebenfalls einsetzbaren Amidoverbindungeu der allgemeinen Formel II, in der Z für zwei Wasserstoffatome steht, sind nach verschiedenen Verfahren zugänglich, beispielsweise aus den Aminoverbindungen der allgemeinen Formel VII durch Umsetzung mit ω-substituierten Buttersäurederivaten der allgemeinen Formel VIII, in der Z für zwei Wasserstoffatome steht, gemäß den Bedingungen der Schotten-Baumann-Reaktion und anschließender Cyclisierung der entstehenden Amidoverbindungen der allgemeinen Formel XI
CXI)
H2NO2S
COOR1
unter Abspaltung von H-L
Als Beispiele für derartige Buttersäurederivate der allgemeinen Formel VIII seien genannt: ω-Chlorbuttersäurechlorid, ω-Brombuttersäurechlorid, ω-Brom-buttersäurephenylester, Chlorid des Trimethylammoniumbuttersäurechlorids.
Die zur Abspaltung der Gruppierung H-L benötigten Basen sind bevorzugt tertiäre organische Basen wie Pyridin, Triäthylamin oder Ν,Ν-Dimethylanilin, die in stöchiometrischer Menge oder in größerem Überschuß, z. B. gleichzeitig als Lösungsmittel eingesetzt werden.
Bei der erfindungsgemäßen Reduktion können die Amido- bzw. Imidoderivate als freie Säuren oder in Form ihrer die Reduktion nicht behindernden Salze, wie beispielsweise die Alkali- oder Erdalkalisalze eingesetzt wurden.
Um besonders reine Umsetzungsprodukte in hoher Ausbeute zu erhalten, ist es vorteilhaft, die 5-Sulfamoylbenzoesäuremethylester zur Reduktion einzusetzen.
Die Ester lassen sich nach literaturbekannten Verfahren aus den Säuren herstellen.
Als Reduktionsmittel Vc-rr.rrien verschiedene Borhydride, wie z.B. das Diboran in Betracht. Sie können unter entsprechenden Schutzmaßnahmen, wie z. B. die Verwendung von Stickstoff als Inertgas, in die Reaktionsmischung eingeführt werden. Für die Reaktionsführung ist es einfacher, die Borwasserstoffe, wie z. B. Diboran, in Lösungsmitteln aufzunehmen und die Lösung zur Reduktion zu verwenden. Als Lösungsmittel eignen sich besonders Äther, wie z. B. Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykoldimethyläther. Die Anwesenheit von Lewis-Säuren fördert im allgemeinen die spezifisehe Reduktion.
Man erzielt die gleiche Reduktion der Verbindungen (IX) der allgemeinen Formel II, auch wenn man komplexe
Borhydride oder Borwasserstoffe in Gegenwart von Lewis-Säuren einwirken läßt.
ίο Die bei dieser Reduktionsmethode eingesetzten komplexen Hydride des Bors sind z.B. die Alkaliboranate, wie Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid oder ICaliumborhydrid oder die Erdalkaliboranate, wie Calciumborhydrid, aber auch Zinkborhydrid oder AIuminiumborhydrid. Diese Borhydride reduzieren bei Zugabe von Lewis-Säuren die in den eingesetzten Molekülen vorhandenen Amid- bzw. Imidgruppen ohne die Carbonsäureesterfunktion wesentlich anzugreifen.
Als Lewis-Säuren im Sinne der Erfindung gelten besonders Aluminium-chlorid, Titantetrachlorid, Zinntetrachlorid, Kobalt-II-chlorid, Eisen-IH-chlorid, Quecksilber-I-chlorid, Zinkchlorid und Bortrifluorid und seine Addukte, wie beispielsweise Bortrifluoridätherat Hierbei besteht die Möglichkeit, daß bei der Umsetzung des Bortrifluoridätherats z. B. mit Natriumborhydrid Diboran in situ entstehen kann (vgl. Fieser, Fieser: Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc, New York, Vol. 1, S. 199).
Zur Erzielung eines besonders hohen Umsatzes und besonders reiner Endprodukte ist es vorteilhaft, die Lewis-Säure zusammen mit den Verbindungen der allgemeinen Formel II vorzulegen und Borwasserstoff oder das komplexe Borhydrid einzutragen.
Besonders günstig ist es, die Lewis-Säure im Über-
3■> schuß und das komplexe Borhydrid oder die Borwasserstoffe in mindestens stöchiometrischer Menge, bezogen auf die zu reduzierende Amidgruppe, einzusetzen.
So erzielt man günstige Ergebnisse, wenn man beispielsweise beim Titantetrachlorid die dreifach stöchio-
·»» metrische Menge an NaBH4 hinzufügt, während bei Verwendung von Bortrifluoridätherat das komplexe Borhydrid oder der Borwasserstoff in stöchiometrischer Menge bezogen auf die jeweils zu reduzierende Anzahl von Amidgruppen eingesetzt werden kann.
Für die Durchführung der Reduktion ist es ohne Belang, ob die zu reduzierenden Substanzen als Imidoverbindungen der allgemeinen Formel II (Z=O) oder als Amidoverbindungen (Z = 2 H) eingesetzt werden. Die Imidoverbindungen gehen überraschenderweise in
so einer Eintopfreaktion direkt in die Sulfamoylbenzoesäurederivate der allgemeinen Formel I über. Die Reduktion wird in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise Äther wie Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykoldimethyläther (Diglyme) in Betracht. Das Lösungsmittel, in dem die Reduktion durchgeführt wird, kann das gleiche sein wie das, in dem der Borwasserstoff gelöst ist, kann aber auch davon abweichen.
Die Reduktion kann in einem weiten Temperatur-
bo bereich durchgeführt werden. Die Reduktion kann bei Raumtemperatur oder wenig erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Nimmt man etwas längere Reaktionszeiten in Kauf, so läßt sich die Reduktion auch in der Kälte durchführen, die Reduktionsdauer hängt von
t" dtn eingesetzten Reaktionskomponenten und der gewählten Temperatur ab.
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, die 5-Sulfamoyl-
benzoesäurederivate der allgemeinen Formel Il in einem inerten Lösungsmittel zusammen mit der Lewis-Säure vorzulegen und eine Lösung von Borwasserstoff oder des komplexen Borhydrids, gegebenenfalls einer Suspension des komplexen Borhydrids, in dem gleichen oder einem anderen Lösungsmitte! bei Raumtemperatur zuzugeben und kurze Zeit nachzuriihren. Das komplexe Borhydrid kann auch in fester Form direkt zugefügt werden. Zur Beschleunigung der Umsetzung kann man die Reaktion gegebenenfalls auch bei höherer ι ο Temperatur durchführen oder nach Ende der Zugabe des Reduktionsmittels etwa 1 Stunde auf 50 bis 80° erwärmen.
Eine andere Ausführungsform besteht darin, die zu reduzierende Substanz zusammen mit dem komplexen Borhydrid vorzulegen und bei Raumtemperatur die Lewis-Säure zuzugeben. Als komplexes Borhydrid kommt insbesondere das Natriumborhydrid zur Anwendung. Auch hier kann es von Vorteil sein, zur Erzielung eines rascheren Umsatzes nach Ende der Zugabe der Lewis-Säure etwa 1 Stunde auf 50 bis 80° zu erwärmen. Der Reaktionsverlauf kann mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie am Auftreten der intensiven hellblauen Fluoreszenz (im Bereich von 366 nm) der entstandenen Verbindungen der allgemeinen Formel I kontrolliert werden.
Die Isolierung der Endprodukte kann auf verschiedenen Wegen erfolgen. Eine bevorzugte Aufarbeitungsmethode besteht darin, die Lösung des Reaktionsproduktes durch Zugabe von Wasser und geringen Mengen einer Säure von etwa noch vorhandenem Reduktionsmittel zu befreien und anschließend die erhaltenen 5-Sulfamoylbenzoesäureester durch Zugabe eines Nichtlösungsmittels auszufällen. Bei Verwendung von Diäthylenglykoldimethyläther eignet sich als Nichtlösungsmittel besonders Wasser. Die entstandenen 5-Sulfamoylbenzoesäureester der allgemeinen Formel I kristallisieren meist in hoher Reinheit nahezu quantitativ aus.
Man kann auch die 5-Sulfamoylbenzoesäuren der allgemeinen Formel I direkt erhalten, indem man die Reaktionsmischung nach Zerstörung des überschüssigen Reduktionsmittels teilweise einengt, verdünnte Base zufügt und gegebenenfalls kurze Zeit erwärmt. Als Base dient z. B. Natronlauge. Die 5-Sulfamoylbenzoesäuren der allgemeinen Formel I lassen sich hierbei direkt in Form ihrer Salze isolieren. Durch Ansäuern werden die freien Säuren erhalten. Durch den glatten Verlauf der Bildung .der 3-Imido- bzw. 3-A.mido-5-Sulfamoylbenzoesäurederivate der allgemeinen Formel II werden die neuen 5-Sulfamoylbenzoesäurederivate der allgemeinen Formel I nach der Verfahrensweise a) in hoher Reinheit und hoher Raum-Zeit-Ausbeute erhalten.
Die für die Verfahrensweise b) benötigten 5-Halogensulfonylbenzoesäurederivate der allgemeinen Formel III erhält man auf verschiedenen Wegen, beispielsweise aus den Aminobenzoesäurederivaten der allgemeinen Formel XII
CH, ---CH,
CH, CH,
H,N
COOR
entsprechend der nach Meerwein bekannten Reaktionsfolge, in der in J. pr. [2] 152, 251 (1939), bzw. DBP 8 59 461 beschriebenen Weise.
Die Halogensulfonylbenzoesäurederivate werden in an sich bekannter Weise mit Ammoniak zu den Endprodukten der allgemeinen Formel I umgesetzt. Die Aminobenzoesäurederivate der allgemeinen Formel XII erhält man auf verschiedenen Wegen, z. B. aus den literaturbekannten Aminonitrobenzoesäurederivaten der allgemeinen Formel XIH nach dem Reaktionsschema
NH, COOR + VIII Z= O, N N COOR (XIV)
IXIII) , Λ
X Α°λ X
\
/
O2N
O, N
H,
COOR
IXV)
indem man die Verbindungen mit Carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel VIII wie oben beschrieben umsetzt und anschließend die entstandenen Verbindungen der allgemeinen Formel XIV mit Borwasserstoffen bzw. Borwasserstoffen oder komplexen Borhydriden in Gegenwart von Lewis-Säuren zu den Nitrobenzoesäureestern XV reduziert Anschließend wird die Nitrogruppe reduziert, vorteilhaft durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Raney-Nickel, oder durch sonstige übliche Reduktionsmethoden.
Bei der Reduktion der 3-Amido- bzw. 3-Imidoverbindungen der allgemeinen Formel XIV lassen sich die gleichen Bedingungen anwenden wie bei der Verfahrensweise a) beschrieben.
Die nach der Verfahrensweise c) eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind auf verschiedenen Wegen zugänglich.
Beispielsweise erhält man die Verbindungen, in der B in der allgemeinen Formel IV für eine CHaOH-Gruppe steht, aus den Carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel I durch überschüssiges Reduktionsmittel.
Diese Reaktion kann als Nebenreaktion beobachtet werden, wenn man die Imido- bzw. Amidoderivate der allgemeinen Formel II nach Verfahrensweise a) mit überschüssigem Reduktionsmittel bei erhöhter Temperatur reduziert Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gelingt es, die zu weit reduzierten Verbindungen der allgemeinen Formel IV in die eigentlich gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Behandlung mit Oxydationsmitteln zurückzuverwandeln. Als
030 224/226
Oxydationsmittel eignet sich vor allem Kaliumpermanganat in alkalischer, wäßriger Lösung. Nach der Abtrennung des ausgefallenen Braunsteins lassen sich die Carbonsäuren der allgemeinen Formel I (R = H) beim Ansäuern isolieren.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der B für eine CH2OH-Gruppe steht, lassen sich auch leicht in solche überführen, in denen B für eine CH2-Halogengruppe steht, beispielsweise beim Erhitzen der Methylolverbindung mit Thionylchlorid. Derartige HaIogenmethyiderivate lassen sich nach dem Verfahren von Sommelet (Überblick Organic Reactions 8,197 (1954) in die Aldehyde überführen, die leicht zu den Endprodukten der allgemeinen Formel I weiteroxydiert oder durch Reduktion mit Hydroxylamin in üblicher Weise in die Oxime und diese durch Wasserabspaltung beim Erwärmen mit Acetanhydrid in die Nitrile überführt werden können.
Die Überführung der Produkte der allgemeinen Formel IV in die Endprodukte der aligemeinen Formel I erfolgt je nach der Art des Substituenten B. Steht B für eine CH2OH-Gruppe, eine CH2OCOCH3- oder CH = O-Gruppe, so werden die Endprodukte, wie bereits beschrieben, durch Oxydation erhalten. Steht B für eine Nitrilgruppe, so bilden sich bei der alkalischen Hydrolyse die Amide, die anschließend z. B. durch weitere Hydrolyse in die freien Carbonsäuren überführt werden können. Oder man erhält durch Umsetzung mit alkoholischer Salzsäure aus den Nitrilen die Iminoester, die durch Hydrolyse in die Esterverbindungen, gewünschtenfalls auch in die entsprechenden Carbonsäuren überführt werden können.
Die nach Verfahrensweise d) eingesetzten Sulfamoylbenzoesäurederivate der allgemeinen Formel V sind auf verschiedenen Wegen zugänglich, beispielsweise aus den Sulfamoylbenzoesäurederivaten der allgemeinen Formel XI
H2NO2S COOR
(XI)
H2NO2S COOR
(V)
durch Reduktion der Amidgruppen .mit Borwasserstoffen oder Borwasserstoffen bzw. komplexen Borhydriden in Gegenwart von Lewis-Säuren in der bereits beschriebenen Weise.
Die Cyclisierung der Verbindungen der allgemeinen Formel V unter Abspaltung von HL kann unter basischen oder sauren Bedingungen geschehen. Steht L beispielsweise für ein Halogenatom, vorzugsweise für Chlor oder Brom, so erfolgt die Abspaltung von HL entsprechend Ber. dtsch. ehem. Ges. 42, 3427 (1909) (Überblick Chem. Rev. 63,55 (1963) beim Erwärmen der Verbindung in konzentrierter Schwefelsäure auf Temperaturen von 80 bis 120°. Dabei werden anschließend die gewünschten Endprodukte durch Eintragen der Reaktionsmischung in Eis erhalten. Hier entstehen die freien Carbonsäuren der allgemeinen Formel I (R = H). Steht L für eine Trialkylammoniumgruppe. so erfolgt die Cyclisierung beim Erwärmen mit organischen Basen unter Abspaltung von Trialkylamin und HX. Als Basen, die bei der Abspaltung verwendet werden können, seien Triethylamin, N,N-Dimethylanilin oder auch Alkaliacetat genannt.
Sind freie Carbonsäuren der allgemeinen Formel I durch Einsetzung entsprechender Ausgangsverbindungen zunächst erhalten worden, so können diese in üblicher Weise in die Ester überführt werden. Umgekehrt können zunächst erhaltene Carbonsäureester der allgemeinen Formel I in die entsprechenden freien Carbonsäuren beispielsweise durch alkalische Hydrolyse überführt werden.
Die freien Carbonsäuren können durch Umsetzung mit entsprechenden Basen wie Alkali-, Erdalkali- oder Ammonium-hydroxyden oder -carbonaten in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze überführt werden.
i"> Die erfindungsgemäßen Sulfamoylbenzoesäurederivate der allgemeinen Formel I sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze sind hochwirksame Diuretika und Saluretika, die als Pharmazeutika in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden können.
Sie sind vorbekannte Diuretika, wie der 3-N-Butyl-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure (Bumetanid) vgl. Feit, J. MedChem. 14 (1971), Seiten 432 bis 439 in ihrer saluretischen Wirksamkeit (Natrium- und Chlorionenausscheidung) deutlich überlegen und weisen außerdem
•r> einen höheren Lipschitz-Wert (L = T/U) als die vorbekannte Verbindung auf.
Aus der nachstehenden Tabelle sind die Werte, die nach jeweils einmaliger oraler Gabe von 50 mg/kg an der Ratte (5 Stunden Beobachtungszeit) erhalten wur-
■"><> den, ersichtlich.
Tabelle
mMol/kg Na + K + Cl-
L = -
U 		7.7 1.8 8.5
bn 1 4.67 4.6 1.1 5.7
2 3.05 6.4 1.7 8.0
3 235 4.1 \2 4.8
4 (Bumetanid) 2.13
t,5 1 = 3-(l-PyrrolidinyI)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure.
2 = Methylester yon I.
3 = 3-(l-PyrrolidinyI)-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamoyl-
benzoesäure.
4 = S-Butylamino^-phenoxy-S-suIfamoyl-benzoesäure.
Die Verbindungen 1—3 haben eine sehr geringe Toxizität; die letale Dosis ist wesentlich größer als 1 g/kg.
Für die Verbindung 1 wurde überdies die LD50 (i. V. Maus) bestimmt Sie beträgt 765 mg/kg.
Der entsprechende Wert für Bumetanid liegt bei 330 mg/kg (vergl. Arzneimittelforschung 22 (1971), Seite 66) und entspricht etwa der des Furosemid (308 mg/kg).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in Dosierungen von 0,5 bis 100 mg in Kapseln, Dragees, Tabletten oder Lösungen mit verschiedenen Zusätzen enteral z. B. oral mit Sonde oder dgl. oder parenteral (Injektion in das Gefäßsystem, z. B. intravenös oder auch injektion in die Muskulatur oder unter die Haut und dgl.) verabfolgt. Sie eignen sich zur Behandlung von Ödemkrankheiten, wie kardiale, renale oder hepatisch bedingter Ödeme und anderer derartiger auf Störungen des Wasser- und Elektrolyt-Haushalts zurückzuführenden Erscheinungen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen:
Beispiel 1
3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-Eulfamoylbenzoesäure-methylester
12,3 g (0,03 Mol) S-N-Succinimido-i-phenoxy-S-sulfamoyl-benzoesäure-methylester werden in 100 ml abs. Diglyme gelöst bzw. suspendiert. Dazu gibt man direkt 9 g Bortrifluorid-Ätherat und tropft anschließend bei Raumtemperatur und gutem Rühren eine Lösung von 2,4 g (-0,063 Mol) NaBH4 in 80 ml Diglyme hinzu. Da die Reaktion exotherm verläuft, muß mit Eiswasser gekühlt werden. Die Reaktion ist normalerweise nach dem Zutropfen und kurzem Nachrühren beendet.
Danach wird das überschüssige Reduktionsmittel mit wenig Wasser zerstört (Aufschäumen), die Lösung filtriert und etwa 300 ml Wasser unter Rühren zugegeben. Der auskristallisierte 3-(l-Pyrroiidinyi)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure-methylester wird aus Methanol umkristallisiert.
Weiße Kristalle vom Fp.: 191-192°.
S-O-PyrrolidinylH-phenoxy-S-sulfamoyl-benzoesäurcmethylester
4,1 g S-N-Succinimido^-phenoxy-S-sulfamoyl-benzoesäure-methylester werden in 40 ml Diglyme gelöst und 2,5 ml Titantetrachlorid zugegeben. Dann tropft man langsam bei Raumtemperatur eine Lösung von 1,1 g NaBH4 in 30 ml Diglyme hinzu und läßt noch etwa 1 Stunde nachrühren.
Der entstandene Methylester wird mit Wasser ausgefällt und aus Methanol umkristallisiert. Fp.: 19TC
Herstellung der Ausgangsverbindung 3-N-Succinimido-4-phenoxy-5-suIfamoylbenzoesäure-methylester
und von Zwischenprodukten
a) S-Nitro^-phenoxy-S-sulfamoyl-benzoesäuremethylester
34 g (~0,l Mol) S-Nitro^-phenoxy-S-sulfamoylbenzoesäure werden in 150 ml Methanol gelöst und zum Sieden erhitzt. Dann tropft man langsam 5,4 ml H2SO4 konz. hinzu und läßt 10 Stunden unter Rückfluß erhitzen. Beim Abkühlen kristallisiert der 3-Nitro-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure-methylester aus.
Er kann aus Methanol/Aceton umkristallisiert werden.
Fp.: 181-182°C.
b) S-Amino^-phenoxy-S-sulfamoyl-benzoesäuremethylester
35 g (~0,l Mol) 3-Nitro-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure-methylester werden in 150 ml Methanol suspendiert und mit Raney-Nickel (5—10%) im Autoklaven bei 40—50° und 100 atü hydriert. Die ausgefallene Aminoverbindung wird auf dem Dampfbad durch Zugabe von Aceton in Lösung gebracht und vom Raney-Nickel filtriert.
Beim Abkühlen kristallisiert der 3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure-methyiester sauber aus.
Fp.: 1790C.
(ei) S-N-Succinimido^-phenoxy-S-sulfamoyl-benzoesäure-methylester
16,1 g (0,05 Mol) S-Amino^-phenoxy-S-sulfamoylbenzoesäure-methylester werden in 150 ml abs. Dioxan gelöst und zum Sieden erhitzt.
Dann tropft man unter gutem Rühren gleichmäßig aber getrennt eine Lösung von 11,6 g (0,075 Mol) Bern- ?> steinsäuredichlorid in 50 ml abs. Aceton und eine Lösung von 8 ml Pyridin in 50 ml abs. Aceton hinzu und erhitzt am Rückfluß. Nach etwa 2 Stunden ist die Reaktion beendet. Die Mischung wird eingeengt und das zurückbleibende öl mit wenig Methanol aufgeiii nommen. Nach kurzer Zeit kristallisiert der 3-N-Succi-
nimido^-phenoxy-S-sulfamoyl-benzoesäure-methylester aus.
Durch Zugabe von etwas Wasser wird die Kristallisation vervollständigt.
r. Umkristallisation aus Methanol/Aceton.
Fp.: 270° C.
(C2) S-Amino^-phenoxy-S-sulfamoyl-benzoesäuremethylester werden mit der 2 bis 3fach molaren Menge -tu Bernsteinsäureanhydrid etwa 2 Stunden bei 160 bis 1800C zusammengeschmolzen. Beim Abkühlen und Zugabe von Methanol kristallisiert der 3-N-Succinimido-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure-methylester aus.
Beispiel 2
3-( 1 - Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure
61 g 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure-rnethylester werden in 350 m! 1 η NaOH sus pendiert und eine Stunde auf dem Wasserbad erwärmt. Aus der klaren Lösung fällt man die 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure mit 2 n-HCl unter gutem Rühren aus. Das fast saubere Rohprodukt kann aus Methanol/Wasser umkristallisiert werden.
Hellgelbe Plättchen vom Fp.: 225-227°C unter Zersetzung.
Beispiel 3
3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-suIfamoyl-benzoesäuremethylester
25,0 g 5-ChlorsuIfonyIbenzoesäuremethylester wurden böi Raumtemperatur portionsweise unter Rühren in eine Mischung aus 150 ml Methylenchlorid und 75 ml
25% wäßrigem Ammoniak eingetragen, die Mischung eine Stunde nachgerührt, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser nachgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das zurückbleibende öl wurde aus Methanol umkristallisiert und lieferte den 5-SuIfamoylbenzoesäureester vom Schm. 186—1880C in sehr guter Ausbeute.
Herstellung der Ausgangsverbindung
3-( 1 - Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-chlorsulfonylben zoesäuremethylester und von Zwischenprodukten
a) S-N-Succinimido^-phenoxy-S-nitro-benzoesäure-
methylester
105 g S-Amino^-phenoxy-S-nitrobenzoesäuremethylester wurden mit 210 g Bernsteinsäureanhydrid gemischt und unter Rühren 2 Stunden auf 180° erwärmt, das Reaktionsgemisch in 3 1 Wasser eingerührt und nach einiger Zeit mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde isoliert, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand lieferte nach Umkristallisation aus Methanol die gewünschte Verbindung von Schmp. 152 — 154° in sehr guter Ausbeute.
b) 3-( 1 - Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-nitrobenzoesäure-
methylester
Eine Lösung von 44,4 g des unter a) erhaltenen Esters in 300 ml Diglyme unter Stickstoff wurde unter Rühren bei 0° mit 34 g Bortrifluoridätherat und anschließend mit einer Lösung von 9,2 g NaBH4 in 200 ml Diglyme umgesetzt, wobei die Temperatur unter +15° gehalten wurde. Nach einer weiteren Stunde wurde tropfenweise Wasser zugefügt. Nach Ende der dabei auftretenden exothermen Reaktion wurden 500 ml Wasser zugefügt. Dabei scheidet sich die gewünschte Verbindung als organgefarbene Nadeln vom Schmp. 118—120° in sehr guter Ausbeute ab.
c) 3-(l -Pyrrolidinyl^-phenoxy-S-aminobenzoesäuremethylester
Eine Lösung von 30 g des unter b) erhaltenen Nitrobenzoesäuremethylesters in 500 ml Dioxan wurden unter Zusatz von Raney-Nickel katalytisch hydriert. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme wird filtriert und das Filtrat eingeengt Der Rückstand liefert nach Umkristallisation aus Methanol die gewünschte Verbindung als farblose Kristalle vom Schmp. 153—156° in sehr guter Ausbeute.
d) 3-(l -Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-chlorsulfonylbenzoesäure-methylester
Eine Lösung von 243 g des unter c) erhaltenen Aminesters in 150 ml konzentrierter Salzsäure wurde auf — 5° gekühlt und mit einer Lösung von 5,46 g NaNC>2 in 40 ml Wasser diazotiert, wobei die Temperatur unter +5° gehalten wurde.
Nach 15 Minuten wurde die hellbraune Diazoniumsalzlösung in eine Mischung aus 7,8 g Cun-chloriddihydrat, 24 ml konzentrierter Salzsäure und 200 ml einer gesättigten Lösung von SO2 in Eisessig bei 0° eingetragen. Nach Ende der Gasentwicklung wurde noch eine kurze Zeit nachgerührt, anschließend die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt und das ausgefallene Sulfochlorid mit Methylenchlorid extrahiert Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt Das zurückbleibende öl liefert beim Versetzen mit Düsopropyläther die gewünschte Verbindung vom Schmp. 108—112° in guter Ausbeute. Beispiel 4 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure
7,6 g des nach c) hergestellten Chlorsulfonylderivats werden in 15 ml flüssigen Ammoniak eingetragen. Der Ammoniak wird bei Raumtemperatur abgedampft und der Rückstand in wenig Wasser aufgenommen. Die Lösung wird filtriert und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 gebracht. Dabei füllt die gewünschte Sulfamoyl-K) benzoesäure als bräunlich gefärbte Kristalle an, die aus Methanol/Wasser umkristallisiert als blaßgelbe Kristalle vom Schmp. 225° isoliert wird.
Herstellung der Ausgangsverbindung 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-chlorsulfonyl-benzoesäure
und von Zwischenprodukten
a) 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-nitrobenzoesäure
50 g 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-nitrobenzoesäuremethylester (Herstellung s. Beispiel 3 Stufe b) wurden in der Hitze mit verd. Natronlauge verseift.
Die orangerote Lösung wurde zweimal mit CH2CIz
extrahiert, anschließend wird die wäßrige Phase mit konzentrierter Salzsäure angesäuert Man isoliert die
2-. gewünschte Säure als hellgelbe Kristalle vom Schmp.
228-230°.
b) 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy 5-aminobenzoesäure
32,8 g der unter a) hergestellten Nitrobenzoesäure
ίο wurden in eine Lösung von 8 g NaOH in 200 ml Wasser gelöst, auf 0° gekühlt und mit einer Lösung von 90 g Natriumdithionit in 380 ml Wasser versetzt, wobei die Temperatur unter 10° gehalten wurde. Die zunächst rotorangefarbene Lösung schlägt nach hellgelb um. Die
ji Lösung wurde 1 Stunde ohne Kühlung nachgerührt, anschließend mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert und bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt Man erhält das Hydrochlorid der gewünschten Aminobenzoesäure als farblose Kristalle vom Schmp.
4i) 245-247°.
Enthält das Dithionit Sulfat, so erhält man bereits vor dem Einengen der wäßrigen Lösung das entsprechende Sulfat als farblose Kristalle vom Schmp. 175-176°. Aus beiden läßt sich das freie Amin vom Schmp. 100
■45 bis 103° durch Abstumpfen der wäßrigen Lösung auf pH 4—4,5 erhalten.
c) 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-chlorsulfonylbenzoesäure
in Eine Lösung von 835 g des unter b) hergestellten Aminobenzoesäurehydrochlorids in 25 ml konz. Salzsäure wurde bei 0° mit einer Lösung von 1,75 g Nainüfnüiini in 15 iiil WäSSer diäzuücri, wobei die Temperatur unter +5° gehalten wurde. Nach 15 Minuten wurde die Diazoniumsalzlösung unter Rühren in eine auf 0° gekühlte Mischung aus 2 g Co-dichlorid-dihydrat, 2 ml konzentrierter Salzsäure und 15 ml einer gesättigten Lösung von SO2 in Eisessig eingetragen. Nach Ende des Schäumens wurde noch 30 Minuten nachgerührt, anschließend die Reaktionsmischung mit 150 ml Wasser versetzt und mehrmals mit Essigsäureäthylsster extrahiert Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingeengt und lieferte auf Zugabe von Äther und Hexan das kristalline Sulfochlorid vom Schmp. 163—165°.
Setzt man das Aminobenzoesäuresulfat ein, so erhält man das gleiche Sulfochlorid in etwas geringerer Ausbeute.
Beispiel 5
3 {1 -Pyrrolidinyl)-4-pher.- :>xy-5-sulfamoylbenzoesäure
Die im Beispiel 3 angegebene Reaktionsfolge wird wiederholt Man erhält über den 3-(l-PyrroIidinyl)·
^phenoxy-S-chlorsulfonyl-benzoesäuremethylester durch Reaktion mit konzentriertem Ammoniak den gewünschten 3-(l-PyrrolidinyI)-4-phenoxy-5-sulfamoyI-benzoesäuremethylester vom Schmp. 186—188°, der durch Erwärmen mit Natronlauge und anschließendem Ansäuern in die 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure vom Schmp. 226—228° überführt werden kann.
Beispiel 6
Die im Beispiel 5 angegebene Reaktionsfolge wird bis zum S-Succinylamino^-phenoxy-aminobenzoesäureester wiederholt Anschließend werden 10 g des S-Succinylamino^-phenoxy-S-aminobenzoesäureesters 2 Stunden bei 200° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen aus Methanol umkristallisiert und liefert den S-Succinimido^-phenoxy-S-amino-benzoesäuremethylester vom Schmp. 199—200° in guter Ausbeute.
Das erhaltene Produkt wird in der im Beispiel 5 beschriebenen Weise in die gewünschte 3-(1-PyrrolidinyI)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure vom Schmp. 227 bis 228° überführt.
Beispiel 7 3-(l-PyrrolidinyI)-4-phenoxy-5-suifamoyl-benzoesäure
51 g 3-(l-PyrrolidinyI)-4-phenoxy-5-amino-benzoesäuremethylester werden in 780 ml 1 n-Natronlauge 2 Stunden zum Sieden erhitzt, wobei sich eine klare Lösung bildet. Anschließend wurde gekühlt, die Reaktionsmischung auf pH 4 gestellt und das ausgefallene Produkt in 60 ml 2 n-HCl gelöst. Nach kurzem Stehen kristallisiert das Hydrochlorid der 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-amino-benzoesäure in prächtigen Kristallen vom Schmp. 254—257° aus.
Das Hydrochlorid der 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-aminobenzoesäure wird in der bereits im Beispiel 4 beschriebenen Weise über die 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-chlorsulfonylbenzoesäure in die 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure vom Schmp. 225-226° überführt.
Herstellung der Ausgangsverbindung 3-(l-Pyrroli-
dinyl)-4-phenoxy-5-aminobenzoesäuremethylester
und Zwischenprodukten
a) 3,5-Dinitio-4-phenoxy-benzoesäuremethylester
30 g 3,5-Dinitro-4-phenoxy-benzoesäure werden in 200 ml Methanol mit 3 ml kpnzentrierter Schwefelsäure versetzt und 3 Stunden unter Rückfluß gekocht Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Essigester aufgenommen mit verd. Natrium-bikärbonatlösung Spuren von nicht umgesetzter Säure entfernt. Nach Trocknen derEssigesterlösung wird das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand aus Essigester/Methanol umkristallisiert. Man erhält den gewünschten Ester vom Schmp. 171 — 173° in sehr guter Ausbeute.
b) 3,5- Diamino-4-phenoxy-benzoesäuremethylester
25 g 3,5-Dinitro-4-phenoxy-benzoesäuremethylester werden in 250 ml Essigsäureäthylester gelöst, mit 10 g Raney-Nickel versetzt und hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel entfernt wobei das zurückbleibende öl kristallisiert Das Rohprodukt kann direkt weiter umgesetzt werden oder aus Methanol/ Wasser umkristallisiert werden, wobei der Diaminoester in Form farbloser Kristalle vom Schmp. 140 bis 142° in ausgezeichneter Ausbeute erhalten wird. Alternativ kann die Hydrierung auch im Autoklaven bei 50° C und 100 atm vorgenommen werden. Die Reaktionszeit beträgt dann 3—5 Stunden, je nach Aktivität des Raney-Nickels.
c) S-Succinylamino^-phenoxy-S-amino-benzoesäuremethylester
30 g S^-Diainino^-phenoxy-benzoesäuremethylester wurden unter Rühren in 300 ml Chloroform oder Methylenchlorid mit 12,8 g Bernsteinsäureanhydrid bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt, wobei der gewünschte Benzoesäuremethylester als farbloser Nie- derschlag ausfällt Die abgeschiedenen Kristalle werden isoliert, mit Chloroform nachgewaschen und aus Methanol umkristallisiert Man erhält den 3-Succinylamino-4-phenoxy-5-amino-ben7oesäuremethylester als farblose Kristalle vom £±mp. 190—192°.
d) S-il-SuccinimidoJ^-phenoxy-S-amino-benzoesäuremethylester
30 g S-Succinylamino^-phenoxy-S-amino-benzoesäuremethylester werden in eine Mischung aus 260 ml
so Orthophosphorsäure und 60 g P2Os eingetragen, 2 Stunden auf 50° erwärmt, anschließend gekühlt und in 750 ml Wasser eingetragen. Man isoliert den ausgefallenen 3-(Succinimido)-4-phenoxy-5-amino-benzoesäuremethylester als farblose Kristalle vom Schmp.
r> 200—201° in nahezu quantitativer Ausbeute.
e) 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-aminobenzoesäuremethylester
Eine Lösung von 24 g 3-(l-Succinimido)-4-phenoxy-5-amino-benzoesäuremethylester in 180 ml Diglyme wird mit 20 g Bortrifluoridätherat versetzt und auf 10° gekühlt Zu der Reaktionsmischung wird unter Kühlung eine Lösung von 5,7 g NaBH< in 125 ml Diglyme zugetropft, daß die Temperatur nicht über 15° stieg. Nach Ende der Zugabe wird 1 Stunde nachgerührt und anschließend die Reaktionsmischung mit 300 ml Wasser vorsichtig zersetzt Der ausgefallene Feststoff wird isoliert und aus Methanol umkristallisiert. Man isoliert den
3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-amino-benzoesäuremethylester vom Schmp. 154—156° in ausgezeichneter Ausbeute.
Beispiele 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure
3,5 g 3-(l-Pyrrolidiny|)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzylalkohol werden in 50 ml Wasser suspendiert und 1 g Natriumhydroxyd zugegeben. In die entstandene Lösung gibt man unter Rühren portionsweise 8 g Nickelperoxyd und rührt etwa 3 Stunden bei 60° C. Danach
bo wird filtriert und das Filtrat auf pH 3—4 angesäuert Die 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-suIfamoyl-benzoesäure fällt aus und wird aus CH3OH/H2O umkristallisiert. Ausbeute 65%.
Herstellung der Ausgangsverbindung 3-(1 -Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-:sulfamoylbenzylakohol
Zu einer Lösung von 38,7 g 3-(l-PyrroIidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäuremethylester in 500 ml
030 224/226
werden bei 20° 35,2 g Bortrifluoridätherat und anschließend 10 g Natriumborhydrid zugegeben.
Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei 75° gerührt, anschließend gekühlt und vorsichtig zunächst mit 200 ml Wasser versetzt
Nach Ende der Gasentwicklung wurde mit 21 Wasser versetzt und die ausgefallenen Kristalle isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet
Man erhält 24,4 g 3-{l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzylalkohol vom Schmp. 155° C
Beispiel 9
a) 3,43 g 3-{l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzonitril vom Schmp.: 198—200°C werden in 4n-NaOH gelöst und mehrere Stunden am Rückfluß erhitzt Nach Beendigung der Reaktion (DC-Kontrolle) wird die 3-{l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure durch Ansäuern mit konz. HCl auf pH 3—4 ausgefällt und aus CH3OH/H2O umkristallisiert
Schmp.: 226-227°C; Ausbeute 80%.
b) In analoger Weise wird das 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäureamid vom Schmp.: 249—251 °C verseift um die Säure zu erhalten.
Beispiel 10
a) 3,43 g 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzamid (Schmp.: 249—251°C) werden in konz. Salzsäure gelöst und am Rückfluß erhitzt Die Reaktion wird mittels DC verfolgt Nach Beendigung der Reaktion wird mit Lauge auf pH 3—4 eingestellt Die ausgefallene 3-(1-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure wird aus CH3OH/H2O umkristallisiert.
Schmp.: 226-227°C; Ausbeute 63%.
b) In analoger Weise wird das 3-(l-PyrrolidinyI)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzonitril hydrolysiert, um die Säure zu erhalten.
Beispiel 11
3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzaldehyd wird in verdünnter NaOH suspendiert und durch Zugabe von N1O2 zur entsprechenden Benzoesäure oxidiert.
Die Ausgangsverbindung wird erhalten, indem man 0,01 Mol 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzylcilkohol zu einer Suspension von 0,025 Mol Pyridinium-Chlorochromat (PCC) in 200 ml Methylenchlorid gibt. Man läßt 2—3 Std. Rühren bis die Reaktion laut DC beendet ist, filtriert und dampft die CH2CI2 Lösung ein. Durch Urnkristallisation aus CH3OH/H2O erhält man gelbe Kristalle vom Schmp.: 164—166°C
Beispiel 12 3-( 1 - Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure
Der 3-N-(G)-Chlor-butylaminö)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäuremelhylester wird in 1 n-NaOH suspendiert und bis zur klaren Lösung auf dem Dampfbad erwärmt.
Aus der kalten Lösung wird die 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure mit 1 n-HCl ausgefällt.
HersteUa<~sg der Ausgangsverbindung 3-N-(ß>-Chlor-
butylamino)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure methylester und von Zwischenprodukten
a) S-N-iw-Chlor-butvrylaminoJ^phenoxy-S-sulfamoylbenzoesäurernethylester
24 g S-Amino^-phenoxy-S-sulfamoyl-benzoesäuremethylester und 7,5 ml Pyridin in 100 ml abs. Dioxan und 21,2 g ω-Chlorbuttersäurechlorid in 100 ml abs.
Aceton werden Iangsm und möglichst gleichmäßig in eine Vorlage von 100 ml siedendem abs. Dioxan innerhalb von etwa 2 Stunden zugetropft Es wird noch 1 Stunde nachgerührt und danndieLösung eingeengt Das zurückbleibende Öl wird mit wenig Aceton aufgenom men und unter starkem Rühren in Eiswasser einge tropft
Der 3-N-(G)-Chlor-butyrylamino)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure-methylester fällt aus und wird aus Methanol umkristallisiert
Fp. 151-153°C
b) 3-N-(w-Chlor-butyIamino)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäuremethylester
12 g S-N-iw-Chlor-butyrylamino^-phenoxy-S-sulf amoyl-benzoesäure-methylester werden in 150 ml Di- glyme suspendiert Dazu gibt man 7 ml Bortrifluorid-Ätherat Eine Lösung von 2,2 g NaBH4 in 150 ml Diglyme wird langsam bei Raumtemperatur zugetropft Es wird einige Minuten nachgerührt und dann das Produkt
»ι mit Wasser vorsichtig ausgefällt
Umkristallisation aus CH3OH, Fp. 125°C. Beispiel 13
1' 3-(1 -Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-
benzoesäuremethylester
36,2 g 3-(l -Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure werden in 200 ml Methanol und 7 ml 4(i H2SO4 konz. gelöst und 4-6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert der Ester aus.
Umkristallisation aus Methanol, Schmp.: 191°C.
Beispiel 14 3-(1-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure
10 g 3-N-(w-Chlor-butyrylamino)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäuremethylester werden unter Rühren in 2 n-NaOH gegeben. Nach wenigen Minuten bildet sich
in eine klare Lösung aus der durch Zugabe von 2 n-HCI die 4-Phenoxy-3(2-oxo-l -pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoesäure ausgefällt wird. Nach Umkristallisation aus n-Butanol erhält man weiße Kristalle vom Schmp.: 285 bis 287° C (Zers.).
y< Die Säure kann durch Zugabe der äquivalenten Menge Diazomethan, Dimethoxyäthan oder Diglyme in den entsprechenden Methylester übergeführt werden, welcher in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise durch Reduktion in den 3-(1-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulf-
w) amoylbenzoesäuremethylesler überführt wird. Dieser wird wie in Beispiel 2 angegeben zur Säure verseift.
Beispiel 15
r 3-(1-Pyrrolidinyl)-4(4'-methylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoesäure
Der 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoesäuremethylester wird in 1 n-NaOH sus-
pendiert und bis zur klaren Lösung auf dem Dampfbad erwärmt Dann wird filtriert und auf pH 3 angesäuert Die ausgefallene 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-(4/-methylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoesäure wird aus Methanol umkristaliisiert Es werden hellgelbe Kristalle vom Schmp. 230- 233°C unter Zersetzung erhalten.
Herstellung der Ausgangsverbindung 3-{l-Pyrroli-
dinyl)-4-{4'-methylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-
säure-methylester und Zwischenprodukten
a) 3-Nitro-4-(4'-methylphenoxy)-5-suIfamoyl-benzoesäure
124 g (0,5 Mol) Kaliumcarbonat werden in 800 ml Wasser gelöst Zu dieser Lösung gibt man portionsweise 1,6 Mol p-Kresol und anschließend 112 g (0,4 Mo!) 2-Chlor-3-n»tro-5-carboxy-benzol-sulfonainid und erwärmt die Lösung auf 85° C Man rührt 16 Stunden bei dieser Temperatur, kühlt auf 25° —30" ab und säuert mit cone. Salzsäure bis pH 1 aa Das dabei ausfallende öl wird von der wäßrigen Phase abgetrennt und einer Wasserdampfdestillation unterworfen. Alternativ kann man auch einen pH von 8—9 einstellen, das überschüssige Phenol mit Essigesler ausschütteln und danach die wäßrige Phase ansäuern. Nachdem auf diese Weise das überschüssige p-Kresol abgetrennt worden ist, kristallisiert das Produkt beim Abkühlen uus.
Durch Umkristallisation aus Aceton/HjO erhält man die 3-Nitro-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoesäure vom Schmp. 236" C.
b) 3-Nitro-4-(4'-methylphenoxy)-5 sulfamoylbenzoesäuremethyl-ester
Das in a) erhaltene Rohprodukt wird in Methanol gelöst und zum Sieden erhitzt. Danach gibt man 5—10% konz. Schwefelsäure (im Verhältnis zur eingesetzten Benzoesäure) zu und läßt 8 Stunden unter Rückfluß kochen. Die Lösung wird nun auf ein Drittel eingeengt und auf 5—100C abgekühlt Der Methylester kristallisiert aus: Kristalle vom Schmp. 161 —162°C.
c) 3-Amino-4-(4'-methylphenoxy)-5· sulfamoylbenzoesäuremethyl-esier
45 g 3-Nitro-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamoyl-
benzoesäure-methylester werden in 150 ml Essigsäureäthylester suspendiert und mit Rane> Nickel 5 Stunden bei 500C und 100 atm Wasserstoff hydriert Nach dem
ίο Abkühlen, trennt man die Lösung vom Ra-Nickel ab und engt bis zur Trockne ein.
Der 3-Amino-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoesäuremethyl-ester wird aus Methanol/H2O umkristallisiert
Kristalle vom Schmp. 183—185°C.
d)3-N-Succinimido-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfonamoyl-benzoesäure-methylester
27 g (0,08 Mol) 3-Amino-4-(4'-methylphenoxy)-5- sulfamoyl-benzoesäuremethylester werden mit 24 g (0,24 Mol) Bernsteinsäureanhydrid 4 Stunden bei 170 bis 1900C verschmolzen. Beim Abkühlen der Schmelze gibt man vorsichtig Methanol und etwas Wasser hinzu. Das
Imid fällt aus und wird aus CH3OH/H2O umkristalli-
r> siert
Kristalle vom Schmp. 240-241°C.
e) 3-( 1 -Pyrrolidinyl)-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamoyl-benzoesäure-methylester
jo 25,6 g 3-N-Succinimido-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamoyl-benzoe-säuremethylestx- werden in 150 ml abs. Diglyme abs. suspendiert und 16 ml BF3-Ätherat zugegeben. Dann tropft man langsam unter Eiskühlung eine Lösung von 4,6 g NaBH4 in 200 ml abs. Diglyme unter
υ gutem Rühren hinzu. Die Temperatur soll dabei 200C möglichst nicht übersteigen. Es wird noch 15 Min. nachgerührt und das Produkt schließlich mit Wasser ausgefällt. Umkristallisation aus CH3OH ergeben Kristalle vom
4(i Schmp. 156-157°C.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäuren und ihre Ester der allgemeinen Formel I
(D
H1NO1S
COOR
DE2419970A 1974-04-25 1974-04-25 3-<l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5sulfamoylbenzoesäure und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE2419970C3 (de)

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