DE1695381B2

DE1695381B2 - Phthalazino eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu phthalazine und ein verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE1695381B2
Application number: DE19681695381
Authority: DE
Inventors: Elvio Dr Albate Como Bellasio (Italien), Testa, Emilio, San Simone Vacallo Ticino (Schweiz), Maffii, Giuho, Schiatti, Pierfranco, Dr , Mailand (Italien)
Original assignee: Gruppo Lepetit SpA, Mailand (Italien)
Priority date: 1967-02-01
Filing date: 1968-01-27
Publication date: 1973-03-08
Also published as: BE710210A; DE1695381C3; IL29345A; YU31941B; FR7422M; YU23968A; DK117568B; FI47664C; NL6800912A; DE1695381A1; GB1199482A; SE335348B; FR1583197A; ES350001A0; AT275530B; CH484153A; FI47664B; NO121342B; US3557108A

Description

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe bedeutet, und das Hydrochlorid der 10-Aminoverbindung.

2. Phthalazmo[2,3-b]phthalazin-5( 14H), 12(7H)-dion.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Brommethyl-benzoylchlorid der Formel

IO

worin R ein WasserstolTatom oder eine Aminogruppe bedeutet, und das Hydrochlorid der 10-Aminoverbindung.

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, daß man 2-Brommethyl-benzoylchlorid der Formel

COCl

CH₂Br

COCl

CH₂Br

(H) mit 1,2-Diacetylhydrazin in Anwesenheit eines rruhr alsäquimolaren Überschusses einer organischen Siicksloffbase kondensiert, die Acetylgruppen durch hydrolytische Spaltung entfernt, das so gewonnene 3.4-Dihydro-1(2 H)-phthalazinon der Formel

mit 1,2-Diacetylhydrazin in Anwesenheit eines mehr als äquimolaren Überschuß einer organischen Stickstoffbase kondensiert, die Acetylgruppen durch hydrolytische Spaltung entfernt, das so gewonnene 3,4-Dihydro-l(2H)phthalazinon der Formel

40

(HI/

mit der etwa äquimolaren Menge eines 2-Bromme! hylbenzoylchlorids der allgemeinen Formel

(III)

45 BrH₇C

ClOC

(IV)

mit der etwa äquimolaren Menge eines 2-Brommethyl-benzoylchlorides der allgemeinen Formel

BrH,C

ClOC

(IV)

55

60

in welcher R' ein Wasserstoffatom oder eine Acetamidogruppe bedeutet, in Gegenwart einer organischen Stickstoffbase umsetzt und eine erhaltene Verbindung, in der R' die Acetamidogruppe bedeutet, zur Aminoverbindung bzw. dsm Hydrochlorid der 10-Aminoverbindung hydrolysiert.

in welcher R' ein Wasserstoffatom oder eine Acetamidogruppe bedeutet, in Gegenwart einer organischen Stickstoffbase umsetzt und eine erhaltene Verbindung, in der R' die Acetamidogruppe bedeutet, zur Aminoverbindung bzw. dem Hydrochlorid der 10-Aminoverbindung hydrolysiert.

Man läßt die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln II und III in etwa äquimolaren Mengen miteinander reagieren; die StickstofTbase wird in mehr als der doppelten molaren Menge, bezogen auf die anderen Reaktionsteilnehmer, eingesetzt. Die Hydrolyse der Acetamidogruppe kann mit ChlorwasserstofTsäure erfolgen.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung zeichnen sich durch eine starke entzündungshemmende Wirkung aus, die sich insbesondere an ihrer Fähigkeit messen läßt, eine Verringerung der durch Carrageen in bei Ratten hervorgerufenen Ödeme zu bewirken.

Für die Versuche wurden weibliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht zwischen 120 und 150 g verwendet. Die Verbindungen wurden als Suspensionen oder Lösungen in 10%igen Akaziengummilösungen auf

oralem Wege verabreicht. Die erzielten Resultate sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt, wobei als Vergleichssubstanz das bekannte entzündungshemmende Mittel l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin herangezogen ist. Die Toxizität ist ebenfalls angegeben, um den therapeutischen Index bestimmen zu können. Man erkennt deutlich, daß dieser Index für die erfindungsgemäßen Verbindungen, verglichen mit dem des 1,2- Diphenyl-3,5-dioxo-4-nbutyl-pyrazolidins, sehr günstig ist.

Verbindung gemäß Beispiel

I

2

l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin

LD₅₀
mg/kg
Mäuse
per o:

1000
1000

286

Dosis mg/kg Rauen per os

100 100

90

Carrageenin-

Dderne, % Abnahme

-38 -43,5

-39,7

20

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

10

Beispiel 1

Phthalazino[2,3-b] phthalazin-5( 14 H), 12(7 H)-dion

Eine Suspension von 22,4 g 1,2-Diacetylhydrazin in 600 ml wasserfreiem Dioxan wird auf 80° C erhitzt, bis vollständige Lösung eingetreten ist. Anschließend gibt man langsam eine Lösung von 45,4 g 2-Brommethyl-benzoylchlorid in demselben Lösungsmittel zu und danach noch tropfenweise 39,2 g Triäthylamin. Man hält das Reaktionsgemisch 2 Stunden auf einer Temperatur zwischen 80 und 9O⁰C, wobei gerührt wird; anschließend wird abgekühlt und filtriert. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt; der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen; die wäßrige Phase wird mit Chloroform extrahiert. Verdampft man das Chloroform, so gewinnt man einen Rückstand, der aus Benzol umkristallisiert wird. Man erhält auf diese Weise 30 g 2,3-Diacetyl-3,4-dihydrol(2H)-phthalazinon; F. 160 bis 162° C.

20 g dieser Verbindung werden in 200 ml 10%iger Chlorwasserstoffsäurelösung suspendiert und 5 Minuten zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit Natriumbicarbonat neutralisiert und wiederholt mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden eingedampft; der verbleibende Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Dieser Rückstand besteht aus 3,4-Dihydro-l(2H)-phthalazinon; Ausbeute: 7 g; F. 170⁰C. 14,8 g dieser Verbindung werden in einer Mischung aus 100 ml Benzol und 30 ml Dioxan unter Rühren gelöst. Die Lösung wird auf 15°C gekühlt: danach setzt man 23,3 g 2-Brommethyl-benzoylchlorid, welches in 20 ml Benzol gelöst ist, tropfenweise zu. Zu dieser Lösung gibt man, nach vorherigem Kühlen auf 0⁰C, 24,2 g Triäthylamin, welches in 10 ml Benzol gelöst ist, zu; die Mischung wird 2'/₂ Stunden auf 50⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Mischung zuerst mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und dann mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen. Die wäßrige Schicht wird verworfen, und die organische Schicht wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man Phthalazino[2,3-b]phthalazin-5(14H),12(7H)-dion in einer Ausbeute von 19,8 g (75%); F. 226 bis 227° C.

Analyse für Q₆H₁₂N₂O₂:

, Berechnet ... C 72,71, H 4,58, N 10,60%; gefunden .... C 72,52, H 4,65, N 10,49%.

Beispiel 2

10-Amino-phthalazino[2,3-b]phthalazin-5(14H),12(7H)-dion

Rohes 5 - Acetamido - 2 - brommethyl - benzoylchlorid, das wie unten angegeben aus 25,6 g 5-Acetamido - 2- brommethyl - benzoesäure erhalten worden ist, wird in 30 ml Benzol gelöst; diese Lösung gibt man tropfenweise zu einer Lösung von 14,8 g 3,4-Dihydrol(2H)-phthalazinon in einer Mischung aus 100 ml Benzol und 30 ml Dioxan. Die Lösung wird auf 0° C abgekühlt und mit 24,2 g Triäthylamin, welches in 10 ml Benzol gelöst ist, versetzt. Man hält die Mischung 3 Stunden bei 50° C, kühlt dann auf Raumtemperatur ab und wäscht anschließend zunächst mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und dann mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat. Die organische Phase wird abgetrennt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der halbfeste Rückstand, der aus rohem 10-Acetamido-phthalazino[2,3-b]phthalazin-5(14H),12(7H)-dion besteht, wird in 100 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure suspendiert und V₂ Stunde zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Danach läßt man die Flüssigkeit abkühlen; die ausgefallenen Kristalle werden aufgefangen und aus Wasser umkristallisiert. In der beschriebenen Weise gewinnt man 10 - Amino - phthalazino[2,3 - b]phthalazin - 5(14H), 12(7H)-dion in Form des Hydrochlorids in einer Ausbeute von 22,0 g (70%); F. 275 bis 277°C. Aus dem Hydrochlorid kann die freie Base in üblicher Weise praktisch quantitativ erhalten werden. Sie schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 228 bis 230° C.

Analyse für C₁₆H₁₃N₃O₂HCl:

Berechnet... C 60,85, H 4,46, N 13,30, Cl 11,22%; gefunden ... C 60,86, H 4,64, N 13,08, Cl 11,45%.

Das als Ausgangsstoff benötigte 5 - Acetamido-2-brommethylbenzoylchlorid wurde folgendermaßen hergestellt: 37 g 6-Amido-phthalid erhitzt man mit 200 ml Essigsäureanhydrid '/2 Stunde unter Rückfluß und läßt dann über Nacht stehen. Die Mischung wird anschließend 1 Stunde auf 0⁰C abgekühlt und dann filtriert. Die abgetrennten Kristalle werden mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise gewinnt man 18 g 6-Acetamidophthalid; F. 226 bis 228° C.

Zu 200 ml Essigsäure, die zuvor mit Bromwasserstoff gesättigt worden ist, gibt man eine Suspension von 15,6 g 6-Acetylaminophthalid in 100 ml Essigsäure. Die Mischung läßt man 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen und erhitzt dann 12 Stunden auf 60 bis 65° C. Danach läßt man nochmals 2 Tage bei Raumtemperatur stehen. Die Mischung wird dann in

5 6 ^V

Eiswasser gegossen; der sich bildende Niederschlag 25,6 g der Säure werden in 200 ml Thionylchlorid wird abfiltriert und aus einem Äthylacetat-Äthanol- suspendiert. Man erhitzt 1 Stunde auf 50⁰C und Gemisch (100:30) umkristallisiert. Auf diese Weise destilliert dann das überschüssige Thionylchlorid ab. gewinnt man 5 g S-Acetamido-Z-brommethylbenzoe- Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung als Aussäure; F. 139 bis 140°C. 5 gangsstoff eingesetzt.

Claims

Patentansprüche :

1. Phthalazino[2,3-b]phthalazine der allgemeinen Formel Gegenstand der Erfindung sind Phthalazino[23-b]-phthalazine der allgemeinen Formel

R (I)