DE2461882A1 - Verfahren zur herstellung von 3-amino-1,2,4-oxadiazolen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 3-amino-1,2,4-oxadiazolenInfo
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Budapest IV, ϊδ utca 1-5 > Ungarn
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Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-1,2,4-oxadiazolen
Es ist bekannt, daß mehrere der 3-Amino-1 ,2,4 -oxadiazolverbindungen
über sehr vorteilhafte biologische Eigenschaften verfügen; so können die 3-Amino-5-benzyl-1,2,4-oxadiazolderivate
in der Humantherapie als antiinf1ammatorische Mittel
verwendet werden, das 3--^aino-5-n-undecyl-1,2,4-oxadiazol ist
eine selektive bioaktive Verbindung, die gegen IPadenwiirmer
und Wasserunkräuter eingesetzt werden kann.
und Wasserunkräuter eingesetzt werden kann.
Für die Herstellung der 3-Amino-1,2,4-oxadiazole sind mehrere
Methoden bekannt. Schon Anfang dieses Jahrhunderts und auch
später wurden diese Verbindungen durch Reaktion von K-Acyl-Q-alkyl-isoharnstoff mit Hydroxylamin hergestellt (Am.Chem.tT.
J52, 362 (1904), Bull.Soc.Ohim.BeIg. £2> 518 (1964)) j die Aus-, beute war aber sehr niedrig. Manche Verbesserung konnte durch Reaktion des entsprechenden Isothioharnstoffs mit Hydroxylamin erzielt werden (J.Am.Chem.Soc. £4, 2066 (1932)).
später wurden diese Verbindungen durch Reaktion von K-Acyl-Q-alkyl-isoharnstoff mit Hydroxylamin hergestellt (Am.Chem.tT.
J52, 362 (1904), Bull.Soc.Ohim.BeIg. £2> 518 (1964)) j die Aus-, beute war aber sehr niedrig. Manche Verbesserung konnte durch Reaktion des entsprechenden Isothioharnstoffs mit Hydroxylamin erzielt werden (J.Am.Chem.Soc. £4, 2066 (1932)).
Das Acyldicyandiamid bildet mit Hydroxylamin 3-Ureido-1,2,4-oxadiazol,
aus dem mit einer wäßrigen Lauge in" sehr geringer Ausbeute ein 3-Amino-1,2,4-oxadiazolderivat gebildet wird (J.
Org.Chem. 18, 934 (1953)).
7/1000
Verwandtschaft mit der obigen Methode zeigt Jenes komplizierte Verfahren, nach dem vom 3-Carbäthoxy-1,2,4-oxadiazol ausgehend
mit den entsprechenden Säurehydraziden, Säureaziden, Isocyansäureester
die entsprechenden 3-Amino-1,2,4-oxadiazole hergestellt
werden können (Gaz.Chim.Ital. ^i, 482 (1963)).
Durch Reaktion von H-Cyanamidin und Hydroxylamin in Pyridin kann
3-Amino-5-aryl-1,2,4—oxadiazol in mittlerer Ausbeute hergestellt
werden. Bei aliphatischen Substituenten ist die Ausbeute niedrig (JoOrg.Ohemo 28, 1812 (1963), Bull.SocChim.BeIg. £8, 41 (1969)).
Durch Reaktion von Hydroxylamin und Cyanamid entstehen die instabilen
Guanidine, die durch zweifache'Acylierung in Ιϊ,Ο-Diacylhydroxyguanidine
umgewandelt werden können. Bei basischem Ringschluß dieser Verbindungen bilden sich die 3-Amino-5-substiinierten-1,2,4-oxadiazole
(Ber.Dtsch.OhemoGes. 40, 1687 (19O7))„
Durch Verbesserung dieses Verfahrens können die Diacylguanidine
durch unmittelbare Acylierung, ohne das Hydroxyguanidin zu entfernen, hergestellt werden (J.Am.Ohem.Soc..64,·2902 (1942), J.Org<
Chenu 18, 934 (1953)).
Im wesentlichen wird dieses Verfahren auch in den US-PS 3 564 606, 3 575 997 und 3 720 685 beschrieben, gemäß welchen
durch Reaktion von N-Acylcyanamid und Hydroxylamin in Pyridin das
3-Amino-1,2,4-oxadiazolderivat über das N-Acylhydroxyguanidin mit
wäßriger Lauge gewonnen werden kann. Die Herstellung von 3-Amino-1,2,4-oxadiazol
wurde aus Hydroxyguanidinen mit Formylfluorid und aus 3-Carbäthoxy-1,2,4-oxadiazol durch Abbau gelöst (JoChem.
Soco (Perkin I) 47, 1973).»
Ein großer Teil der beschriebenen Verfahren ist ziemlich kompliziert
und liefert nur geringe Ausbeuten} unddie Verfahren, die für die industrielle Synthese in !"rage kommen können, haben den
gemeinsamen Nachteil, daß sie das teure Reaktionsm-ittel Hydroxylamin
und das Lösungsmittel Pyridin benÖ.tigeno
S09Ö27/1000
Ziel der Erfindung war die Ausarbeitung eines leicht auszuführenden
Verfahrens,bei dem die obigen teuren Mittel nicht verwendet
werden müssen.
Es wurde gefunden, daß die 3-Amino-1,2,4-oxadiazole der allgemeinen
Formel (i)
h-C Ν
Il
.0—D
\S ti Il
in der
A und B gleich oder verschieden sind, und Wasserstoff, eine Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe oder einen aromatischen
oder teilweise oder vollständig gesättigten heterocyclischen Ring bedeuten,
mit der Bedingung,
wenn A eine Alkyl-, Aralkyl- oder Phenylgruppe bedeutet,
B nicht Wasserstoff sein kann, oder A und B gemeinsam unter Einschluß des Stickstoffatoms einen
CLg-Ring bilden können, der noch weitere Heteroatome
enthalten kann, oder
A eine Oyanogruppe bedeutet, wenn B Wasserstoff ist, oder eine Nitroso- oder Hydroxygruppe bedeutet, wenn B nicht
A eine Oyanogruppe bedeutet, wenn B Wasserstoff ist, oder eine Nitroso- oder Hydroxygruppe bedeutet, wenn B nicht
Wasserstoff ist, und
D Wasserstoff, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe oder einen aromatischen oder teilweise oder vollständig gesättigten heterocyclischen Ring oder die Gruppe -
D Wasserstoff, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe oder einen aromatischen oder teilweise oder vollständig gesättigten heterocyclischen Ring oder die Gruppe -
in der A und B die oben angegebene Bedeutung, haben,
darstellt,
oder deren Salze sehr einfach, billig und mit einer vorzüglichen Ausbeute hergestellt werden können, wenn man ein Monoacylguanidin
der allgemeinen Formel (II)
^K—C—-KE—C—D τΐ »
Vr n "
s m ο
509827/1000
in der A, B und D die oben angegebene Be&äutung haben,
mit einem Hai ο geni erungsmi tt el in das entsprechende Halogenimin
überführt, einer basischen Cyclisierung unterwirft und - falls gewünscht - das erhaltene 3-Amino-1,2,A-oxadiazol in ein Salz
überführt»
Die Halogenimine, die bei der Chlorierung von N-Acylguanidin als
Zwischenprodukte entstehen,- können gewünschtenfalls aus dem Keaktionsgemisch
isoliert werden. Diese Verbindunge^sind neu«
Die Erfindung betrifft auch die Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die Erfindung kann außerordentlich vorteilhaft zur Herstellung von Verbindungen angewandt werden, in denen D für ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe steht.
Besonders geeignete Verbindungen der Erfindung sind«
3-Amino-1,2,4—oxadiazol, 3-Amino-5-undecyl-1,2,4-oxadiazol,
3-Amino-5-benzyl-i ,2,4-oxadiazol, 5-Amino-5~pb.enyl-1,2,4-oxadiazol
oder 3-Amino-5-(4~pyridyl)-1,2,A-oxadiazol.
Zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung wird zweckmäßig so verfahren, daß man das entsprechende Monoacylguanidin oder das
mit einer organischen oder anorganischen Säure gebildete Salz vorteilhaft das Hydrochlorid - in einem geeigneten Lösungsmittel,
wie z.B. Alkoholen, Aceton oder Wasser, vorteilhaft in Äthyl- oder
Isopropylalkohol, gelöst oder suspendiert, halogeniert und danach
cyclisiert.
Die Halogenierung wird mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, wie N-Halogensuccinimid, N-Halogenhydantoin, IT-Halogenbenzolsulfonamid,
einem tertiären Butylhypochlorit, Alkalihypohalogenit die
auch in dem Eeaktionsgemisch in alkalischem Medium durch Zugabe von Halogen hergestellt werden können - durchgeführt.
Natriumhypochlorit hat sich als besonders vorteilhaft erwiesen.
S09827/1000
Die Reaktion kann in einem Temperaturbereich von -15 "bis +4-00C,. '
vorteilhaft von -5 bis +50O durchgeführt werden.
Die erhaltenen N-Halogenmonoacylguanidine werden in einem geeigneten Lösungsmittel, vorteilhaft in Alkoholen (siehe oben), in
wäßrigen Alkoholen oder in wäßrigem Aceton mit basischen Reaktionsmitteln bei höherer Temperatur innerhalb einer kurzen Zeit cyclisiert.
Nach einer besonders vorteilhaften Verfahrensführung wird das
H-Halogenmonoacylguanidin ohne Isolierung weiter verwendet. In
einem solchen Fall erfolgt die Cyclisierung durch Zugabe der Base,
vorzugsweise Alkalihydroxyd, Alkalicarbonat, bei erhöhter Temperatur,
vorteilhaft beim Kochpunkt des Lösungsmittels, zum Reaktionsgemisch.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Monoacylguanidin wird durch
Acylierung der entsprechend substituierten Guanidinbasen, vorzugsweise
mit Carbonsäureestern, wie niederen Alkylestern, in Gegenwart einer kleinen Menge Alkohol, wie z.Bo Methanol oder
Äthanol, im Temperaturbereich von 20 bis 1500C, vorteilhaft bei
55 bis 650C, innerhalb von 1/2 bis 6 Stunden hergestellt. Eine
weitere Herstellungsmethode für die Ausgangsverbindungen4st in
der CH-PS 523 231 beschrieben.
Die folgenden Beispiele sollen das Verfahren der Erfindung näher erläutern.
6,6 g ITormylguanidin wird in 200 ml Äthanol suspendiert, der auf.
-50C gekühlten Suspension zunächst 97 ^l 5>8%iges Natriumhypochlorit,
danach 15 ml konz. Salzsäure zugegeben und das erhaltene Reaktionsgemisch 1 Stunde auf einer Temperatur von -5 bis -10·C
gehalten. Dann wird eine wäßrige Lösung von 12,1 g Natriumcarbonat dem Reaktionsgemisch zugefügt, 10 bis 12 Minuten zum Sieden erhitzt,
danach das Reaktionsgemisch abgekühlt, kalt eingedampft,
das erhaltene Salzgemisch mit Äthylacetat extrahiert, der Acetatextrakt zur Trockene eingedampft und das 3-Amino-1,2,4—oxadiazol
509827/1000
durch Sublimierung isoliert. Smp. 114 - 1160Oo
Beispiel 2
Il
8,4 g Lauroyl-guanidin-hydrochlorid wird in I70 ml Äthanol suspendiert,
der Suspension bei einer Temperatur von -1O0G 29,6 ml 7j5%ige Natriumhypochloritlösung und danach 50 ml η Salzsäurelösung
in der Weise zugeführt, daß die Temperatur nicht über O0O
steigt. Nach einer halben Stunde Rühren des Gemischs wird eine wäßrige Lösung von 7 S natriumcarbonat zugegeben, das Reaktionsgemisch aufgekocht und 5 Minuten zum Sieden erhitzt» Beim Abkühlen
scheidet sich das 3-^ino-5-E--undecyl-1,2,4-oxadiazol mit
einem Smpo von 90 bis 920C ab. Die Ausbeute ist vorzüglich.
I!
9,0 g Phenylacetylguänidin werden in 200 ml Äthanol gelöst und
der erhaltenen Lösung nach Kühlen auf O bis 50O zunächst 53 ml
7%ige Natriumhypochloritlösung, dann 80 ml η Salzsäure zugegeben,,
Nach einer Viertelstunde wird in das Reaktionsgemisch eine wäßrige Lösung von I7 g Natriumcarbonat eingeführt und eine Viertelstunde
zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen kristallisiert das 3-Amino-5-benzyl-1,2,4-oxadiazol mit einem Schmelzpunkt von II7
bis 1190O in guter Ausbeute aus.
10 g Benzoylguanidin wird in 150 ml Äthanol suspendiert, nach dem
Abkühlen auf -50O 53 ml 7^iges Natriumhypochlorit zugeführt und
danach das Gemisch mit Salzsäurelösung angesäuert. Nach einer Viertelstunde werden dem Reaktionsgemisch I50 ml einer wäßrigen
Lösung von 15 S Natriumcarbonat zugegeben und eine Viertelstunde zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen filtriert man das ausgefallene
3-Amino-5~phenyl-1,2,4-oxadiazol ab. Smp. 168 - 1690O.
16 g Isonicotinguanidin werden in 100 ml Methanol gelöst, auf O0C
gekühlt, sodann 100 ml 7%iße Natriumhypochloritiösung und danach
200 ml η Salzsäurelösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird
eine halbe Stunde stehengelassen, dann 15 ß Natriumcarbonatlösung
509827/1000
zugegeben und die Mischung 10 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach
dem Abkühlen filtriert man das ausgefallene 3-Amino-5-(4—pyridyl)■
1,2,4-oxadiazol ab« Smpo 209 "bis 2120O.
509 8 27710 0 0
Claims (9)
- Patentansprüche3-Amino-1,2,4-oxadiazole der allgemeinen Formel.N—C^ tiin derA und B gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe oder einen aromatischen oder teilweise oder vollständig gesättigten heterocyclischen Ring bedeuten,mit der Bedingung,wenn A eine Alkyl-, Aralkyl- oder Phenylgruppe bedeutet,B nicht Wasserstoff sein kann, oder A und B gemeinsam unter Einschluß des Stickstoffatoms einen CL-g-Ring bilden können, der noch weitere Heteroatomeenthalten kann, oder
A eine Cyanogruppe bedeutet, wenn B Wasserstoff ist, oder eine Nitroso- oder Hydroxygruppe bedeutet, wenn B nichtWasserstoff ist, und
D Wasserstoff, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe oder einen aromatischen oder teilweise oder vollständig gesättigten heterocyclischen Ring oder die Gruppein der A und B die oben angegebene Bedeutung haben, darstellt,
oder deren Salze. - 2) 3-Amino-1,2,4—oxadiazol.
- 3) 3-Amino-5-u.ndecyl-1,2,4-oxadiazol.
- 4) 3-Amino-5-benzyl-1,2,4-oxadiazol.
- 5) 3-Amino-5-(4—pyridyl)-1,2,4— oxadiazol.
- 6) Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-1,2,4-oxadiazolen der allgemeinen Formel:609827/1000-35ΓIl ItIT C- D (I)in derA und B gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgrupe oder einen aromatischen oder teilweise oder vollständig gesättigten heterocycli schen Ring bedeuten,
mit der Bedingung,wenn A eine Alkyl-, Aralkyl- oder Phenylgrupe bedeutet, B nicht Wasserstoff sein kann, oderA und B gemeinsam unter Einschluß des Stickstoffatoms einen C^_g-Ring "bilden können, der noch weitere Heteroatome enthalten kann, oderA eine Gyanogruppe "bedeutet, wenn B Wasserstoff ist oder eine Nitroso- oder Hydroxygruppe "bedeutet, wenn B nicht Wasserstoff ist undD Wasserstoff, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe oder einen aromatischen oder teilweise oder vollständig gesättigten heterocyclischen Ring oder dieGruppe /A
-N'
^Bin der A und B die oben angegebene Bedeutung haben,darstellt,
oder deren Salze,dadurch gekennzeichnet, daß man ein Monoacylguanidxn der allgemeinen Formel:JS—0—HH—0—D (II)r it κJS0 •a/r it κ^ KH 0 .in der A, B und D die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Halogenierungsmittel in das entsprechende Halogenimin überführt, einer basischen Cyclisierung unterwirft und - falls gewünscht - das erhaltene 3-Amino-1,2,4-oxpdiazol in ein Salz überführt.509827/1000 - 7) Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Chlorierung des Monoacylguanidins Alkalihypochlorit verwendet und das erhaltene Eeaktionsgemisch ohne Isolierung des Zwischenprodukts der alkalischen Cyclisierung unterwirft.
- 8) Verfahren nach Ansprüchen 6 oder 7> dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung Lauroylguanidin verwendet.
- 9) Präparate bestehend aus dem Wirkstoff gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.509827/100 0
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