DE2450036A1 - 7 alpha-methyloestr-4-en-3 alpha, 17 beta-diol und derivate desselben, verfahren zu deren herstellung und dieselben enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents
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7a-Methylöstr-4-en-3a,17ß-diol und Derivate desselben,
Verfahren zu deren Herstellung und dieselben enthaltende pharmazeutische Präparate.
Die vorliegende Erfindung betrifft 7o-Methylöstr-4-en~3a,
17ß-diol und neue Derivate desselben, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als antiprogestationale
und Antifertilitätsmittel.
Unter den Steroidhormonen ist Progesteron in sofern einzigartig
als dessen Vorhandensein bei weiblichen Säugetieren, insbesondere bei Frauen, zur Aufrechterhaltung einer erfolgreichen
Schwangerschaft wichtig ist. Ein Verlust oder eine Störung des,Progesterons während der Frühstadien der
Säugetierschwangerschaft verhindert die Fortsetzung der Schwangerschaft. In der Tat verhindert der Verlust von
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Progesteron in den sehr frühen Stadien einer menschlichen Schwangerschaft entweder die Implantation des ßlastocysten
oder führt zur nachfolgenden Abführung eines neu implantierten Blastocysten.
Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen
markante antiprogestationale und Antifertilitätseigenschaften ohne wesentliche Störung anderer biologischer
Prozesse aufweisen. Daher sind bei bestimmten Dosierungen, z.B. eine tägliche Niedrig-Dosierung, die erfindungsgemäßen
Verbindungen in der Lage, die Pertilität bei Säugetieren
als Folge ihrer antiprogestationalen Wirksamkeit, ohne Störung der normalen Ovulation, zu vermindern. In dieser
Beziehung unterscheiden sich die erfindungsgemäßen Verbindungen
von den bisher bekannten kontraceptiven Steroiden, welche durch Inhibierung der Ovulation, Störung des
Eitransportes oder aufgrund ihrer progestationalen und/ oder östrogenen Eigenschaften wirken.
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen antiprogestationalen Mittel während des normalen Menstruationszyklus von
PrimatenNwirkt offensichtlich eine Desynchronisation der
Reifung der Uterusmukosa relativ zum Ovulationsprozess, wobei die Implantation oder das Einnisten des befruchteten
Eis verhindert wird. Daher führt bei Frauen, z.B. die Entfernung von Progesteron aus einem durch Progesteron bewirkten
Endometrium (progesteron-primed endometrium) zur
Menstruationsblutung. Daher sichert die periodische Verabreichung der erfindungsgemäßen antiprogestationalen
Mittel die menstruelle Zyklizität bei Frauen, selbst wenn sie nach der Ovulation verabreicht werden.
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— "5 —
Die der Anmelderin als nächstliegender Stand der Technik bekannte US-PS 3 301 879 offenbart eine Reihe von 7anied.-Alkyl-M-östren-3ß,17ß-diole
als anabolische^ androgene Mittel, antigonadotrope Mittel, gestagene Mittel und
antihypereholesterinämische Mittel und spezifisch die Ver-
Ii
bindung Δ -^,U-Dihydroxy-^a-methyl-liJ-norandrosten.
bindung Δ -^,U-Dihydroxy-^a-methyl-liJ-norandrosten.
Alle in der US-PS 3 301 879 beschriebenen Verbindungen enthalten entweder einen Substituenten in der 3-Stellung,
dessen Stereochemie nicht bestimmt istj oder enthalten einen Substituenten in der 3-Stellung, der spezifisch als in der
ß-Konfiguration vorliegend bezeichnet ist. Keiner der
Species, die dort beschrieben sind, haben einen Substituenten, der als in der α-Konfiguration vorliegend bezeichnet ist.
Diese Verbindungen werden durch Reduktion von 4-östren-3~
on mit einem komplexen Leichtmetallhydrid, wie z.B. Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Calciumborhydrid, hergestellt
oder das 4-östren-3-on kann mit Lithiumaluminiumhydrid
oder einem Alkali-tri-nied.-alkoxybor- oder-aluminiumhydridjWie
z.B. Natrium-trimethoxyborhydrid oder Lithiumtri-tert.-butoxyaluminiumhydrid
reduziert werden. Solche
Reagentien sind bekannt, überwiegend das 3ß-Äquatoriaiii
Isomere zu bilden (vgl. hierzu Reduction of 3-keto-A steroids
with lithium aluminium hydride, sodium borohydride, and lithium tri-t^-butoxyaluminium hydride, Fried und
Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, Bd. 1, Seiten 75-8l, Van Nostrad, Reinhold Company, 1972).
Die US-PS 3 ill3 287 offenbart eine Reihe von (gegebenenfalls
17-alkylierten) 7a-Methyl-i»-östren-3ß,17ß-diole als
anabolische, antrogene, östrogene und antiöstrogene Mittel. Diese Verbindungen werden im wesentlichen in der gleichen
Art und Weise wie die in der US-PS 3 301 879 beschriebenen
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j NACHGERE(CHTi
Verbindungen, d.h. Reduktion von 7a-Methylöstr-^-en-3-onen
unter Verwendung eines metallischen Reduktionsmittels, wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Lithiumtri(tert.-butoxy)aluminiumhydrid
oder Diisobutylaluminiumhydrid unter Bildung der 3ß-Hydroxy-*I-en-derivate hergestellt.
Es wurden keine Verbindungen offenbart, die einen 3-Substituenten in der α-Konfiguration besitzen. Zum
Beispiel beschreibt Beispiel 1 spezifisch die Herstellung von 7&-Methylöstr-il-en-3ß,17ß-diol, das einen Schmelzpunkt
bei 99 bis 1O1°C aufweist.
Die Verwendung von Natrium-trialkylborhydrid als Reduktionsmittel ist bekannt. Brown und Krishnamurthy, J. Amer. Chem.
Soc, 9Jl , 7159 (1972) und Brown, J. Amer. Chem. Soc, £5,
4100 (1973) lehrt die Verwendung eines gehinderten Lithium-tri-sec.-butylborhydrides als stereoselektives
Reduktionsmittel für bestimmte monozyklische und bizyklische Ketone. Die monozyklischen Ketone, die darin beschrieben
sind, sind relativ einfache alkylsubstituierte Cyclopentanone und Cyclohexanone. Lediglich 2 bizyklische Ketone, nämlich
Kampfer und Norkampfer, welche mit den 3-Oxo-steroiden, die
erfindungsgemäß reduziert werden, nicht verwandt sind, wurden reduziert.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse von
Steroiden, insbesondere im wesentlichen reine 7°--Wethylöstr-
^-en-3a,l7ß-diole der allgemeinen Formel
OR
(I)
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ΐ ewei Is
worin R/em Wasserstoffatom, einen Acylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Trialkylsilylrest, wobei der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, einen 1-Cycloalkenylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen 1-Methoxycycloalkylrest oder einen 1-Äthoxycycloalkylrest, wobei der Cycloalkylrest 5 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet, die als antiprogestationale und Antifertilitätsmittel nützlich sind.
worin R/em Wasserstoffatom, einen Acylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Trialkylsilylrest, wobei der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, einen 1-Cycloalkenylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen 1-Methoxycycloalkylrest oder einen 1-Äthoxycycloalkylrest, wobei der Cycloalkylrest 5 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet, die als antiprogestationale und Antifertilitätsmittel nützlich sind.
Im allgemeinen werden die erfindungsgeraäßen Verbindungen
durch Reduktion des entsprechenden 17ß-Hydroxy-7a-methylöstril-en-3-ons
unter Verwendung eines stark gehinderten Lithiumtrialkylborhydrids hergestellt.
Die vorliegende Erfindung umfaßt ebenfalls eine Vielzahl von Präparaten und Verfahren zur Regulierung der Fertilität
unter Verwendung der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen.
Wie durch die allgemeine Formel I veranschaulicht ist, tragen die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen alle einen
7-Methyl-Substituenten, welcher in der α-Konfiguration der
Klasse der Östran-Steroide vorliegt. Weiterhin weisen diese Verbindungen alle eine Doppelbindung in der ^-Stellung
auf und besitzen in der J>ol- und 17ß-Konfiguration Hydroxylgruppen
oder substituierte Hydroxylgruppen. Daher können alle der erfindungsgemäßen Verbindungen als 7<*-Methylöstr-4-en-3a>
17ß-diole oder Derivate derselben,insbesondere bestimmte Mono- und Diester und Ätherderivate derselben,betrachtet
werden.
Wie vorstehend erläutert, können beide Hydroxylgruppen wie im Falle der Stammverbindung 7a-Methylöstr-M-en-3a s17ßdiol,
unsubstituiert sein. Alternativ kann eine der
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Hydroxylgruppen substituiert sein, wie z.B. 3a~Acetoxy-Uß-hydroxy-Ta-methylöstr-iJ-en
oder 3<x-Hydroxy- 17ß-acetoxy-7a-methylöstr-iJ-en,
oder können beide Hydroxylgruppen substituiert sein, wie z.B. bei 3a a17ß-Diacetoxy-7tt-methylöstr-iJ-en.
Die Acylester, welche vorliegen, werden aus den Kohlenwasserstoffacylresten
mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen erhalten. Die organischen Acylgruppen umfassen jene von gesättigten
und ungesättigten aliphatischen Säuren und aromatischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure,
Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure,
Acrylsäure, Crotonsäure, Cyc1obutancarbonsäure,
Cyclopentancarbonsäure, Cyclopentencarbonsäure, Cyclohexancarbonsäure,
Benzoesäure, Toluylsäure, Naphtoesäure, Äthylbenzoesäure,
Phenylessigsäure, Naphthalinessigsäure, Phenylvaleriansäure, Zimtsäure, Pheny!propionsäure, p-Propyloxypheny!propionsäure
und p-Butyloxypheny!essigsäure.
Die Ätherderivate, die vorliegen,umfassen ungesättigte
Cycloalkanäther mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, bei welchen die Unsättigung in α-Stellung zum Äthersauerstoff
vorliegt. Beispiele für solche ungesättigten Äther sind die 1-Cyclopenten-, 1-Cyclohexen- oder 1-Cycloocten-Reste.
Zusätzlich sind die entsprechenden gesättigten Cycloalkane ebenfalls erfindungsgemäß umfaßt, wobei der Cycloalkanrest
mit einem Methoxy- oder Äthoxyrest an seinem Verknüpfungspunkt substituiert ist. Beispiele für solche gesättigten
substituierten Cycloalkanäther sind 7<*-Methyl- 17ß-( 1'-methoxycyclopentyloxyJ-iJ-östren-3a-ol,
7a-Methyl-3a,17ß-di-(l'-äthoxycyclohexyloxyj-il-östrene
und 7a-Methyl-3O.-(lfmethoxycyclohexyloxy)-1t-östren-17ß-ol-acetat.
Von der Klasse
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• - 7 -
Ätherderivate werden auch die gesättigten heterozyklischen 2-Tetrahydropyranyläther, wie z.B. 7a-Methyl-17ß-(2'-tetrahydropyrany1OXy)-^-OStren-3^-ol
umfaßt. Schließlich werden die Trialkylsilylather, wie z.B. die Trimethylsilyl-
und Dimethyl-t -butylsilyläther, wie z.B. die Verbindungen
7a-Methyl-17ß-trimethylsiloxy-4-östren-3a--ol und 7a-Methyl-3as17ß-di(trimethylsiloxy)-i*-östren,
ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfaßt.
Die folgenden Verbindungen veranschaulichen weiter die
Species, die durch die allgemeine Formel I repräsentiert
7a-Methylöstr-M-en-3a,17ß-diol-3-acetat,
7a-Methyl-17ß-(2f-tetrahydropyranyloxy)östr-i}-en-3tt-ol,
3Qi- (1' -Cy clopenteny loxy) -7a-methylöstr- M-en- 17ß-ol,
7a-Methylöstr-M-en-3«.,17ß-diol-17-heptanoat,
17ß-(l'-Methoxycyclohexyloxy)-7tt-niethylöstr-i}-en-3tt-ol?)
3a-(lt-Cyclohexenyloxy)-7a-methylöstr-Jj-en-3a.-ol-3-butyrat,
7a-Methy löst r- *)-en- 3a, 17ß-diol-3,17-dipropionat,
7a-;Methyl-3a, 17ß-di(2'-tetrahydropyranyloxy)östr-4-en,
3a-(l'-Äthoxycycloheptyloxy)-70--methylöstr-it-en-17ß-ol-17-acetat,
7α-Methyl-3α.-trimethylsilyloxyöstr-ί}-en-17ß-ol,
7ja-Methylöstr-4-en-3o., 17ß-diol-3~dodecanoat und
7a-Methyl-3tt,17ß-di(trimethylsilyoxy)östra-il-en.
Die bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist 7a~Methylöstr-1i-en-3a>17ß-"diol.
Erfindungsgemäß wurde ein neues Verfahren zur Reduktion von 17ß-Hydroxy-7a-methylöstr-Il-en-3-on
unter Verwendung eines stark gehinderten Lithium-trialkylborhjtdrides,
welche das 3<x-Hydroxy-isomere liefert, gefunden. Diese Verbindung ist mit dem entsprechenden 3ß~
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Hydroxy-isomeren, das aus dem vorstehend genannten Stand der Technik bekannt ist, eng verwandt. In Übereinstimmung
mit den Lehren von Beispiel 2 der US-PS 3 301
U i)
würde ein rohes kristallines Δ -3^ ^-Dihydroxy^a-methyl-19-norandrosten"
erhalten. Diese unbestimmt identifizierte Verbindung ist in Wirklichkeit die Verbindung Δ -3ß,17ß-Dihydroxy-7a-methyl-19-norandrosten,
oder unter Verwendung der hierin verwendeten Nomenklatur, die Verbindung 7a~
Methylöstr-l»-en-3ß,17ß-diol. Ein Vergleich mit Beispiel 1
desselben Patentes, in welchem eine ähnliche Reduktion an dem 7a,17a-Dimethyl-analogen durchgeführt wurde, würde
den Fachmann dazu führen, anzunehmen, daß das 3ß-Isomere erhalten wird, insofern als das Beispiel 1 spezifisch die
Konfiguration des Produktes als in der 3ß-Stellung vorliegend angibt. Zusätzlich, lehrt das Beispiel 1 der US-PS
3 413 287 spezifisch die Herstellung von 7a-Methylöstr-4-en-3ß,17ß-diol
mit einem Schmelzpunkt von 99 bis 1O1°C unter Verwendung von im wesentlichen dem gleichen Ausgangsmaterial
und dem gleichen Reduktionsverfahren. Obgleich Spuren des 3tt~Hydroxy-isomeren in den Reaktionsgemischen
des Standes der Technik vorliegen können, gibt der Stand der Technik, keinerlei Hinweis auf die Herstellung und
Isolierung oder die Vorteile, die mit dem im wesentlichen reinen 3a-Hydroxy-isomeren erhalten werden.
Das 7a-Methylöstr-i»-en-3tt,17ß-diol wird leicht durch
Reduktion des entsprechenden iJ-östren-S-ons unter Verwendung
eines stark gehinderten Lithium-trialkylborhydrides hergestellt. Unter dem Ausdruck "stark gehindert" wird
ein großer oder sperriger organischer Rest verstanden, welcher dem Reduktionsmittel eine enzymähnliche Stereoselektivität
verleiht. Die starke sterisch gehinderte Natur dieser Klasse von Reduktionsmitteln ist zur Erzielung
einer stereoselektiven Reduktion zum 3a~Hydroxyisomeren
wesentlich. Allgemein gesprochen bedeutet das,
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daß je stärker das Reaktionsmittel gehindert ist, desto größer ist der Grad an Stereoselektivität, jedoch mit
einem begleitenden Verlust an Reaktionsgeschwindigkeiten. Die Reduktion wird nicht als eine wirkliche stereospezifische
Reduktion betrachtet, insofern als etwas von den 3fi>-Hydroxy-isomeren ebenfalls erhalten wird. Nichtsdestoweniger
sind diese stark gehinderten Trialkylborhydride selektive nukleophile Reduktionsmittel, welche
die 3-Ketone einfach und mit einem hohen Grad an Stereoselektivität reduzieren, um ein direktes Mittel zur
Herstellung der schwierig erhältlichen 3a~Hydroxy-isomeren
bereitzustellen. Beispiele für stark gehinderte Reduktionsmittel, welche erfindungsgemäß angewandt werden können, sind:
die Lithium- oder Kaliumsalze von Tri-t.-butylborhydrid,
Tri-sec.-amylborhydrid und Tri-isopropylborhydrid, wobei
Lithium-tri-sec.-butylborhydrid das spezifische Mittel
der Wahl ist. Diese nukleophilen Mittel reduzieren 4-östren-3-one
einfach und mit einem hohen Grad an Stereoselektivität.
Die erfindungsgemäß als Reduktionsmittel angewandten Trialkylborhydride
werden durch eine Austauschreaktion, in welchen ein stark gehindertes Trialkylboran einer
Lösung von Lithium-oder Kalium-trimethoxyaluminohydrid zuhergestellt.
gesetzt wird;/Das Lithium-trimethoxyaluminohydrid wird durch Zusatz von 3 Molen Methanol zu einem Mol Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Äther (vgl. Brown und Deck, J. Amer. Chem. Soc. §£, 5620, I965) hergestellt. Das entsprechende Kalium-trimethoxyaluminohydrid wird durch Verwendung von Kaliumaluminiumhydrid anstelle von Lithiumaluminiumhydrid hergestellt.
gesetzt wird;/Das Lithium-trimethoxyaluminohydrid wird durch Zusatz von 3 Molen Methanol zu einem Mol Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Äther (vgl. Brown und Deck, J. Amer. Chem. Soc. §£, 5620, I965) hergestellt. Das entsprechende Kalium-trimethoxyaluminohydrid wird durch Verwendung von Kaliumaluminiumhydrid anstelle von Lithiumaluminiumhydrid hergestellt.
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.Die Herstellung des als Re ak ti ons teilnehmer verwendeten
Lithiumtrialkylborhydrides kann durch das folgende Reaktionsschema
LiAlH(OMe) + (RM3B >
Li(RM3BH + Al(OMe)3
worin Rf einen stark gehinderten Alkylrest bedeutet, veranschaulicht
werden. Bei Umgebungstemperaturen ist die Reaktion im wesentlichen innerhlab von 15 Minuten komplett,
während niedrigere Temperaturen längere Reaktionszeiten erfordern. Manipulationen werden unter einem Inertgas wie
Stickstoff oder Argon erzielt. Alternativ kann das bevorzugte Reaktionsmittel durch Reaktion von t.-Butyllithium
mit Tri-sec.-butylboran in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Äther, Tetrahydrofuran, Pentan, Hexan, Heptan
oder Gemischen derselben hergestellt werden.
Sobald das Reaktionsmittel hergestellt ist, wird die Temperatur des Reaktionsgemisches eingestellt und das
östr-4-en-3-on wird im allgemeinen in Lösung zugesetzt.
Die Reaktionstemperatur kann von -780C bis 25°C variieren,
wobei die Reduktionszeitspanne irgendwo im Bereich von 10 Minuten bis 8 Stunden liegt. Vorzugsweise wird die
Reduktion anfänglich bei -780C 2 Stunden durchgeführt und anschließend wird das Reaktionsgemisch auf 00C erwärmen
gelassen, wo es weitere 2 Stunden gehalten wird. Nachdem die Reduktion vollständig ist, wird das gebildete
Steroid-Boran-Zwischenprodukt unter Verwendung entweder einer sauren oder einer alkalischen Hydrolyse zu dem entsprechenden
3tt-Alkohol hydrolisiert. Vorzugsweise wird eine alkalische Hydrolyse angewandt und insbesondere wird die
Hydrolyse durch tropfenweisen Zusatz einer Lösung von
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Natriumhydroxid durchgeführt. Ein Oxidationsmittel wie
Wasserstoffperoxid wird im allgemeinen zugesetzt, um das verbleibende Triorganoboran zu oxidieren oder die
Abtrennung und Entfernung des Reaktionsproduktes zu er- ■ leichtern.
Die Reduktion von 17ß-Hydroxy-7&-methylöstr .-4-en-3-on
gemäß diesem Verfahren führt zur Bildung von sowohl 3&,
17ß-Diol als auch 3ß*17ß-Diol. Die Abtrennung dieser Isomeren wird durch fraktionierte Kristallisation in Äther,
wobei das 3ß-Hydroxy-isomere anfänglich aus der Lösung kristallisiert, während das 3a-Hydroxy-isomere im Filtrat
verbleibt, erzielt. Die chromatographische Reinigung des
Filtrates unter Verwendung einer Silikagel-Säule führt zur
Isolierung und Präparierung beträchtlicher Mengen von im wesentlichen reinem 7tt-Methylöstr-i}-en-?3°'»17ß-diol, wie
spezifisch in Beispiel 5 dargestellt wird, verglichen mit den spurenweise vorhandenen Mengen, welche in den Reaktionsgemischen des Standes der Technik vorliegen können.
Der Ausdruck "im wesentlichen rein", wie er hierin verwendet
wird, bezieht sich auf die 3a~Hydroxy-isomeren, welche im
wesentlichen von ihren entsprechenden 3ß-Hydroxy-isomeren frei sind. Insbesondere wird der Ausdruck "im wesentlichen
rein" verwendet, um anzuzeigen, daß die 3a-Hydroxy-isomeren frei von irgenwelchen physiologisch signifikanten Effekten
sind, welche den entsprechenden 3ß-Hydroxy-isomeren zugeschrieben werden können.
Unter Bezug auf die Verbindung 7a-Methylöstr-li-en-3a,l7ßdiol
bezieht sich der Ausdruck "im wesentlichen rein" spezifisch auf ein Material, welches mindestens lOmal.mehr
als Antifertilitätsmittel in dem Schwangerschaftshamstertest
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wirksam ist als das 7tt-Methylöstr-r4-en-3ß,17ß-diol des
Standes der Technik, wenn auf Gewichtsbasis getestet wurde. Zusätzlich zu der erhöhten Antifertilitätswirksamkext
wurde gefunden, daß das im wesentlichen reine 7a"Methylöstr-
*t-en-3e>17ß-diol signifikant weniger damit assoziierte
biologische endocrine Wirksamkeit aufweist, verglichen mit dem entsprechenden 7ti-Methylöstr-iJ-en-3ß,17ß-diol.
Daher zeigt ein Vergleich dieser beiden Isomeren bei ihrer entsprechenden effektiven Antifertilitätsdosis, daß das
3ß-Hydroxy-isomere in seinen anabolischen und androgenen
Nebeneffekten lOmal potenter und in seinen östrogenen
Nebeneffekten 33mal potenter ist als die entsprechenden
3a-Hydroxy-isomeren. Die Trennung der endocrinen und
Antifertilitätsaktivitäten ist ein hochwünschenswertes Ziel bei der Suche nach neuen Antifertilitätsmitteln. Ausgedehnte
Anwendung von androgenen Steroiden bei Frauen führt zu Hirsutismus und Vertiefung der Stimme, während
die östrogene Natur der endocrinologisch aktiven Steroide bei verschiedenen thrombotischen Krankheiten wie Thrombophlebitis
und Lungenembolie eine nachteilige Rolle spielt.
Das 7tt-Methylöstr-4-en-3o.,17ß-diol führt, wenn es aus
einer Ätherlösung kristallisiert, zur Bildung von feinteiligen weissen kristallinen Plättchen. Ein Vergleich
der im wesentlichen reinen 3&-Hydroxy- und 3ß-Hydroxyisomeren,
die aus Ätherlösungen kristallisierten, zeigt, daß die 3a-Hydroxy-isomeren bei einer Temperatur von
171 bis 1760C schmelzen, während die 3ß-Hydroxy-isomeren
bei einer Temperatur von 99 bis 1010C schmelzen. Weiterhin
zeigt ein Vergleich der kernmagnetischen Resonanzspektren dieser beiden Isomeren in vollständig deuteriertem Dirne
thyIsulfoxid ein breites Doublet bei 5,38if für den
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M-Vi ny Iw assers toff in dem 3ö-Hydroxy-isomeren, während
dasJSß-Isomere ein breites Singlet bei 5»24 für den
4-Viny !wasserstoff zeigt.
Beide der Alkoholfunktionen in den 3a,17ß~Stellungen
können unter Verwendung von chemischen Standardverfahren verestert oder veräthert sein. Wenn eine freie 17ß-Hydroxygruppe
im Ausgangsmaterial vorliegt, wird diese ebenfalls zusammen mit der 3o-Hydroxy-gruppe unter Bildung der entsprechenden
3.a>17ß~Diester oder -Diäther co-verestert
oder -veräthert. Die 17ß-Monoester und -Monoäther werden
dadurch hergestellt, indem man anfänglich in der 17ß-Stellung Derivate bildet und nachfolgend das 3-On reduziert.
Die 3a~Monoester und -Monoäther werden hergestellt, indem
man zuerst die 17ß-Stellung schützt, das 3-On reduziert und in der resultierenden 3a~Hydroxylgruppe Derivate
bildet und nachfolgend die Schutzgruppe aus der 17ß-Stellung entfernt. Das Variieren des Gemisches der 17ß-Substitution
vor der Reduktion und der 3o--Substitution nach der Reduktion führt zur Bildung von gemischten Estern,
Äthern und/oder Ester-Äther-Kombinationen.
Die erfindungsgemäßen Ester werden durch Umsetzung des
Hydroxy-Steroides mit Säureanhydriden und Säure-
en
halogenid/in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Pyridin oder Triäthylamin erhalten. Zur Herstellung der Tetrahydropyranyläther wird Dihydropyran in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie z.B. p-Toluol-sulfonat, angewandt.
halogenid/in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Pyridin oder Triäthylamin erhalten. Zur Herstellung der Tetrahydropyranyläther wird Dihydropyran in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie z.B. p-Toluol-sulfonat, angewandt.
Die erfindungsgemäßen 1-Alkoxycycloalkoxy-Derivate werden
durch Umsetzen der entsprechenden Steroidalkohole mit einem nied.-Alkylketal eines Cycloalkanons oder dem nied.-Alkylenol-
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äther eines Cycloalkanone oder einem Gemisch der beiden · in Gegenwart eines sauren Katalysators,wie Pyridin'p-Toluolsulfonat
in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dioxan, t.-Butanol oder Methylenchlorid hergestellt. Die
angewandten Temperaturen können von etwa O0C bis 70°C
variieren, wobei niedere Temperaturen zur Durchführung der Reaktion bevorzugt sind* Geeignete Cycloalkylderivate
umfassen z.B. Cyclopentanon, Diäthylketal und .1-Methoxy-lcyclohexen.
Die 1-Cycloalkenylather können direkt nach im
wesentlichen dem gleichen Verfahren, jedoch unter Einsatz höher siedender Reaktionslösungsmittel zur Erzielung von
Reaktionstemperaturen über 7O°C hergestellt werden. Solche Lösungsmittel umfassen Benzol und Dimethylformamid,Alternativ
werden die.1-Cyeloalkenylather durch eine Pyrolysereaktion
des isolierten 1-Alkoxycycloalkoxy-steroides in
einem Lösungsmittel^wie Toluol, Benzol oder Dimethylformamid hergestellt. Unter Verwendung konventioneller
Techniken kann die Hydroxylgruppe durch Umsetzen des Steroides mit einem Silylierungsmittel, wie z.B. Trialkylchlorsilan,
N-Trialkylsilylacetamid in Gegenwart einer
Aminbase, wie z.B. Triäthylamin oder Pyridin, silyliert
werden.
Die stark gehinderten Lithium-tri-sec.-alkylborhydride
reduzieren nicht eine veresterte oder verätherte 17ß~ Hydroxylgruppe zum entsprechenden Alkohol. Solang die
Reaktionsbedingungen und das nachfolgende Isolierungsverfahren basisch bleiten, bleiben die 17-Äther stabil und
werden beibehalten. Die Estergruppen in der 17ß-Stellung können während der Hydrolyse und Oxidationsaufarbeitung
des Reduktionsgemisches, abhängig von den Temperaturbedingungenjhydrolysiert
oder beibehalten werden. Temperaturen unter 25°C während der Hydrolyse begünstigen im allgemeinen
die Retention der Estergruppe, während Temperaturen
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- is -
über 25°C zu einer Esterhydrolyse führen können. Daher ist es durch verschiedene Veresterungs- und Verätherungstechniken
möglich, Verbindungen herzustellen, bei denen die Ester- oder Äther-Derivate an der 3<x und/oder 17ß-Stellung
variieren können.
Die Ausgangsmaterialien, die erfindungsgemäß verwendet
werden, sind die Verbindung 17ß-Hydroxy-7o-methylöstr-4-en-3-on
und dessen 17ß-Derivate. Diese Verbindungen sind durch Reaktion von Dimethylkupferlithium mit 9str-4,6-dien-3-on
in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Äther, Tetrahydrofuran, Hexan oder Gemische derselben, bei Temperaturen,
die im Bereich von -780C bis 25°C liegen, verfügbar. Das
Enolat, welches sich anfänglich bildet, kann mit einer starken Säure, wie verdünnter Salzsäure, unter direkter
Bildung des 7a-Methyl-4-östren-3~ons abgeschreckt werden.
Alternativ kann das Enolat mit einem schwachen Protonierungsmittel, wie z.B. Ammoniumchlorid, zur Bildung des 7a~
Methyl-5-östren-3-ons, welches anschließend zu dem 4-En
unter Verwendung entweder einer Säure oder Base isomerisiert werden kann, abgeschreckt werden.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen,
insbesondere die Verbindung 7a-Methylöstr-1i-en-3cf, 17ß-diol,
markante antiprogestationale Eigenschaften besitzen, welche dieselben als Antifertilitätsmittel nützlich macbea Bei
Frauen beträgt der typische Menstruationszyklus 28 Tage, wobei der Beginn der Menstruation als Tag 1 gezählt wird.
Am Tag 12 des.Zyklus ist ein reifer Graaf scher Polikel
bereit, zu springen und ein Ei freizugeben. Zusätzlich zur Eibildung produziert der Polikel ebenfalls östrogen,
welches die Umwandlung des Uterusendometriums in seine Proliferationsphase stimuliert. Am Tag 14 wird das Ei
freigegeben und der Folikel wird in das Corpus Luteum umge-
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wandelt, welches nun zusätzlich zu östrogen Progesteron
produziert. Diese beiden Hormone stimulieren das endometriale Wachstum der Uterusschleimhaut, wobei sie am
Tag 19 aus ihrer Proliferatxonsphase in ihr Sekretionsstadium überführt wird. Das Ei wird in den Eileiter freigegeben
und kurz danach befruchtet. Etwa am Tag l8 1/2 gelangt das befruchtete Ei in den Uterus durchläuft eine
Periode der Wanderung im Uterus und am Tag 21 1/2 bis 2k 1/2 nistet sich das Ei oder der Blastocyst innerhalb
der Uterusschleimhaut ein und beginnt zu implantieren. Dieser Implantationsprozess wird beendet mit der Einrichtung
des Fötal-Placentar-Kreislaufes, die etwa am Tag 35 stattfindet.
Daher ist, damit eine erfolgreiche Implantation stattfinden kann, ein geeignetes Östrogen-Progesteron-Gleichgewicht
während der kritischen Periode der Uteruswanderung und Einnistung des Biastocysten erforderlich.
Nach der Implantation findet eine schnelle placentare Entwicklung statt und am Tag 70 bis 75 produziert nun die
Placenta alles Progesteron, das zur Aufrechterhaltung der Schwangerschaft notwendig ist. Daher sichert jede Störung
des normalen Progesteronbedarfs eines befruchteten Weibchens während dieser kritischen Periode, die auf die Befruchtung
etwa am Tag 14 bis etwa zum Tag 70 folgt, bei welcher eine
Abnahme der Ovarialabhängigkeit für Progesteron stattfindet, die Abwesenheit eines lebenfähigen implantierten Eies.
Durch Sicherung der Abwesenheit eines implantierten Eies wird der östrus bei fruchtbaren weiblichen Säugetieren oder
die menstruelle Periodizität bei fruchtbaren weiblichen Primaten, einschließlich Affen, Pavianen und Menschen erzielt,
Die antiprogestationale Wirkung dieser Verbindungen wird am besten durch Beobachten der Reaktion der Decidualzellen
eines traumatisierten Uterushornes einer unreifen weiblichen Ratte, die Progesteron erhielt, demonstriert. Die
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Traumatisierung des Uterushornes simulierte eine Pseudoimplantation. Eine Zunahme des Gewichtes des Gewebes
des traumatisierten Homes im Vergleich zu dem nicht-traumatisierten entgegengesetzten Kontrolluterushorn
mißt das durch Progesteron stimulierte Wachstum. Umgekehrt ist eine Reduktion dieser durch Progesteron induzierten
Decidua-ßeaktion ein biologisches in vivo-Maß der antiprogestationalen Wirksamkeit dieser Verbindungen.
Der Effekt dieser Verbindungen auf das Einnisten und die Implantation wird durch ihre Verabreichung an trächtige
Hamster zu dem Punkt unmittelbar vor und nach dem Einnisten und Beobachtung ihrer Präpartum-Effekte demonstriert.
Reife weibliche Hamster, die durch das Vorhandensein von Spermien in einer poströstrus-Vaginal-Spülung als
schwanger betrachtet wurden, wurden während den Tagen bis 8 der Schwangerschaft subkutan mit der Testverbindung
behandelt. Diese Periode der Schwangerschaft bei den
Hamstern entspricht bei den Menschen dem Zeitpunkt gerade vor der Implantation des befruchteten Eies bis zu dem
Punkt, nach welchem die Implantation stattgefunden hat und der Placentarkreislauf vollständig ist. Die behandelten
Tiere wurden einen Tag vor dem Gebären getötet und die Gesamtzahl der lebenden Föten wurde verglichen mit der
bei einer Kontrollgruppe von reifen fruchtbaren weiblichen
Hamstern erhaltenen Zahl.
Der Ausdruck "fruchtbare weibliche Säugetiere", wie hierin verwendet, bezieht sich auf irgendein weibliches Säugetier,
das sich vermehren kann und zur Vermehrung und Schwangerschaft Progesteron erfordert. Illustrativ für solche Species
sind Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Kaninchen, Frettchen, Hunde, Katzen, Kühe, Pferde und Primaten, einschließlich
Affen, Paviane, und Menschen.
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2A50036
Die erfindungsgemäßen 7a-Methylöstr-4-en-3a,l7ß-diole
werden verschiedenartig verabreicht, um ihre antiprogestationalen Effekte zu erzielen. Bei Frauen können sie in
kleinen täglichen Dosen, d.h. in Form einer "Mini-Pille", verabreicht werden, ohne die normale Ovulation zu
inhibieren oder zu stören. Wenn die Verbindungen in dieser Art und Weise verabreicht werden, wird die Reifung der
UterusSchleimhaut mit dem Ovulationsprozess in der Phase
verschoben, wodurch das Einnisten oder die Implantation des befruchteten Eies verhindert wird. Alternativ können
die 7Q-Methylöstr-i|-en-3a,17ß-diole in einer oder
mehreren wöchentlichen oder monatlichen Dosen und besonders effektiv während der Periode von etwa dem Tag 14 bis etwa
dem Tag 70 von der Menstruation verabreicht werden.
Der contranidative Effekt dieser Verbindungen kann verwendet
werden, um das Ausbleiben des Einnistens eines befruchteten Eies bei einem fruchtbaren weiblichen Säugetier,
wie vorstehend definiert, zu sichern.. Daher sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Regulierung der
Pertilität bei solchen kommerziell wertvollen Species, wie Hunden, Katzen, Kühen und Pferden nützlich. Im
allgemeinen werden die Verbindungen eine Zeitspanne, die 50 % der Schwangerschaftsperiode für die einzelnen Species
nicht überschreitet^ verabreicht und vorzugsweise werden diese Verbindungen während dem 1. Viertel der Schwangerschaftsperiode
verabreicht.
Die besondere Dosis des wirksamen Bestandteils hängt ab von Faktoren, wie dem Weg der Verabreichung, dem Alter,
dem Gewicht des zu behandelnden Säugetiers 'und der Häufigkeit der Dosierung. Dosierungseinheiten zur Behandlung
von Menschen bei Verwendung einer"Mini-Pille enthalten von 0,1 mg bis 3,0mg, abhängig von dem besonderen
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angewandten Steroid. Vorzugsweise wird eine Dosierungseinheit von 0,1 mg bis 0,5 mg und insbesondere eine
Dosierungseinheit von 0,1 mg bis 0,25 mg angewandt. Eine wöchentliche oder monatliche Dosierungseinheit des
therapeutischen Steroides enthält etwa 0,1 mg bis etwa 3,0 mg des wirksamen Bestandteiles pro Verabreichung, wobei
die Dosen - wenn nötig - wiederholt werden. Im Falle eines
subkutanen Depotpräparates oder einer medizinischen intrauterinen Vorrichtung können Mengen bis zu 3,0 g des Wirkstoffes
ein oder zweimal im Jahr verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in verschiedenen
Dosierungseinheitsformen, wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Granula, orale Lösungen oder Supensionen, sterile
Lösungen oder Supensionen für die parenterale Verwendung, sublinguale und intrabuäcale Präparate, intravaginale und
rektale Suppositorien, vaginale oder intrauterine Vorrichtungen, die mit dem Wirkstoff imprägniert sind, subkutane
und intramuskuläre Implantate und Depotpräparate, verabreicht.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 1
3,17ß-Diacetoxyöstr-3>5-dien
400 g der Verbindung 19-Nortestosteron wurden 3 Stunden
unter Stickstoff in einem Gemisch aus 1.500 ml Essigsäureanhydrid und 1.500 ml Acetylchlorid unter Rickfluß erhitzt.
Die flüchtigen Lösungmittel wurden bei Atmosphärendruck destilliert und die letzten Spuren des Lösungsmittels
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wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der verbleibende feste Rückstand wUrd5 mit Eiswasser trituriert,
filtriert, mit kalter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, mit Wasser gespült und getrocknet. Zwei
Umkristallisationen diese Rückstandes aus Aceton ergaben 370 g 3,17ß-Diacetoxyöstr~3,5-dien, welches bei
I65 bis 171°C schmolz.
Beisüiel 2
17ß-Hydroxyöstr-it,6-dien-3"on~acetat
60.0 g (0,158 Mol) der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung
3jl7ß-Diacetoxyöstr-3,5-dien wurden in eine gepufferte
Acetonlösung gebracht, die 3,l8O ml Aceton, 816 ml Wasser, 8l,6 ml Essigsäure, 18 ml Pyridin und 81,6 g
Natriumacetat enthielt. Die Lösung wurde unter Verwendung eines Salz-Methanol-Eisbades auf O0 bis 5°C gekühlt und
32.1 g (0,18 Mol) N-Bromsuccinimid wurden auf einmal zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch wurde völlig vor Licht geschützt und kontinuierlich ein Zeitspanne von 3 Stunden bei
0 bis 5°C gerührt. Die Lösung wurde auf 12 1 kalter Kochsalzlösung gegossen und das Produkt wurde mit einem Liter
Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrockent und
bei Temperaturen von unter 20 C unter Vakuum konzentriert.
Der goldgelbe ölige Rückstand wurde in 75 ml Dimethyl-
unter
formamid gelöst und schnell einer'kräftigem Rückfluß befindlichen
Suspension von .750 ml Dimethylformamid, 60 g Lithiumbromid und 60 g Lithiumcarbonat unter Stickstoff
zugesetzt. Man ließ den verbleibenden Äther abdampfen und das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde unter Rückfluß erhitzt.
Nach Kühlen wurde die Suspension filtriert und das
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Filtrat wurde in ein Eis-Wasser-Gemisch gegossen. Das Produkt wurde mit Äther extrahiert und die vereinigten
Ätherextrakte wurden mit Wasser, 2 1 einer 5 #igen Natriumhydroxidlösung
und erneut mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und
unter Vakuum konzentriert, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde, der mit Hexan beschichtet und filtriert
wurde, wobei 3*1,6 g des gewünschten 17ß-Hydroxyöstra-tyi6-dien-3-on-acetates
erhalten wurden.
Beispiel 3
17ß-Hydroxy-7a-methylöstr-^-en-3-on-acetat
Eine Lösung von Lithiumdimethy!kupfer wurde unter Stickstoff
durch Zusatz von einem Mol von 1,6m ätherischem. Methyllithium zu einer Aufschlämmung von 99 g (0,52 Mol)
Kupfer-1-jodid , in 1.000 ml wasserfreiem Äther bei 00C
hergestellt. Die Lösung wurde 5 Minuten bei dieser Temperatur gerührt und eine Lösung von 35 g (0,11 Mol) des
in Beispiel 2 hergestellten 17ß-Hydroxyöstra-4,6-dien-3-on~
acetates in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde innerhalb einer Zeitspanne von 10 Minuten zugesetzt. Das
Reaktionsgemisch wurde weitere 15 Minuten bei 0°C gerührt
und in eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen. Es wurde mit Benzol versetzt und das resultierende
Gemisch wurde schnell durch Diatomenerde filtriert. Die
organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Amminiumchloridlösung und dann mit Wasser gewaschen, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde mit Hexan beschichtet und
über Nacht gekühlt, wobei 25 g 17ß-Hydroxy-7a-methylÖstr-5-en-3-on-acetat
erhalten wurden.
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7 g dieses Materials wurden in 170 ml 'Methanol gelöst, dem
7 isl'Wasser und 10 ml konzentrierte Salzsäure zugesetzt
wurden. Die Lösung wurde 2 Stunden gerührt und auf ein Gemisch aus Eis und Wasser gegossen. Das Produkt wurde mit
Äther extrahiert und der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne
eingedampft. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Aceton-Hexan wurde das gewünschte 17ß-Hydroxy-7a-methylöstr-Jj-en-3-on-acetat
erhalten, das bei 108 bis 1100C schmolz.
17ß-Hydroxy-7Q.-methylöstr-^-en-3-on
Die Verbindung 17ß-Hydroxy-7a-methylöstr-4-en-3-on-acetat,
die gemäß dem vorangehenden Beispiel hergestellt wurde,
gelöst, wurde xn 1IOO ml Methanol, das 9j5 g Natriummethoxid enthielt/·
Die gelbe Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur unter
Stickstoff gerührt und auf ein Eis-Wasser-Gemisch gegossen. Der sich bildende Feststoff wurde filtriert und aus einem
Gemisch aus Aceton und Hexan umkristallisiert, wobei 11,3 g (2 Ausbeuten) 17ß-Hydroxy-7Q.-methylöstr-i}-en-3-on mit
einem Schmelzpunkt von I1I1I bis I1Io0C erhalten wurden.
Beispiel 5
7a-Methylöstr-1t-en-3a, 17ß-diol
60 ml einer einmolaren Lösung von Lithiumaluminiumhydrid
in Tetrahydrofuran, die in einem Eisabd gekühlt wurde, wurden mit 7,88 ml (0,18 Mol) Methanol versetzt. Die
Lösung wurde 30 Minuten gerührt, woraufhin 15 ml (0,06 Mol)
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Tri-sec.-butylboran zugesetzt wurden, wobei das
Rühren 30 Minuten bei 00C fortgesetzt wurde. Das auf diese Art und Weise hergestellte Reduktionsmittel wurde
in einem Trockeneis-Aceton-Bad auf etwa -780C gekühlt und mit 5,75 g (0,02 Mol)t17ß-Hydroxy-7a-methylöstr-4-en-3-on
in I50 ml Tetrahydrofuran langsam versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei dieser Temperatur
gerührt, auf O0C erwärmt und das Rühren wurde weitere 2
Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde durch
Zusatz von 30 ml 3n Natriumhydroxid, gefolgt von 30 ml ei.ner 30 /Sigen Wasserstoffperoxidlösung zersetzt. Festes
Kaliumcarbonat wurde zugesetzt und das Tetrahydrofuran
wurde dekantiert. Der feste Rückstand wurde mit 2 weiteren 150 ml-Portionen Tetrahydrofuran gewaschen. Die vereinigten
Tetrahydrofuran-Lösungen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat.getrockent,
filtriert und das Lösungmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde in einem großen Volumen
Äther aufgenommen, filtriert, konzentriert und gekühlt. Das 7o-Methylöstr-4-en-3ß,17ß-diol, welches sich nach
Kühlen abtrennte, wurde zweimal aus Äther umkristallisiert, wobei 3»5 g eines weissen kristallinen Materials erhalten
wurde, welches bei 96 bis 1020C schmolz.
Die Mutterlaugen aus den vorstehend genannten Kristallisationen wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der '
Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und an einer Silikagelsäule(O,25 bis 0,071I mm lichte Maschenweite)
chromatographiert, welche kleine Mengen des verbleibenden 3ß-Hydroxyisomeren entfernte. Das gewünschte 7Q-Methylöstr~
*l-en-3tt>17ß-diol wurde mit Äther eluiert und das Eluat
wurde zweimal aus Äther umkristallisiert, wobei 1,3 g feinteilige weisse kristalline Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 171 bis 176 C erhalten wurden.
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Wurde im wesentlichen nach dem gleichen Verfahren gearbeitet,
jedoch das vorstehend verwendete 17ß-Hydroxy-7<x-methylöstr-il-en-3-on
durch die Verbindungen 17ß-Hydroxy-7a-methylöstr-il-en-3-on-acetat,
7a-Methyl-17ß-trimethyl-
si]^ oxy-östr-Jl-en-^-on und 17.ß-(I'-Methoxy cy clohexyloxy )-
7a-methylöstr-4-en-3-on ersetzt, so wurden 7a-Methylöstr-
!»-en-3a,17ß-diol-17-acetat, 7<*-Methyl-17ß-trimethylsiloxyöstr-4-en-3a-ol
bzw. 17ß-(ll-Methoxycyclohexyloxy)-7amethylöstr-4-en-3£<=:"Ol
erhalten.
7tt-Methyl-17ß-(2'-tetrahydropyranyloxy )-8str-^-en-3a-ol
Eine Lösung von 17ß-Hydroxy-7o--methylöstr-4-en-3-on in
2,3-Dihydropyran wurde mit PhosphoroxyChlorid versetzt.
Nach 72stündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit Xther verdünnt, mit wässrigem Natriumcarbonat
und anschließend mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne unter Vakuum eingedampft. Der
Rückstand, der 7&-Methyl-17ß-(2'-tetrahydropyranyloxy)-östr-4-en-3-on
enthielt, wurde in Tetrahydrofuran gelöst und mit Lithium-tri-sec.-butylborhydrid. im wesentlichen
nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben reduziert. Der Rückstand wurde in einem großen Volumen
Xther aufgenommen und fraktioniert kristallisiert, um das 3ß-Hydroxyisomere zu entfernen. Die Mutterlaugen wurden
zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde in einer minimalen Menge Methylendichlorid gelöst, auf eine Silikagelsäule
gebracht und mit Äther eluiert. Das Eluat wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde aus Xther
kristallisiert, um 7a-Methyl-17ß-(2'-tetrahydropyranyloxy)-östr-lJ-en-3tt-ol
zu erhalten.
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Die in Beispiel 5 hergestellte Verbindung 7a-Methylöstr-4-en-3a,17ß-diol
wurde in Essigsäureanhydrid und Pyridin gelöst. Nach l8stündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde
das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen. Der Feststoff
wurde filtriert und aus Aceton umkristallisiert, wobei 7a.-Methylöstr-4-en-3a,17ß-diol-diacetat erhalten wurde.
7a-Methyl-3a-(l'-methoxycyclohexyloxy)-östr-4-en-17ß-olacetat
Die Verbindung 7a-Methyl8str-lJ-en-3tt,17ß-diol-17-acetat
wurde in wasserfreiem Dioxan gelöst und mit Pyridin, p-Toluolsulfonat und Cyclohexanonmethyl-enoläther behandelt.
Das Rühren wurde 3 Stunden fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde aus
Pent an kristallisiert, wobei das gewünschte 7 c— Methyl- 3°·-
(I'-methoxycyclohexyloxy)-östr-4-en-17ß-ol-acetat erhalten
wurde.
Gruppen von 10 unreifen weiblichen Ratten wurden eine Zeitspanne von 10 Tagen im Alter von 2 8 bis 3oTbehandelt.
Eine Gruppe von 10 Tieren erhielt eine tägliche Dosis von kO mg/kg Progesteron. Eine zweite Gruppe von 10 Tieren er-
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hielt MO mg/kg Progesteron und zusätzlich gleichzeitig
1 mg/kg der Testverbindung, 7a-Methylöstr-iJ-en-3a>17ß-diol.
Eine dritte Gruppe von 10 Tieren diente als Vehikel-Kontrollgruppe.
Am Tag 32 der Behandlung wurde das rechte Uterushorn aller Tiere mit einer (burred) Nadel zur
Simulierung einer Pseudo-Implantation traumatisiert. Die. Tiere wurden am Tag 37 des Alters getötet und die Uterushörner,
beide, das nicht-traumatisierte Kontrolluterushorn und das traumatisierte Uterushorn,wurden getrennt gewogen.
Die mittlere Uterushorngewichtszunähme des traumatisierten
Homes gegenüber dem nicht-traumatisierten Horn bei Tieren, die den Wirkstoff und Progesteron erhielten betrug 26 %
der entsprechenden Progesteron-behandelten Kontrollgruppe, ,
was anzeigte, daß 7^-Methylöstr-i}-en-30-,17ß-diol markante
antiprogestationale Eigenschaften besitzt.
Beispiel 10
Antifertilitäts-Wirksamkeit
Man ließ kommerziell verfügbare weibliche Hamster sich über Nacht mit männlichen Hamstern paaren und befruchten.
Am folgenden Morgen wurden.Vaginalabstriche vorgenommen, um zu sehen, ob sie spermpositiv waren. Ein positiver
Abstrich stellte den Tag 1 der Schwangerschaft dar. Die. Testtiere wurden in Gruppen von 8 Tieren mit 2 bis 3 Tieren
pro Käfig unter Bedingungen untergebracht, welche eine Kontrolle von Temperatur, Feuchtigkeit, Luft, Putter und
Wasser erlaubte. Die Testgruppe der Tiere wurde an den Tagen 3, M, 5» 6, 7 und 8 der Schwangerschaft mit der.
Testverbindung durch subkutane Verabreichung behandelt.
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Diese Periode der Behandlung bei dem. Hamster entsprach
etwa bei der fruchtbaren Frau einem Punkt vor der Implantation bis zu einem Punkt nach der Ovarial-Plancentar-Verschiebung,
d.h. dem Punkt, bei welchen der Placentar-Kreislauf vollständig ist. Die Behandlungs- und die nur
mit Vehikel behandelte Gruppe wurde am Tag 15. der Schwanger-
kl as s i ri.z i e r t schaft getötet. Bei Nekropsie wurde jedes Tier als trächtig(t
wenn es lebende Föten aufweist, als nicht-trächtig, wenn, resorbierte Uterusimplantationsstellen vorliegen, oder als
nicht-trächtig, wenn kein Anzeichen dafür vorliegt, daß ein Empfängnis stattgefunden hat. Die äntifertilitive
Wirksamkeit wird angezeigt durch die Abnahme der Gesamtzahl der lebenden Föten in der behandelten Gruppe im Vergleich
zu der Gesamtzahl der lebenden Föten in der nur mit Vehikel behandelten Kontrollgruppe.
Unter Verwendung dieses Testsystems zeigte die Verbindung 7o.-Methylöstr-4-en-3a917ß-diol, wenn es subkutan bei einer
Dosis von 1,0 mg/kg während des Zeitraums von Tag 3 bis Tag 5 der Schwangerschaft verabreicht wurde, eine hohe
äntifertilitive Wirksamkeit, wobei am Tag 15, einem Tag
vor dem Gebären, keine lebenden Föten vorlagen. Im Gegensatz dazu wurden, wenn die Verbindung 7o-Methylöstr-4-en-3ß>17ßdiol
unter identischen Behandlungsbedingungen und Dosierungen verabreicht wurde, am Tag 15 29 lebende Föten erhalten.
Wurde im wesentlichen nach dem gleichen Verfahren gearbeitet, jedoch die Dosierung auf 10?0 mg/kg erhöht, so
zeigte das 3ß-Hydroxyisomere am Tag 15 keine lebenden Föten. Damit zeigt "in diesem Test system 7o-Methylöstr-4-en-3o.,17ß-diol
eine 1Ofache Erhöhung seines antifertilitiven Effektes verglichen mit dem entsprechenden 7<*-Methylöstr-4-en-3ß»17ß-diol-isomeren.
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Claims (1)
- Patentansprüche:1. Im wesentlichen reine 7o--Methylöstr-il-en-3tt,17ß-diole der allgemeinen FormelORworin R ein Wasserstoffatom, einen Acylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkenylrest mit 5 his 8 Kohlenstoffatomen, einem Methoxycycloalkylrest oder einen 1-Äthoxycycloalkylrest, wobei der Cycloalkylrest von 5 bis 8 Kohlenstoffatomen aufweist, einen 2-Tetrahydropyranylrest oder einen Trialkylsilylrest, wobei der Alkylrest von 1 bis 1I Kohlenstoffatomen aufweist, bedeutet.2. Im wesentlichen reines 7a-Methylöstr-4-en-3a»17ß-diol.3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einer Temperatur von -8O°C bis 25°C in einem geeigneten Lösungsmittel ein 7a-Methylöstr-1l-en-17ß-substit.-3-on mit einem stark gehinderten Lithium-trialkylborhydrid-Reagens umsetzt, das dabei erhaltene Steroidboran hydrolysiert und daraus das Produkt gewinnt.509819/ 1092k. Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung von Methyl8str-4-en-3a,17ß-diol, dadurch gekennzeichnet, daß man Uß-Hydroxy-^G-methylöstr-lJ-en-S-on mit Lithiumtri-sec.-butylborhydrid umsetzt.5. Pharmazeutisches Präparat zur Regulierung der Pertilität bei fruchtbaren weiblichen Säugetieren, enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch .1 als Wirkstoff, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.6. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff 7a-Methylöstr-i|-en-3a,17ßdiol ist.Für:Richardson-Merell Inc.(Dr. H.J. Wolff)509819/1092
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