DE2300367A1

DE2300367A1 - Alkenyl- und alkinylsubstituierte xanthoncarbonsaeuren

Info

Publication number: DE2300367A1
Application number: DE2300367A
Authority: DE
Inventors: John H Fried; Ian T Harrison; Jurg R Pfister
Original assignee: Roche Palo Alto LLC
Current assignee: Roche Palo Alto LLC
Priority date: 1972-09-25
Filing date: 1973-01-05
Publication date: 1974-04-25
Also published as: IL40899A0; ES410419A1; NL7300531A; AT325040B; AU464832B2; US3818040A; ZA728288B; IL40899A; AU5012372A; FR2199977A1; SE387120B; FR2199977B1; JPS4969672A; GB1399168A; BE793865A; AR195514A1

Description

Case ΡΛ-582

Patentanwälte
Dipl.-Ing. P. Wirth
Dr. V. S'hmiecl-Xoworzik
Di-L Lq. G. D?:.w'.y?rn .
Dr. P. V/Jv'!:!. Γ
55 Frankfurt 'Λ., ι ·. ^^i:·: *· ., ort. Ί9

Syntex Corporation, Panama (Panama)

Alkenyl- und alkinylsubstituierte Xanthoncarbonsäuren

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue alkenyl- und alkinylsubstituierte Xanthoncarbonsäuren, Mittel, die diese Verbindungen als wesentliche Bestandteile enthalten, und Verfahren unter Verwendung dieser Verbindungen als wesentliche Bestandteile für die Behandlung von mit allergischen Erscheinungen verbundenen Zuständen, beispielsweise asthmatischen Zuständen.

Gemäss einer ersten Ausführungsform bezieht sich _t die vorliegende Erfindung auf an den Kohlenstoffatomen 5, 6 und 7 alkenyl- und alkinylsubstituierte Xanthoncarbon-U.12.1972/Dr.PB/hc

säuren der Formeln:

OOH

(B)

0OH

(C)

und deren pharmazeutisch unbedenkliche, nicht-toxische Ester, Amide und Salze, worin R eine Gruppe der Formel:

s .

pl

■» C=CH-

oder

• (D)

R-CsC-

(E)

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"³" ■ 230P367

darstellt, wobei die Symbole R , die gleich oder verschiedene Bedeutung haben können, Wasserstoff, Methyl oder Aethyl darstellen.

Somit umfasst die vorliegende Erfindung an den Kohlenstoffatomen 5 (Formel A), 6 (Formel B) oder 7 (Formel C) substituierte Xanthon-2-carbonsäuren und deren pharmazeutisch unbedenkliche, nicht-toxische Ester, Amide und Salze, wobei der Substituent eine Alkenylgruppe der obigen Formel D, z.B. Vinyl, oder eine Alkinylgruppe der obigen Formel E, z.B. Aethinyl, oder ein durch Methyl oder Aethyl (R ) substituiertes Derivat einer solchen Gruppe ist.

Gemäss einer zweiten Ausfuhrungsform bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Linderung von mit allergischen Erscheinungen verbundenen Symptomen, wie sie durch Antigen-Antikörper-Reaktionen (allergische Reaktionen) verursacht werden. Das vorliegende Verfahren dient dazu, die Wirkungen der allergischen Reaktion zu hemmen, wenn die Verbindungen in einer wirksamen Menge verabreicht werden. Obgleich dies nicht als eine Festlegung auf "irgendeinen, theoretischen Wirkungsmechanismus gelten soll, nimmt man an, dass das vorliegende Verfahren darauf beruht, dass die Freisetzung und/oder V/irkung von toxischen Produkten, z.B. Histamin, 5-Hydroxytryptamin, die so ge- " nannte "slow releasing substance" (SRS-A) und andere, die infolge einer Kombination eines spezifischen Antikörpers

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mit einem Antigen (allergische Reaktion) erzeugt v/erden, gehemmt wird. Wegen dieser Eigenschaften sind die vorliegenden Verbindungen besonders nützlich für die Behandlung verschiedener allergischer Zustände.

Diese Ausführungsform der Erfindung bezieht sich somit auf ein Verfahren, das zur Hemmung der Wirkungen von allergischen Reaktionen brauchbar ist und dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine wirksame Menge einer Verbindung der obigen Formel A, B oder C oder der pharmazeutisch unbedenklichen, nicht-toxischen Ester, Amide und Salze derselben oder ein pharmazeutisch unbedenkliches, nicht-toxisches Mittel, das diese Säuren, Ester, Amide oder Salze als Wirkstoffe enthält, verabreicht.

Gemäss einer dritten Ausführungsform bezieht sich die vorliegende Erfindung auf pharmazeutische Präparate, die zur Hemmung der Wirkungen einer allergischen Reaktion brauchbar sind und eine wirksame Menge einer Verbindung der obigen Formel A, B oder C oder der pharmazeutisch unbedenklichen,, nicht-toxischen Ester, Amide und Salze derselben im Gemisch mit einem pharmazeutisch unbedenklichen, nichttoxischen Träger enthält.

Die Verbindungen gemäss vorliegender Erfindung sind auch die glatte Muskulatur entspannende Mittel, z.B. " Bronchialdilatatoren, und eignen sich daher für die Behandlung von Zuständen, bei denen derartige Mittel angezeigt

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sein können, beispielsweise für die Behandlung von Bronchospasmen. Die Verbindungen gemäss vorliegender Erfindung sind auch Vasodilatatoren und eignen sich daher für die Behandlung von Zuständen, bei denen derartige Mittel angezeigt sein können, wie beispielsweise von Nieren- und Herzkrankheiten.

Bei der praktischen Ausführung des Verfahrens gemäss vorliegender Erfindung wird eine wirksame Menge einer Verbindung gemäss vorliegender Erfindung oder eines diese enthaltenden pharmazeutischen Präparates der oben definierten Art mittels beliebiger üblicher und unbedenklicher Verfahren verabreicht,und zwar entweder für sich allein oder in Kombination mit ,einer oder mehreren anderen Verbindungen gemäss vorliegender Erfindung oder anderen pharmazeutischen Mitteln, wie Antibiotika, hormoneile Mittel usw. Diese Verbindungen oder Präparate können somit topisch, parenteral, durch Inhalation und vorzugsweise oral in Form von festen, flüssigen oder gasförmigen Dosierungsformen, einschliesslich Tabletten, Suspensionen und Aerosolen, verabreicht werden, wie im folgenden näher diskutiert wird. Die Verabreichung kann wahlweise in Form einer Dauertherapie mittels einzelner Einheitsdosen oder in Form einer Stosstherapie erfolgen. Gemäss der bevorzugten Ausführungsform wird das Verfahren, gemäss vorliegender Erfindung angewandt, wenn eine Linderung, der Symptome spezifisch erforderlich oder vielleicht impera-

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tiv ist; das vorliegende Verfahren ist aber auch als Dauerbehandlung oder prophylaktische Behandlung nützlich.

Im Hinblick auf die vorstehenden Ausführungen sowie unter Berücksichtigung des Grades oder des Ernstes des zu behandelnden Zustandes, des Alters des Patienten usw., welche Paktoren alle durch Routineversuche vom Fachmann bestimmt v/erden können, kann die wirksame Dosis innerhalb eines weiten Bereiches schwanken. Im allgemeinen beträgt eine wirksame Menge ca. 0,005 bis ca. 100 mg pro kg Körpergewicht und Tag, vorzugsweise ca. 0,01 bis ca. 100 mg pro kg Körpergewicht und Tag. Anders ausgedrückt, beträgt eine .wirksame Menge im allgemeinen ca. 0,5 bis ca. 7000 mg pro Tag und pro Patient.

Brauchbare pharmazeutische Träger für die Herstellung der vorliegenden Präparate sind Feststoffe, Flüssigkeiten oder Gase, Somit können die Präparate in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Formulierungen mit protrahierter Freigabe, Lösungen, Suspensionen, Elexieren, Aerosolen und dergleichen vorliegen. Die Träger können aus verschiedenen Oelen, einschliesslich aus Erdöl, Tieren, Pflanzen oder durch Synthese gewonnenen Oelen, beispielsweise Erdnussöl, Sojaöl, Mineralöl, Sesamöl und dergleichen, gewählt werden. Wasser, Salzlösung, wässrige Dextrose und Glycole sind bevorzugte flüssige Träger, insbesondere für injizierbare Lösungen. Geeignete pharmazeutische Excipientien

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sind Stärke, Cellulose, Talkum, Glucose, Lactose, Saccharose, Gelatine, Malz, Reis, Hehl, Kreide, Kieselgel, Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Natriumstearat, Glycerylmonostearat, Natriumchlorid, MagermiIchpulver, Glycerin, Propylenglycol, Wasser, Λ ethanol und dergleichen. Geeignete pharmazeutische Träger und. deren Formulierung sind in "Remingtons Pharmaceutical Sciences" von E.W. Martin besdrkfcen. Derartige Präparate enthalten auf jeden Fall eine wirksame Menge des Wirkstoffes sowie eine für die Herstellung einer geeigneten Dosierungsform für die zweckmässige Verabreichung an Patienten geeignete Menge eines Trägers. '

Die Verbindungen gemäss vorliegender Erfindung ' üben, .eine Hcrnmwirkung auf die Symptome von allergischen Reaktionen aus, wie die entsprechenden Tests auf passive Hautanaphylaxie, beispielsweise nach der Methode von J. Goose et al., Immunology JL6, 7^j+9 (1969)* zeigen. Die Verbindungen gernäss vorliegender Erfindung zeigen auch broncho-pulmonale Wirkung, wie die entsprechenden Tests mit Hilfe des isolierten Traehea-Muskelstreifens, beispielsweise nach der Methode von J.C. Castillo et al., Journal of Pharmaeologjr and Experimental Therapeutics 90, 104 (19^j*7) sowie die Tests auf durch ein Histaminaerosol . erzeugte Bronchospasmen, beispielsweise nach der Methode von O.H. Siegnnmd et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 90, 254 (1947) zeigen.

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Die Verbindungen gemäss vorliegender Erfindung
können nach folgendem Reakt-ionsschema hergestellt werden:

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worin R die obige Bedeutung hat, H niederes Alkyl, vorzugsweise Methyl, darstellt und die Gruppen OCH-, (R³O₂C=CH-, H¹BrIiC-CHBr- und R¹ChC- an die Kohlenstoffatome 5, 6 oder 7 gebunden sind,

Nach dem obigen Reaktionsscherna wird ein am Kohlenstoffatom 5» 6 oder 7 durch Porinyl substituierter Xanthon-2-carbonsäureester mit einem geeigneten Wittigreagens, wie Methylentriphenylphosphoran, Aethylentriphenylphosphoran, Isopropylentriphenylphosphoran usw., zu einem Xanthonsäureester der Formel (2) alkyliert.

Die Reaktion wird unter bekannten Wittig-Bedingungen, vorzugsweise in einem inerten organischen Reaktionsmedium, wie Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxyd und dergleichen, oder geeigneten Mischungen von zwei oder mehr derartigen Medien, bei Temperaturen im Bereich von ca« 10 bis ca. 60^, vorzugsweise von ca* 25 bis ca. 50⁰C* und so lange, dass die Reaktion zu Ende verläuft, d.h. ca. 1 bis ca. 6 Stunden lang, ausgeführt.

In der Reaktion werden die Reaktionsteilnehiner in Mengen von 1 Mol Wittig-Reagenz pro Mol BOrmylxanthonsäureester verbraucht. Die anzuwendenden Mengen der Reaktionsteilnehmer spielen aber keine Rolle, da die gewünschte Verbindung der Formel (2) bei Anwendung beliebiger Mengenverhältnisse auf jeden Fall erhalten wird» Gemäss der bevorzugten Ausführungsform setzt man ca. 1,2 bis ca. 1,5 Mol

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des 'Vilttlg-Reagenzes pro Mol Xanthonsäureester um. Wenn ein Inertes organisches Reaktionsmedium vorhanden 1st, ^: ' ^: wird es In -solchen Mengen verwendet, dass "es als Lösungsmittel wirkt« " . ■ -

Banaeh wird die so hergestellte Verbindung der ' Formel (2) gewünsehtenfalls mit Base zu den entsprechenden alkenylsubstltulerten Xanthon-2-earbonsäuren der Formel (3)" hydrolysiert. Die Bedingungen der Basenhydrolyse können beliebige übliche Bedingungen sein. Im allgemeinen wird die Hydrolysenreaktlon unter Verwendung eines Alkalimetallhydroxydes bei, ca» 50 bis ea. 9O⁰G so lange, bis die Reaktion au Ende Ist, ö.h, ca. 15 Ms ca, 6ö Hinuten lang,- vorzugsweise In Gegenwart von Inerten organischen Reaktlonsraedlen, wie sie normalerweise für organische chemische Reaktionen dieses Typs verwendet werden, z.B. wässrige-Alkanollosungen^ ausgeführt. Obgleich ein Mol Base pro Mol der Verbindung •der Formel (2) umgesetzt wlrd^ spielt es für die gewünschte Hydrolyse keine Rolle,, welche Mengen man .verwendet. Vorzugsweise werden ca. 1,2 bis ca, 1,5 Mol Base pro Hol der Verbindung der Formel (2) verwendete falls ein Reaktlonstrtedlum vorhandon Ist, wird es In solchen Mengen verwendet, dass es als Lösungsmittel wirkt*

DIeQenigen Verbindungen der Formel (2),worin mindestens ein R Masser stoff darstell tj, können auch zu den entsprechenden Dlbromzwlsehenprodukten der Formel (h)

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bromiert werden. Diese Reaktion wir·-! unter Anwendung eines geringen Ueberschusses an Brom in Chloroform bei Temperaturen im Bereich von ca. 10 bis ca. 5'0⁰C, vorzugsweise von ca. 20 bis ca. 30⁰C, und so lange, biß die Reaktion beendet ist, nämlich ca. 1 bis ca. 4 Stunden lang, ausgeführt. , Danach werden die erzeugten Verbindungen der Formel (4) mit Base zu den entsprechenden AlkLnylxanthon-2-carbonsäuren der Formel (5) hydrolysiert. Diese Reaktion wird mit einer geeigneten Base, wie einem Alkalimetallhydroxyd, bei ca. 50 bis ca. 90⁰C ^und so lange, bis die Reaktion beendet ist, nämlich ca, I5 bis ca. 60 Minuten lang, vorzugsweise in Gegenwart von inerten organischen Reaktionsmedien, wie sie normalerweise für organische chemische Reaktionen dieses Typs verwendet werden, z.B. wässrigen Alkanollösungen, ausgeführt. Obgleich 3 Mol Base pro Mol der Verbindung der Formel (2) erforderlich 'sind, spielt es für die gewünschte Hydrolyse keine Rolle, welche Mengen man verwendet. Vorzugsweise verwendet man ca. 3i5 bis ca. 5 Mol Base pro Mol Verbindung der Formel (2); falls ein Reaktionsmedium vorhanden ist,-wird es in solchen Mengen verwendet, dass es als Lösungsmittel wirkt.

Die Ausgangsverbindungen der Formel (1) werden folgendermassen hergestellt. Phenol wird in Gegenwart von Cuprooxyd, gegebenenfalls in einem organischen flüssigen

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Reaktionsmedium, vorzugsweise einem organischen Amid, mit einem l^-Dicarboniederalkoxy-^-halogenbenzol zu dem entsprechenden l,3-Dicarboniederalkoxy~4-phenoxybenzor kondensiert.

■ ' Die so hergestellte Verbindung wird unter Verwendung eines Alkalimetallhydroxydes bei ca. 50 bis ca. 9O⁰C so lange, bis die Reaktion beendet ist/ nämlich ca. 15 bis ca.. 60 Minuten lang, einer Basenhydrolyse unterworfen, um das entsprechende 1,3-Dicarboxy-4-phenoxybensol herzustellen. Die so hergestellte Dicarbonsäure wird dann 'mit Phosphorylchlorid, Schwefelsäure, Fluorwasserstoff oder vorzugsweise Polyphosphorsäure cyclisiert; die Reaktion wird vorzugsweise, aber nur gegebenenfalls in einem inerten organischen Reaktionsmedium, wie es "gewöhnlich für organische chemische Reaktionen verwendet wird, wie Diciethylsulfoxyd, Su-Ifolan, Benzol, Toluol usw., ausgeführt. Die Reaktion wird ferner bei Temperaturen im Bereich von ca. 60 bis ca. l80°C so lange, bis die Reaktion beendet ist, nämlich ca. 15 bis ca. 90 Minuten lang, ausgeführt, wobei die entsprechende Xanthon-2-carbonsäure erhalten wird. ·

Die Xanthon-2-carbonsäure wird red\iziert, beispielsweise mit Kaliumhydroxyd in Hydrazin, mit Zink und Kaliumhydroxyd in Aethanol oder mittels ähnlicher Reduk- tionsverfahren, um die entsprechende· Xanthen-2-carbonsäure herzustellen. Diese Verbindung wird in üblicher Weise ver-

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estert, beispielsweise durch Behandlung der Säure mit einem Diazoalkan oder einem Alkanol und SehwefelsJU^re. Der resultierende Xanthen-2-carbonsäureester wird unter Priedel-Crafts-Bedingungen mit Chloracetylchlorid zu der entsprechenden 7-Chloracetylverbindung umgesetzt, die dann oxydiert wird, beispielsweise unter Jones-Bedingungen, wobei das entsprechende Xanthon erhalten wird, das beispielsweise mit Natriumborhydrid zu dem 7~(2-Chlor-l~hydroxyäthyl)-xanthon-2-carboxylat reduziert wird. Die resultierende Verbindung wird mit Natriumhydrid in Dimethylformamid behandelt, um die 7-(1,2-Oxidoäthyl)-verbindung herzustellen, und diese wird mit Perjodsäure oder Perchlorsäure und Natriumperjodat behandelt, um den "J-T?or\rcjlxanthon-2-carbonsäureester herzustellen.

Man kann auch 5- oder 7~Methylxanthon~2~earbon~ säuren unter Verwendung von o- bzw. p-Methylphenol herstellen und diese Verbindungen in die entsprechenden Säureester überführen. Die Ester werden dann mit konzentrierter Schwefelsäure und Chromsäure in Essigsäure und Essigsäureanhydrid· oxydiert, um die 5- und 7-Formylxanthon-2~carbonsäureester herzustellen. In ähnlicher Weise werden 6-Formylxanthon-2-carbonsäureester unter Verwendung von m-Methy!phenol als Ausgangsprodukt hergestellt.

Die Ester der vorliegenden Xanthon-2-carbonsäuren werden durch Behandlung der Säuren mit einem ätherischen

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Diazoalkan, wie Diazomethan und Diazoäthan, oder mit dem gewünschten Niederalkyljodid in Gegenwart von Lithiurncarbonat bei Raumtemperatur .oder mit dem gewünschten niederen Alkanol in Gegenwart einer Spir Schwefelsäure bei Rückflusstemperatur hergestellt. Die Glycerinoster werden durch Behandlung der Säure mit Thionylchlorid und anschliessende Behandlung mit einem in geeigneter Weise geschützten Aethylenglycol oder Propylenglycol (z.B. Solketal, d.h. 2,2-Dimethyl-l,-3-dioxolan-4-methanol) in Pyridin und Hydrolysieren der Schutzgruppe des so gebildeten Esters mit verdünnter Säure hergestellt,

Die Amide der vorliegenden Xanthon-2-carbonsäuren werden durch Behandlung der Säuren mit Thionylchlorid und anschliessende Behandlung mit wasserfreiem Ammoniak^ einem Alkylamin, einem Dialkylamin, einem Dialkylaminoalkylamin, einem Alkoxyalkylamin oder Phenyläthylamin hergestellt.

Die Salze der vorliegenden Xanthon-2-carbonsäuren werden durch Behandlung der entsprechenden Säurαϊmit pharmazeutisch unbedenklichen Basen hergestellt. Beispiele von Salzen derartiger pharmazeutisch unbedenklicher Basen sind Natrium-, Kalium-, Lithium-·, Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Ferro-, Ferri-, Zink-, Mangano-, Mangani-, Aluminium-, Trimethylamin-, Triäthylamin-, Tripropylamin-,-ß-(Dimethylamino)-äthanol-, Triäthanol-, Triäthanolamin-, ß-(Diäthylamino)-äthanol-, Arginin-, Lysin-, Histidin-,

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.. ' ■ ■ 23HQ367

N-Aethylpiperidin-,' Hydrabamin-, d.h. N,N¹-Bis-(dehydro-

abietyl)-Ethylendiamin-, Cholin-, Betain-, Aethylendiamin7 Glucosamin-, Methylglucamin-, Theobromin-, Purin-, Piperazin-, Piperidin-, polyaminharz-, Coffein- und Procainsalze oder dergleichen. Die Reaktion wird in einer wässrigen Lösung oder in einem Gemisch aus Wasser und einem inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von ca. 0 bis ca» IQO⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, ausgeführt. Typische inerte, mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel sind Methanol, Aethanol, Isopropanol, Butanol, Aceton, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Wenn Salze von zweiwertigen Metallen, wie CaI-ciumsalze oder Magnesiumsalze, der Säuren hergestellt werden, wird die als Ausgangsmaterial dienende freie Säure mit ca. der Hälfte der äquivalenten Menge der pharmazeutisch unbedenklichen Base behandelt. Wenn die Aluminiumsalze der Säuren hergestellt werden, verwendet man ca. ein Drittel der äquivalenten Menge der pharmazeutisch unbedenklichen Base.

Gemäss der bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die Calciumsalze und Magnesiumsalze der Säuren hergestellt, indem man das entsprechende Natrium- oder Kaliumsalz der Säure mit einer mindestens äquimolaren Menge Calciumchlorid bzw. Magnesiumchlorid

·.■; ■ . .'■..■ i · ■', , ..·.-. .: -^: ··■■■■.::■■ ■, ■■'. ' · . : >-if^:; in einer wässrigen Lösung oder in einem Gemisch aus V/asser

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und einem inerten, mit V/asser mischbaren organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von ca. 20 bis ca. 100⁰C behandelt. ' ' .

Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung'werden die Aluminiumsalze der Säuren hergestellt,, indem man die Säuren mit mindestens der äquimolaren Menge eines Aluminiumalkoholates, wie Aluminiumtriäthylat, Aluminiumtripropylat und dergleichen, in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol, Xylol, Cyclohexan und dergleichen, bei einer Temperatur von ca. 20 bis ca. 115⁰C behandelt.

. Unter pharmazeutisch unbedenklichen, nichttoxischen Estern, Amiden und Salzen werden verstanden: Alkyl- oder Glycerinester; unsubstituierte Monoalkyl-, Dualkyl-^Dialkylaminoalkyl-jAlkoxyalkyl- oder Phenyläthylamide; sowie die oben, definierten Salze.

Die beschriebenen !,S-Dicarbalkoxy-^-halogenbenzole werden zweckmässig hergestellt, indem man ein l,3-Dimethyl-4~halogenbenzol (4-Halogen-m-xylol) in wässrigem tert.-Butanol mit Kaliumpermanganat oxydiert und das Produkt in üblicher Weise verestert.

■ ' Die als Ausgangsmaterial dienenden Wittig-Reagenzien werden hergestellt, indem man das entsprechende Alkyltriphenylphosphoniumbromid (hergestellt durch Umsetzung von Triphenylphosphin mit einem Alkylbromid) mit einer

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" ¹⁷ " 2300387

starken Base, z.B. Natriumhydroxyd oder n~Butyllithium, behandelt. Dies kann in situ bei der Umsetzung des erzeugten Wittig-Reagenzes mit dem Pormylxanthon erfolgen. Bei dieser Umsetzung bedeutet daher Alkyl: Methyl,- Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, sek.-Butyl und■3-Pentyl.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

'■''·■· Herstellung l ' ·". ·"' -■ ■■'···■ .·■·■·

Ein Gemisch aus 4,188 g 1,3-Diearbomethoxy* ■'■■"" " 4-brombenzol, 2,85 g Phenol, 1,32· g Cuprboxyd und 20 ml' ' ^v Dimethylacetamid wird auf l60°C erhitzt und unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre auf dieser Temperatur gehalten/ Nachdem die Düntischichtohroinatographie zeigt, dass die Reaktion praktisch beendet ist, wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit einem Gemisch - ' " aus Diäthylather und Methylenchlorid im Verhältnis 3:1 ' extrahiert. Die Extrakte werden über I50 g Aluminiumoxyd chromatogräphiert und die einheitlichen Fraktionen vereinigt, wobei man 1,3-Dicarboioethoxy-^-pheiioxybenzol erhält.

3 g 1,3-Bicarbomethoxy-^-phenoxybenzol werden zu 150 ml ^έ-igem Kaliumhydroxyd in Methanol gegeben. Das resultierende Gemisch wird 1 Stunde lang züta Rückfluss erhitzt, worauf es angesäuert, abgekühlt und filtriert wird, wobei man !,S-Diearboxy-^-phenoxybenzol erhält.

2 g l,3-Diearboxy-4~phenoxybenzol werden in 2© ml

* ■ ■ ■ ■

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konzentrierter Schwefelsäure 1 Stunde lang bei 8o°C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Eiswasser gegossen und das resultierende Gemisch 15 Minuten lang auf einem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und filtriert, wobei der Niederschlag mit Wasser gewaschen, und dann aus Essigsäure umkristallisiert wird und man Xanthon-2-carbonsäure erhält.

Auf gleiche Weise werden 5-Methylxanthon-2-carbonsäure, 6~Methylxanthon~2~carbonsäure und 7-Methylxanthon-2-carbonsäure unter Verwendung von o-Methylphenol, m-Methy!phenol bzw. p-Methylphenol anstelle von Phenol in Absatz 1 hergestellt. Die Methylester dieser. Säuren werden wie in Herstellung 5 beschrieben hergestellt.

Herstellung 2

Eine Lösung von 25 g Xanthon-2-carbonsäure in "200 ml Triäthylenglycol wird mit l8 g Kaliumhydroxyd und 12,1 g 95^-isem Hydrazin versetzt. Das resultierende Gemisch wird zum Rückfluss (155 ⁰C) erhitzt und 1 Stunde lang.auf dieser Temperatur gehalten, Das Destillat wird entfernt und die Temperatur ca. 2 Stunden lang auf 200⁰C gehalten. Das Gemisch wird dann auf 68°C abgekühlt und mit 200 ml Wasser versetzt und die resultierende Lösung in 110 ml Wasser, die 6o ml konzentrierte Salzsäure enthalten, gegossen. Das resultierende Gemisch wird auf 90⁰C erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert,

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wobei man Xanthen-2-carbonsäure erhält.

26 g Xanthen-2-carbonsäure werden zu 400 ml absolutem Methanol gegeben. Die resultierende Lösung wird mit l8 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und das Gemisch dann ca. 2 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird darauf auf 40⁰C abgekühlt und mit ,so viel Wasser versetzt, dass das Gesamtvolumen auf 1400 ml kommt. Das resultierende Gemisch wird dann filtriert und ergibt Xanthen-2-carbonsäuremethylester. . ·

Herstellung 3

Ein Gemisch aus 5*1 g Xanthen-2-carbonsäuremethylester, 7*0 g Aluminiumchloride 3 g Chloracetylchlorid und' 100 ml Di chloräthan wird 4 Stunden lang bei Raumtemperatur '_f gerührt. Nach Zugabe eines Gemisches von Salzsäure und Eis und Extraktion mit Chloroform wird das Gemisch mit Methylen-Chlorid durch Aluminiumoxyd filtriert und eingedampft, wobei man 7-Chloracetylxanthen-2-carbonsäuremethylester erhält. " ■·-

• Eine Lösung von 1,42 g 7~Chloracetylxanthen-2-carbonsäuremethylester in 120 ml Aceton und I5 ml Dimethylformamid wird mit 3*0 g Magnesiumsulfat und 2,5 ml 8-normaler Chromsäure in 8-normaler Schwefelsäure versetzt. - ' Das resultierende Gemisch wird 50 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit einer Lösung von 4g Natriumbisulfit in 20 ml Wasser versetzt. Dann werden 250 ml

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Wasser und 25 ml eines Gemisches aus Schwefelsäure und Wasser irn Verhältnis 1:1 zugesetzt. Das Lösungsmittel wird aus dem Gemisch abgetrieben und der Rückstand filtriert. - λ lter Niederschlag wird mit 50 ml Viasser gewaschen, wobei man 7~Chloracetylxanthon~2-carbonsäuremethylester erhält, der aus Methanol (Verdrängung aus Methylenchloridlösung) umkristallisiert wird.

Ein Gemisch aus 750 mg 7-Chloracetylxanthon~2~ carbonsäuremethylester, 200 mg Natriumborhydrid und 75 ml Tetrahydrofuran wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die DünnschichtChromatographie (Gemisch aus Methylenchlorid und Essigsäureäthylester im Verhältnis 9-Ί) zeigt, dass die Reaktion beendet ist. Das überschüssige Natriutnborhydrid wird durch Zutropfen von wässriger 5^-iger Essigsäure zerstört. Das Gemisch wird im Valcuum eingeengt und mit Aethylaeetat extrahiert, wobei man 7-(l-Hydroxy-' 2-chloräthyI)-xanthon-2-carbonsäuremethylester erhält.

Ein Gemisch aus 750 mg 7-(l-Hydroxy~2-chloräthyl)-xanthon-2-carbonsäuremethylester, I50 mg Natriumhydrid und 75 ml Dimethylformamid wird 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige Natriumhydrid wird durch Zugabe von wenigen Tropfen Essigsäure zerstört. Das Gemisch wird dann mit Wasser verdünnt, mit Aethylacetat extrahiert und über 75 g Siliciumdioxyd (mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Essigsäureäthylester im Verhältnis

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9:1) chromatographiert, wobei man 7-(l,2-Oxidögthyl)- _t " xanthon-^-carbonsauremethylester erhält» - .

Ein Gemisch aus Il8 mg 7-<{l,2-Oxidoäthy^5-x&ntho»-* 2-carbonsäuremethylester, 100 ml Perjodsäuee und 15 aal Tetra-* . hydrofu-ran wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt· Danach, werden 15 ml Me thy lenchlorid zugesetzt und das Ge-- <, misch mit Methylenchlorid durch Aluminiuraoxyd fil^^⁶¹*^. und eingedampft, Der Rückstand wird.aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol kristallisiert, WQtjei man 7*- Formylxanthon-2-earbonsäuremethyl$ster erhält. .

■ ' ■·' '^; - ■ ■ Herstellung % - ,: ;■/■■■.·■ :: -

S-Methylxanthon-S-carbGnsäuremetfhylester wird hergestellt, indem man den Methylester der nach Herstellung ^ 1 hergestellten Säure erzeugt.

Eine Lösung von 2,4 g 5-Methylxanthon-2'-carbonskuremethylester in 30 ml Essigsäure und 30 ml Essigsäure-" arihydrid wird beiCfC mit 4,8 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Nach Zugabe von 5*6 g Chromsäure wird das Gemisch 5 Stunden lang gerührt. Die als Zwischenprodukt gebildete rohe Diacetoxymethylverbindung wird isoliert, indem man das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und den Niederschlag abfiltriert. Das Formy!derivat wird er- -"'-" halten, indem man die so erhaltene Diacetoxymethylverbindung 30 Minuten lang mit 10 ml 2-normaler Schwefelsäure' . in 90 ml Methanol zum Rückfluss erhitzt, abkühlt, mit βθ öU. !-

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Wasser verdünnt und den Niederschlag abfiltriert, wobei man 5~Formylxanthon-2-carbonsäure erhält.

6-Formylxanthon~2-carbonsäure wird auf gleiche Weise hergestellt.

7-Formylxanthon-2~carbonsäure wird mittels des obigen Verfahrens hergestellt, vorzugsweise unter Verwendung von 30 ml 2-normaler Schwefelsäure in 70 ml Aethanol für die 2-stündige Behandlung des Diacetates.

Herstellung 5

. Ein Gemisch aus 4 g 7-Formylxanthon-2-carbonsäure, 10 g Methyljodid und 10 g Lithiumcarbonat wird in 50 rhi Dimethylformamid ΐβ Stunden lang bei Raumtemperatur * gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus verdünnter Salzsäure und Eis gegossen und das resultierende Gemisch mit Aethylacetat extrahiert. Die Extrakte "werden durch Aluminiumoxyd filtriert und ergeben 7-Formylxanthon-2-carbonsäuremethylester, der aus Methanol umkristallisiert werden kann.

In ähnlicher Weise werden 5-P°rmylxanthon-2-carbonsäuremethylester und 6-Formylxanthon~2-carbonsauremethylester hergestellt.

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Beispiel 1

420 mg Natriumhydrid (57$-ige Dispersion in Pel) werden zu 90 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd gegeben, worauf die resultierende Suspension 20 Minuten lang bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt wird. Danach wird das Reaktionsgemiseh mit 3,9.S Methyltriphenylphosphoniuffibromid versetzt und 2 Stunden weiter gerührt. Eine Losung von 2,82 g 7-Pormylxanthon-2-carbonsäuremethylester in 30 ml Dimethylsulfoxyd wird darauf zugesetzt. Nachdem man weitere 2 Stunden lang gerührt hat, wird das Gemisch mit 1,2 DLterWasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte liefern nach Chromatographie über S-iliciumdioxyd Y-Vii^lxanthon^-carbonsäuremethylester. ■·..-'

Die nach dem obigen Verfahren erzeugte Verbin-.dung wird wie in Herstellung 1, Absatz 2 beschrieben zu 7-Vinylxanthon-2-carbonsäure hydrolysiert.

Beispiel 2

Die Verfahrensweise von Beispiel 1 wird wieder- ·, holt, wobei man die unten in Spalte A aufgeführten Reagenzien an Stelle von Methyltriphenylphosphonlumbromid verwendet, um die unten in Spalte B aufgeführten Verbindungen über ihre Methylester herzustellen.

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Spalte A

Aethyltriphenylphosphoniumbromid

Spalte B

7-(2-Methylvinyl)-xanthon-2-carbonsäure oder

7-(Prop-l-en-1-yl)-xanthon-2-carbonsäure

n-propyltriphenylphosphoniumbromid

7-(2-Aethylvinyl)-xanthon~2~carbonsäure

Isopropyltriphenylphosphoniumbromid

7-(2,2-Dimethylvinyl)-xanthon-2-carbonsäure

sek.-Butyltriphenylphosphoniumbromid

7-(2-Methyl-2-äthylvinyl)-xanthon-2-carbonsäure

3-Pentyltriphenylphosphoniumbromid

7-(2,2-Diäthylvinyl)-xanthon-2-carbonsäure

Beispiel 3

- ■ Die Verfahrensweisen der Beispiele 1 und 2 werden wiederholt, wobei man 5-P°rmylxanthon-2-earbonsäureiriethylester bzw. 6-Formylxanthon-2-carbonsäuremethylester als Ausgangsmaterialien verwendet, urn die entsprechenden in 5- bzv7. 6-Stellung substituierten Xanthon-2-carbonsäuren über ihre Methylester herzustellen, nämlich

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5~Vinylxanthon-2~carbonsäure,

β-Vinylxanthon-2-carbonsäure,

5-(2-Methy!vinyl)-xanthon-2-carbonsäure; 6-(2-Methylvinyl)~xanthon~2-carbonsäure, 5-(2-Aethylvinyl)-xanthon-2-carbonsäure, 6-(2-Aethylvinyl)-xanthon-2-carbonsäure, .

5-(2,2-Dimethylvinyl)-xanthon-2-carbonsäure, ^: '■ -'" 6-(2,2-Dimethy!vinyl)-xahthon-2-carbonsäure, 5-(2-Methyl-2-äthylvinyl)-xanthon-2-carbonsäure, 6-(2-Methyl-2-äthylvinyl)-xanthon-2-carbonsüure, 5-(2,2-Diäthylvinyl)-xanthon-2-carbonsä*ure und 6-(2,2-Diäthylvinyl)"Xanthon-2-carbonsäure. '

Beispiel 4 . . .

Eine Lösung von 1,2 g T-Vinylxanthön-S-carbonsäuremethylester in 35 ml Chloroform wird unter Rühren mit einer Lösung von 0,3 ml Brom in 10 ml Chloroform ver-, setzt. Die Lösung wird 2 Stunden lang gerührt und mit wässrigem Natriurasulfit, wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand aus einem Gemisch aus Chloroform und Aethanol umkristallisiert, wobei man 7-(l#2-pibromäthyl)-xanthon~2-carbonsäUremethyl-"ester erhält«

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Die nach dem obigen Verfahren erzeugte Verbindung wird wie in Herstellung 1, Abs. 2, beschrieben unter Verwendung von mindestens J5 Aequivalenten Base zu 7-Aethinylxanthon-2-carbonsäure hydrolysiert.

Beispiel 5 . . , ■

Die Verfahrensweise von Beispiel h wird wiederholt, xfobei man 7~(2-Methylvinyl)-xanthon-2-earbonsäuremethylester bzw. 7-(2-Äethylvinyl)-xanthon-2-carbonsäuremethylester anstelle von 7-Vinylxanthon-2-carbonsäuremethylester verwendet, um 7~(2-Methyläthinyl)-xanthon-2-catbonsäupe oör7-(Prop~l-in-l-yl)-xanthon-2-earbonsäure bzw. 7-(2-Aethyläthinyl)-xanthon-2-carbonsäure über ihre Methylester herzustellen.

Beispiel 6

Die Verfahrensweisender Beispiele k und 5 werden wiederholt, · wobei man 5-Vinylxanthon-2-carbonsäuremethylester, 6-Vinylxanthon-2-carbonsäuremethylester, 5-(2-Methylvinyl)~vinylxanthon-2-carbonsäuremethylester, 6-(2-Methylvinyl)-vinylxanthon-2-carbonsäuremethylester, 5-(2-Aethylvinyl)-vinylxanthon-2-carbonsäuremethylester bzw.

6-(2-Aethylvinyl)-vinylxanthon-2-oarbonsäuruT)ethylßster als Aus-/ material verwendet, um die entsprechenden in 5- und G-Stellung substituierten Xanthon-2-carbonsäuren über ihre Methylester herzustellen, nämlich

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5-Aethinylxanthon-2-carbonsäure, '; e-Aethinylxanthon-2-carbonsäure, 5-(2-Methyläthinyl)-xanthone-carbonsäure, 6-( 2-Methyläthinyl)-xanthon-2-carbonsäure, 5- (2-Aethyläthinyl) -xanthon-2-carbonsäure und 6-(2-Aethyläthinyl)-xanthon~2-carbonsäure.

• Beispiel 7

Ein Gemisch aus 4,5 g 7-Vinylxanthon-2-carbonsäure, 10 g Methyljodid und 10 g Lithiumcarbonat wird in 75 ml Dimethylformamid 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus verdünnter Salzsäure und Eis gegossen und der resultierende Niederschlag abfiltriert und gewaschen, wobei man 7-Vinylxanthon-2- carbonsäuren^thylester erhält.

Das vorstehende Verfahren wird unter/Verwendung anderer Niederalkyljodide wiederholt, um die entsprechenden Niederalkylester herzustellen, 'z.B.

7-Vinylxanthon-2-carbonsäurearylester, 7-Vinylxanthon-2-carbonsäure~n-propylester, 7-Vinylxanthon-2-carbonsäureisopropylester, . . _ 7-Vinylxanthon-2-carbonsäure-n-propy!ester, 7-Vinylxanthon-2~carbonsäureisobutylester, 7-Vinylxanthon-2-carbonsäure-sck.-butylester, 7-Vinylxanthon-2-carbonsäure-n~pentylester usvi.

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In gleicher Weise können die wie oben beschrieben hergestellten, an den Kohlenstoffatomen 5* 6 oder 7 Substituenten enthaltenden anderen Xanthon-2-carbonsäuren in die entsprechenden Ester übergeführt werden, z.B. in 7-Aethinylxanthon-2-carbonsäuremethylester und 7-(2-Methylvinyl)-xanthon~2-carbonsäureäthylester.

Beispiel 8

Eine Lösung von 10 g 7-Vinylxanthon-2-carbonsäure in 200 ml Aethanol wird mit einer Lösung der theoretischen Menge Natriumhydroxyd in 200 ml 90#-igem Aethanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum eingeengt, wobei man Natrium~7-vinylxanthon-2-carboxylat erhält.

Auf diese Weise wird auch Natrium-7~äthlnylxanthon~ 2-carboxylat hergestellt. ■ .

In ähnlicher V/eise vier den die Kalium - und Lithiumsalze hergestellt. Entsprechend werden die anderen Xanthon-2-carbonsäuresalze hergestellt, indem man das Natriumhydroxyd durch ein entsprechendes Metallsalz, z.B. Calciumchlorid, Manganchlorid usw.,"ersetzt; z.B. werden hergestellt:

Magnesium-7-vinylxanthdn-2-carboxylat, Calcium-7-vinylxanthon-2-carboxylat,

Aluminium-7-vinylxanthon~2-carbox-ylat, Ferro-7-vinylxanthon-2-carboxylat,

Zink-7-vinylxanthon-2-carboxylat,

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Mangan-7-vinylxanthon-2-carboxylat, Ferri-7-vinylxanthon-2-carboxylat usw.

In ähnlicher Weise werden dfe Salze der anderen, an den Kohlenstoffatomen 5, 6 oder 7 substituierten Xanthon-2-carbonsäuren hergestellt. ■

'. ■· · Beispiel 9 ·.·■■.

. Ein. Gemisch aus 50 ml konzentriertem wässrigem Ammoniak und 500 ml Methanol wird mit 20 g 7~Aethinyl~ xanthon-2-carbonsäure versetzt. Das resultierende Gemisch wird 2 Stunden lang- gerührt und dann zur Trockene eingedampft, wobei man da& Ammoniumsalz von 7-Aethiny!xanthone 2-carbonsäure erhält* ' ■ .. . '.

Eine Lösung von 10 g 7-(2-Methylvinyl)-xanthon-2-carbonsäure in 50 ml Thionylchlorid wird 1 Stunde lang ^um Rückfluss erhitzt. Danach wird die Lösung zur Trockene eingedampft, um das entsprechende Säurechlorid herzustellen, das mit einer konzentrierten ätherischen Ammoniaklösung versetzt wird« Die resultierende Lösung wird eingedampft, wobei man das Amid von 7-(2-Methylvinyl)-xanthon-2-carbon-·' säure erhält. · .

In gleicher Weise können unter Verwendung von '. Monoalkylaminen oder Dialkylaminen an Stelle von Ammoniak in der obigen Verfahrensweise die entsprechenden Niederalkylamide hergestellt werden. Auf diese Weise werden z.B. _t hergestellt:

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7-(2-Methyläthinyl)-xanthon~2-carbonsäureamide N-Methyl-6-(2,2-dimethylvinyl)-xanthon-2-carbonsüureamid_i N,N-Dimethyl-5-(2-methylvinyl)-xanthon-2-carbonsäureamid, N_iN-Diäthyl-7-(2-äthyläthinyl)-xanthon-2-Garbon5äureamid_J N-Aethyl-7-(2-rnethylvinyl)-xanthon-2-carbonsäureamid, N-n-Propyl-5-(2-methyläthinyl)-xanthon-2-carbonsäureamid usw,

Beispiel IO

Ein Gemisch aus 20 g Procain und 500 ml wässrigem Methanol wird mit 20 g 7-(2-Methylvinyl)-xanthon-2~carbonsäure versetzt. Das resultierende Gemisch wird 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man das Proeainsalz von 7-(2-Methylvinyl)-xanthon-2-carbonsäure erhält.

In ähnlicher Weise werden die Lysin-, Coffein- und Argininsalze der Säure erhalten. In gleicher Weise werden auch z.B. die Procain-, Lysin-, Coffein- und Argininsalze von anderen, in 5-, 6- oder 7-Stellung substituierten Xanthon-2-carbonsäuren erhalten, z.B.:

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das Procainsalz von 7-(2-Aethylvinyl)-xanthon-2-carbonsäure, das Coffeinsalz von 6-(2,2-Dimethylvinyl)~xanthon-2-carbon~

säure, '

das Lysinsalz von 5-(Aethyläthinyl)-xanthon-2-carbonsäure, das Procainsalz von 7-(2-Methyläthinyl)-methylxanthon-2-carbonsäure und

das Argininsalz von 5-(Vinyl}-xanthon-2~carbonsäure.

■ . Beispiel 11

Das folgende Beispiel erläutert das Verfahren, nach dem aus den vorliegenden Verbindungen pharmazeutische Präparate hergestellt werden. '

0,44 g Natriumchlorid wird in 8o ml einer Losung von 9,47 E ■ Natriumhydrogenphosphat pro Liter Wasser gelöst. Dann werden 20 ml einer Lösung von 8,00 g Natriumdihydrogenphosphat pro Liter VJasser zugegeben. Die resultierende Lösung mit einem pH-Wert von 7» 38 wird in einem Autoklaven sterilisiert. Dieser Träger wird dann zu festem, trockenem Natrium-7~vinylxanthon-2-carboxylat gegeben, um ein für die intravenöse Injektion geeignetes Präparat herzustellen, das 2,5 mg Natrium~7-vinylxanthon-2~earbaxylat pro ml des gesamten Präparates enthält.

7-Aethinylxanthon-2-carbonsäure wird in einem Träger, der aus Propylenglycol und Wasser im Gewichtsverhältnis 50:50 besteht, zu einem Aerosölpräparat, das sich für die Inhalation eignet, gelöst.

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Ein Gewichtsteil Natrium-7-(2-methylvinyl)-xanthon-2-carbonsäure wird mit 1 bis 10 Gewichtsteilen Lactose oder Harnstoff gemischt, um ein Pulverpräparat herzustellen, das sich für die Verabreichung in Form eines Aerosols eignet. ' ■ ·

Für die orale Verabreichung geeignete Tablettenpräparatewerden hergestellt, indem man die folgenden Bestandteile in den angegebenen Mengenverhältnissen mlschtj

Komponente . Gew.-$

Eine der vorliegenden Xanthon- 0,5 - 70 2-carbonsäuren

Polyvinylpyrrolidon 0,5-10

Stärke . . 10-25

Lactose 20-75

Magnesiumstearat . 0,1-1

Granulierflüssigkeiten (z.B.

wässriges Methanol, V/asser,

Chloroform) ■ · . .

Die Beispiele 12 bis 14 beschreiben Testverfahren für die vorliegenden Verbindungen.

Beispiel 12

Normale weibliche Ratten (Sprague-Dawley) mit einem Körpergewicht von je l4o bis l6o g werden durch Injektion von Antleieralbumin-Reagine enthaltendem Rattenserum intracutan passiv sensibilisiert. Nach 24 Stunden

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verabreicht man ,jeder Ratte intravenös 1,75 ©1 0,4 $- Evans-Blau, 1 mg Eieralbumin sowie 0,25 Wg 7-Vinylxanthoh-2-carbonsäure. Die Kontrollratten erhalten keine 7-Vinylxanthon-2-carbonsäure, 15 bis 25 Minuten später wird'die Blaufärbung der Haut registriert. Die Hatten, die 7-Vlnyl«* xanthon~2-carbonsäure erhalten haben, zeigen eine 10Q$-ig@ Hemmung der allergischen Reaktion, während bei den Kontrollratten keine Hemmung eintritt,

Die obige Verfahrensweise wird unter Verwendung von 7-A^ethinylxanthon-2-carbonsäure mit ähnliohen Ergebnissen wiederholt. Die obige Verfahrensweise liefert auch bei oraler.Verabreichung ähnliche Ergebnisse.

■'■·■■ Beispiel 15

Eine Dosis von 100 mg 7-Viny!xanthones-carbonsäure pro kg Körpergewicht wird intraperitoneal an Meerschweinchen verabreicht. Andere Meerschweinchen werden unbehandelt gelassen, damit sie als Kontrolltiere dienen können. Nach der Behandlung werden die behandelten Meerschweinchen und die Kontrolltiere einem wässrigen Aerosol von 0,05 $-igem Histamindiphosphat (berechnet als Base) aus einer Sprühdose ausgesetzt, bis sie den Aufrichtereflex verlieren. Während des Besprühen? wird: die Schwere ihrer Reaktion beobachtet. Diese variiert von* etwas tieferes* Atmung über tiefe Atmung bis zu präconvulsivem Keuchen und

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von Ataxie bis Kollaps. Die Meerschweinchen, die 7-Vinylxanthon-2-carbonsäure erhalten haben, zeigen einen signifikanten Widerstand gegen den Reiz mit dem Histaminaerosol, während alle Kontrolltiere innerhalb der Sprühzeit kollabieren.

Die obige Verfahrensweise wird unter Verwendung von 7-Aethinylxanthon-2-carbonsäure wiederholt, wobei man ähnliche Ergebnisse erzielt ·

• Beispiel 3.4

Die Trachea eines frisch getöteten Meerschweinchens wird isoliert und zwischen den Kriorpelsegmenten in Tracheamuskelringe zerschnitten, die zu einer Kette von jeweils um l8o° alternierenden Einheiten der glatten ..· Tracheamuskulatur verknüpft werden. Die so erzeugte zu-■ sammenhängende Kette von glatten Muskeln wird in einem auf 37⁰C gehaltenen Gewebebad montiert, wobei das obere Ende an einen Hebel befestigt ist, der eine lineare.Bewegung auf einen Registrierapparat überträgt. Die Reaktionen auf eine Referenzsubstanz, nämlich Aminophyllin, und 7-Vinylxanthon-2-carbonsäure,' die in verschiedenen Mengen oder Konzentrationen getrennt in das Bad eingeführt werden, werden verglichen. Die Ergebnisse zeigen eine signifikante Erschlaffung der Tracheamuskeln unter der •Wirkung der Testverbindung. ■

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Die. Hemmung der durch Reagine hervorgerufenen Antigen-Antikörper-Reaktionen bei Ratten wird als brauchbarer Modellversuch für die Hemmung von durch Reagine hervorgerufenen Antigen-Antikörper-Reaktionen,· die im Verlauft"

. ■ . beim Menschen . . , ' .... allergischer Prozesse/ eintreten, angesehen. Der Schütz gegen'·"'*

mit einem Histaminaerosol hervorgerufene Bronchospasrnen uri& ~ . die Erschlaffung der isolierten Traeheamuskulaiur wird als Beweis für die broncho-pulmonale Wirkung einschliesslleh äer bronchodilati er enden Wirkung beim Menschen angesehen.' Bei * Menschen,,die an broncho-pulmonalen Erkrankungen leiden, werden die Intensität der Bronchospasmen und Veränderungen dieser Intensität durch Beobachtung und Messung von Veränderungen der Atmungsfunktion untersucht. Dazu gehört die quantitative Bestimmung des aus der Lunge ausgeatmeten Luftstromes, der beispielsweise durch Spitzenwert-Strö-•mungsmesser messbar ist, und der Vergleich des Lungen-' "Volumens vor und nach der Behandlung mit den vorliegenden '' Verbindungen, das mittels, spirometrischer und/oder plethysmographischer Methoden gemessen werden kann. Eine subjektive Besserung der Symptome nach Verabreichung der.vor- " '" .liegenden Verbindungen, zeigt sich bei Dyspnoe, Keuchen, Husten und Auswurf. ' ·./ .

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Claims

Patentansprüche

1) Verbindungen der Formel:

0OH

(A)

(B)

0OH

oder

(C)

0OH

und die^ pharmazeutisch unbedenklichen, nicht-toxischen Ester, Amide und Salze derselben, worin R eine Gruppe der Formel: ..- - . ·

R R

oder

(D) ■

(E)

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darstellt, worin die Symbole H ; die gleicbsoder verschiedene Bedeutung haben können, Wasserstoff, Methyl oder Aethyl darstellen. '..··.

•

2) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie der Formel (A) entspricht.

3) Verbindung nach Anspruch'2, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Gruppe der Formel (D) ist.

.4) Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff darstellt.

5) Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Gruppe der Formel (E) ist,

6) Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff darstellt.

7) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie der Formel (B) entspricht.

8) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie der Formel (C) entspricht.

9) Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Gruppe der Formel (D) ist. ,»

10) Verbindung nach Anspruch 9* dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff darstellt.

11) Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Gruppe der Formel (E) ist.

12) Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff ist.

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13) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Natriumsalz vorliegt.

lh) Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie das Natriumsalz einer Verbindung der Formel (C) ist. .

\\ΤΓΓ\ Vfs·

Jl«^

gischen Reaktionen, dadurch gekennzeichnet, dass rnan/eijne wirksame Meng\ einer Verbindung der Formeln:

oder

der pharmazeutisch unbedenklichen, nicht\toxischen ister, Amide oder Salze derselben, verabreicht,N^obei ■

8»itndart gemäß Eingab·
•Ingegang«» am ..3&ί.:Ζ^ϊ?'~**-*--'

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oder

er Aethyl

isch unbedenkliches. Säuren, Ester,

worin die Symbo

nnen

stellen,. oder dass man nieht-toxisches • Amine oder

Wasserstoff

wesentlichen

Bestandteil

Mittel zur Hemmung der Wirkungen von allergi schen Reaktionen, dadurch gekennzeichnet, dass es eine wirksame Menge einer Verbindung der Formelt

0OH

(A)

gam&B β» ..Jb

40981

,Ä|t

- 4ο -

(B)

ΟΟΗ

oder

(C)

oder der pharmazeutisch unbedenklichen, nicht-toxischen Ester, Amide oder Salze davon enthält, worin R eine Gruppe der Formel:

oder

.C=CH-

' ■(E)

darstellt, worin die. Symbole R , die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben können, Wasserstoff, Methyl oder A ethyl darstellen, im Gemisch mit einem pharmazeutisch unbedenklichen, nicht-toxischen Träger enthält.

^ Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:

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OOH

oder

OOH

(B)

(O

und der pharmazeutisch unbedenklichen, nicht-toxischen Ester, Amide und Salze derselben, worin R eine Gruppe der¹ Formel:

,C=CH-

oder

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darstellt, wobei die Symbole R , die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben können, Wasserstoff, Methyl oder Aethyl darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man

1) einen am Kohlenstoffatom 5* 6 oder 7 formylsubstituierten Xanthon-2-carbonsäureester mit einem Wittig-Reagenz alkenyliert und das Produkt gegebenenfalls hydrolysiert, um die entsprechende 5-, 6- oder 7-Alkenylxanthon-2-carbonsäure oder deren Alkylester herzustellen, oder

2) einen in Stufe 1) erzeugten Ester, der mindestens ein endständiges Alkenylwasserstoffatom hat, zu der entsprechenden Dibromverbindung bromiert und die letztere mit Base hydrolysiert, um die entsprechende 5~i 6- oder 7-Alkinylxanthon-2-carbonsäure herzustellen, und

3) gegebenenfalls die in den Stufen 1) und 2) erzeugten Verbindungen in ihre pharmazeutisch unbedenklichen, nichttoxischen Ester, Amide und Salze überführt.

Syntex Corporation Vertreter:

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