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CH637957A5 - Verfahren zur herstellung neuer pyridobenzodiazepinone und ihrer salze. - Google Patents

Verfahren zur herstellung neuer pyridobenzodiazepinone und ihrer salze. Download PDF

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Publication number
CH637957A5
CH637957A5 CH298682A CH298682A CH637957A5 CH 637957 A5 CH637957 A5 CH 637957A5 CH 298682 A CH298682 A CH 298682A CH 298682 A CH298682 A CH 298682A CH 637957 A5 CH637957 A5 CH 637957A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
formula
group
pyrido
dihydro
carbon atoms
Prior art date
Application number
CH298682A
Other languages
English (en)
Inventor
Guenther Dr Schmidt
Sigfrid Dr Pueschmann
Guenther Dr Engelhardt
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of CH637957A5 publication Critical patent/CH637957A5/de

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Pyridobenzodiazepinone der Formel I
55
in der R3, R4, Rs, R6 und A wie oben definiert sind, und Y ein Halogenatom oder die Tosylgruppe darstellt, mit einem Amin der Formel III
(HI),
65
in der Ri und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem indifferenten organischen Lösungsmittel oder in einem Überschuss des Amins der Formel III bei Tem-
ünd von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren.
In der DE-OS 24 24 811 wurden bereits Pyridobenzodiazepinone der Formel I beschrieben, die jedoch nicht in 2-Stel-lung durch eine Methylgruppe substituiert sind. Diese Verbindungen weisen eine gute broncholytische Wirkung, einige auch eine bronchosekretolytische Wirkung auf. Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass entsprechende, in 2-Stellung methylsubstituierte Verbindungen neben einer broncholytischen Wirkung noch eine wesentlich verstärkte bronchosekretolytische Wirkung aufweisen und damit sehr wertvolle Therapeutika für die Behandlung des Asthma bronchiale darstellen.
In der oben angeführten Formel I bedeuten:
Ri ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe;
R2 eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Koh-lenstoffatomen, die Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe, wobei Ri und R2 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom auch die Pyrrolidino-, Piperi-jdino-, Hexamethylenimino-, Morpholino-, Methylpiperazi-nogruppe bilden können, die alle gegebenenfalls noch durch jeine oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pder eine oder zwei Methoxygruppen substituiert sein können;
R3, R4 und Rs, die gleich oder voneinander verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe;
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Ró eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; und A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Die für Ri und R2 genannten Alkylgruppen können beispielsweise folgende Bedeutungen haben: Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-
Butyl, Amyl, Isoamyl, n-Hexyl.
Die Pyridobenzodiazepinone der Formel I lassen sich wie folgt herstellen:
Durch Umsetzung eines Pyridobenzodiazepinons der 5 Formel II
(II),
in der R3, R<t, Rs, Ró und A wie oben definiert sind, und Y ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, oder die Tosyl-gruppe darstellt, mit einem Amin der Formel III
H-N.
(HI),
in der Ri und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die Umsetzung erfolgt in einem indifferenten organischen Lösungsmittel oder in einem Überschuss des Amins der Formel III bei Temperaturen zwischen —20 bis +80°C. Als indifferente Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Xylol, Toluol, Dioxan, Dimethylformamid, Aceton.
Die nach dem obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I, in der Ri die Benzylgruppe bedeutet, lassen sich gegebenenfalls durch hydrogenolytische Abspaltung der Benzylgruppe in solche Verbindungen der Formel I überführen, in der Ri ein Wasserstoffatom darstellt. Die hydrogenolytische Abspaltung der Benzylgruppe geschieht bevorzugt
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durch katalytisch aktivierten Wasserstoff bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C und einem Wasserstoffdruck zwischen 1 und 100 atm. Als Katalysatoren eignen sich besonders Edelmetallkatalysatoren, wie Palladium auf Aktivkohle.
Die Verbindungen der Formel I lassen sich gewünschten-falls in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführen. Als Säuren eignen sich besonders Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure.
Die Pyridobenzodiazepinone der Formel II können durch Umsetzung eines entsprechenden Pyridobenzodiazepinons der Formel IIa
.(IIa)
in Form eines Alkalisalzes, also zum Beispiel in Gegenwart von Natriumhydrid oder Natriumhydroxid mit Dihalogenal-' kanen, beispielsweise mit l-Brom-3-chlor-propan, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei Raumtemperatur, erhalten werden.
Die als Ausgangsverbindungen dienenden Pyridobenzodiazepinone der Formel IIa lassen sich durch Umsetzung einer 2-Halogen-nicotinsäure der Formel IV
(IV),
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4
in der R3 wie oben definiert ist und Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einem o-Phenylendiamin der Formel V
in der R4 und Rs wie oben definiert sind, bei Temperaturen oberhalb von 150°C, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten, hochsiedenden Lösungsmittels, wie Tetrahydro-naphthalin, Dichlor- oder Trichlorbenzol oder Glykol, Butylglykol oder Sulfonal und eines inerten Gases erhalten, wobei zunächst das 6,1 l-Dihydro-5H-pyrido[2,3-b][l,5]ben-zodiazepin-5-on der Formel VI
0 H
n f
CH.
(VI)
f entsteht, welches anschliessend mittels eines Alkyljodids in Äthanol in Gegenwart von Natronlauge oder mit einem Alkyljodid in Dimethylformamidund Natriumhydrid in Mineralöl durch Erhitzen bis zum Rückfluss zu dem entsprechenden Pyridobenzodiazepinon der Formel II, in der M ein Wasserstoffatom bedeutet, umgesetzt wird (vgl. auch DE-PSen 1 238 479 und 1 251 767).
Die Ausgangsverbindungen der Formel IV erhält man durch Verseifung von 2-Halogen-3-cyano-pyridinen (hergestellt beispielsweise nach der Methode von Jahine, J. prakt. Chemie 316 (1974) 337) mittels konzentrierter Mineralsäuren, wie Schwefelsäure und Salpetersäure.
Die Ausgangsverbindungen der Formel III sind literaturbekannt bzw. lassen sich in Anlehnung an literaturbekannte Methoden herstellen.
Die Pyridobenzodiazepinone der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, sie sind insbesondere in sehr geringen Dosen stark wirksame Bronchosekretoly-tika. Daneben besitzen diese Verbindungen therapeutisch nutzbare antiasthmatische Eigenschaften aufgrund einer guten bronchospasmolytischen Wirkung.
Es wurden zum Beispiel die Substanzen
A = ll-(3-Diäthylaminopropyl)-6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on-hydrochlorid, B = ll-(3-Diäthylaminopropyl)-6,ll-dihydro-2,6,8,9-tetra-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on-hydrogen-fumarat auf ihre sekretolytische Wirkung und intravenöse akute Toxizität untersucht und mit den folgenden, durch die DE-OS 2424 811 vorbeschriebenen Substanzen verglichen:
X = 1 l-(3-Diäthylaminopropyl)-6,l l-dihydro-6-methyl-5H-
pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on-hydrochlorid, Y = ll-[3-(N-Äthyl-N-isopropylamino)-propyl]-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on-hydrochlorid,
Z = 6,ll-Dihydro-ll-(3-diisopropylaminopropyl)-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on-hydrochlorid.
Die Prüfung der akuten Toxizität erfolte an 20 g schweren NMRI-Mäusen beiderlei Geschlechtes nach i.v.-Applikation. Als Vehikel dienten 0,1 ml einer 0,9-%igen Kochsalz-Lösung/10 g Tier. Aus dem Prozentsatz der innerhalb von 14 Tagen nach den verschiedenen Dosen verstorbenen Tiere wurde die LDso nach Litchfield u. Wilcoxon berechnet.
Die Untersuchungen auf die expektorierende Wirkung wurden nach der Methode von Perry, W. and Boyd, E.M.: J. Pharmacol. exp. Therap. 73 (1941) 65, modifiziert von Engelhorn, R. und Püschmann, S.: Arzneim. Forsch. 21 (1971) 1045, an männlichen Meerschweinchen mit einem Körpergewicht von 450 bis 550 g durchgeführt, die durch i.p.-Applikation einer 25-%igen Urethan-Lösung (1,0 /kg) narkotisiert waren. Die Substanzen wurden in den angegebenen Dosierungen, jeweils in 2 ml Aqua dest. p.o. mit der Schlundsonde verabfolgt. Es wurden 5 Versuche pro Dosis durchgeführt. Die Berechnung der Sekretionssteigerung erfolgte aus der abgeschiedenen Menge einer 2-Stunden-Periode nach Substanzgabe gegenüber einem 2-Stunden-Leerwert.
Die dabei gefundenen Versuchsergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle enthalten. Diese Tabelle enthält neben den Werten für die akute Toxizität die Werte der dosisabhängigen prozentualen Veränderung der Sekretmenge beim Meerschweinchen.
Tabelle
Substanz Dosis durchschnittliche LD50 an der Maus nach ug/kg per prozentuale i.v.-Applifcation os Veränderung der .
Sekretmenge m8/k8 Vertrauensgrenzen bel
95%iger
Wahrscheinlichkeit
A
0,05
+ 100
15,4
14,8-16,1
0,005
+ 44
B
0,05
+ 83
9,9
9,3-10,4
0,005
+ 44
X
0,5
+ 80
62,3
58,1-66,8
0,05
+ 13
0,005
± 0
Y
0,05
+ 10
30,0
27,3-33,0
0,005
± 0
Z
0,05
+ 27
22,6
20,8-24,6
0,005
± 0
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Die folgenden Beispiele beschreiben die Herstellung der Ausgangsprodukte:
Beispiel A
6,1 l-Dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzo-diazepin-5-on
11,3 g (0,05 Mol) 6,1 l-Dihydro-2-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on, (hergestellt nach C.A. 74 (1971) 53868y) 150 ml Dimethylformamid und 2,8 g 50-%iges Natriumhydrid in Mineralöl wurden eine Stunde bei 30°C unter Stickstoff gerührt. Dann wurde mit einer Lösung von 10,7 g (0,075 Mol) Methyljodid in 30 ml Dimethylformamid unter Rühren tropfenweise versetzt. Man erhitzte 3 Stunden unter s
10
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Rühren im 100°C heissen Ölbad, dampfte im Vakuum ein und verrührte den Rückstand mit Natriumcarbonatlösung. Man saugte ab, wusch mit Wasser und kristallisierte aus Xylol um.
Schmelzpunkt: 192-194°C, Ausbeute: 80% der Theorie. CmH.SNSO (239,3)
Ber.: C 70,28 Gef.: C 70,10
H 5,47 H 5,50
N 17,56 N 17,62
Beispiel B
6,ll-Dihydro-2,6,8,9-tetramethyl-5H-pyrido[2,3-b][ 1,5]benzodiazepin-5-on
38 g (0,15 Mol) 6,1 l-Dihydro-2,8,9-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on, 300 ml Dimethylformamid und 8,4 g (0,18 Mol) 50%iges Natriumhydrid in Mineralöl wurden 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Dann tropfte man eine Lösung von 31,4 g (0,22 Mol) Methyljodid in 50 ml Dimethylformamid zu und erhitzte unter Rühren 2 Stunden im 100°C heissen Ölbad. Man dampfte im Vakuum ein, fügte Eis zu und rührte, bis der anfangs ölige Rückstand kristallisiert. Man saugte die Kristalle ab und kristallisierte aus n-Propanol um.
Schmelzpunkt: 217-219°C, Ausbeute: 65% der Theorie. C16H17N3O (267,3)
Ber.: C 71,89 H 6,41 N 15,72 Gef.: C 72,05 H 6,57 N 15,94
Beispiel C 2-Chlor-4,6-dimethyl-nicotinsäure 15 g 2-Chlor-3-cyano-4,6-dimethyl-pyridin (Jahine, J. prakt. Chem. 316 (1974) 337) in 40 ml konz. Schwefelsäure und 13 ml rauchender Salpetersäure wurden unter Rühren erwärmt. Bei 95°C setzte eine exotherme Reaktion ein. Durch Kühlen mit Eiswasser wurde die Temperatur bei 95 bis 100°C gehalten. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion wurde weitere 30 Minuten bei 100°C gerührt. Nach dem Abkühlen goss man auf Eis, stellte mit Ammoniak auf pH 3 bis 4 ein. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und durch Kochen mit Toluol am Wasserabscheider entwässert. Die Substanz schmolz nach dem Umkristallisieren ans Toluol bei 159 bis 160°C.
Ausbeute: 80% der Theorie.
CsHsClNCh (185,6) "
Beispiel E
6,ll-Dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzo-diazepin-5-on
24 g 6,1 l-Dihydro-2,4-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]ben-5 zodiazepin-5-on, 300 ml Dimethylformamid und 5,7 g 50-%iges Natriumhydrid in Mineralöl wurden eine Stunde unter Stickstoff gerührt. Dann wurde eine Lösung von 21,3 g Methyljodid in 50 ml Dimethylformamid zugetropft. Man rührte 3 Stunden im 100°C heissen Ölbad, dampfte im 10 Vakuum ein und verrührte den Rückstand mit Wasser. Man saugte ab, trennte an einer Kieselgelsäule vom gleichzeitig entstandenen 2,4,6,11-Tetramethyl-Derivat ab und kristallisierte aus Xylol um.
ls Schmelzpunkt: 272-273°C, Ausbeute: 36% der Theorie. CisHisNiO (253,3)
Ber.: Gef.:
C 71,13 C 71,40
H 5,97 H 6,06
16,59 16,73
20
Beispiel F
1 l-(3-Chlorpropyl)6,l l-dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b][ 1,5]benzodiazepin-5-on 2s 2,47 g6,ll-Dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on wurden in 15 ml Dimethylformamid gelöst, mit 0,76 g 50-%igem Natriumhydrid in Mineralöl versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 1,7 ml l-Brom-3-chlor-propan zugefügt und 5 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Stehen über Nacht wurde das Reaktionsgemisch mit 100 ml Methylenchlorid versetzt und dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei Raumtemperatur eingedampft. Der kristalline 35 Rückstand wurde mit einem Gemisch von 7 ml Chloroform und 7 ml Essigester verrührt und dann abgesaugt. Der Nutscheninhalt wurde aus absolutem Äthanol umkristallisiert. Man erhielt das 1 l-(3-Chlorpropyl)-6,l l-dihydro-2,4,6-tri-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l ,5]benzodiazepin-5-on vom 40 Schmelzpunkt 161 bis 163°C in einer Ausbeute von 52% der Theorie.
CisHzoCINsO (329,8)
45 Ber.: C 65,54 H 6,11 Gef.: C 66,0 H 6,19
Ber.: Gef.:
C 51,77 C 51,85
H 4,34 H 4,36
Cl 19,10 Cl 19,25
N 7,55 N 7,56
Beispiel D
6,ll-Dihydro-2,4,dimethyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodia-zepin-5-on
9,3 g 2-Chlor-4,6-dimethyl-nicotinsäure und 5,41 g o-Phe-nylendiamin wurden in 25 ml Butylglykol unter Rühren 90 Minuten auf 170°C erhitzt. Man kühlte anschliessend auf 60°C ab und goss auf Eis. Mit Ammoniak wurde auf pH 8 eingestellt, es wurde abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus 70-%iger wässriger Essigsäure erhielt man obige Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 297 bis299°C.
Ausbeute: 53% der Theorie.
C14H13N3O (239,3)
Beispiel G
50 6,1 l-Dihydro-2,4,8(oder 9)-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b][l ,5]benzodiazepin-5-on
93 g 2-Chlor-4,6-dimethyl-nicotinsäure und 61 g 3,4-Dia-minotoluol wurden in 60 ml Sulfolan unter Rühren im Ölbad erhitzt. Nach 20-minütigem Erhitzen auf 200 bis 210°C wurde 55 auf 100°C abgekühlt und der Kolbeninhalt unter Rühren auf Eis gegössen. Das Rohprodukt wurde mit 500 ml 20-%iger Essigsäure verrührt, der unlösliche Anteil wurde abgesaugt und aus 90-%iger Essigsäure unter Verwendung von Aktivkohle umkristallisiert. Nach einem weiteren Umkristalli-60 sieren aus 90-%igem Dimethylformamid Schmelzpunkt 272 bis 276°C.
Ausbeute: 32% der Theorie.
« "C15H15N3O (253,3)
Ber.: C 70,28 H 5,47 N 17,56 Gef.: C 70,50 H 5,55 N 17,75
Ber.: C 71,13 H 5,97 N 16,59 Gef.: C 71,00 H 5,89 N 16,75
637957
6
Beispiel H
6,1 l-Dihydro-2,4,6,8(oder 9)-tetramethyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on
12,7 g 6,1 l-Dihydro-2,4,8(oder 9)-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on, 130 mi Dimethylfor- 5 mamidund 2,4 g 50-%iges Natriumhydrid in Mineralöl wurden 30 Minuten unter Stickstoff im 60°C warmen Ölbad gerührt. Dann wurde eine Lösung von 8,5 g Methyljodid in 30 ml Dimethylformamid zugetropft. Man rührte eine Stunde im 120°C heissen Ölbad, und dampfte im Vakuum ein. Der io Rückstand wurde mit Wasser versetzt, ammoniakalisch gemacht und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Chloroforms wurde der Rückstand aus einem Benzin (Kp 100 bis 140°C) - Xylol-Gemisch (1:1) 15 umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 200-204°C, Ausbeute: 65% der Theorie. CisHnNsO (267,3)
Ber.: Gef.:
C 71,89 C 71,90
H 6,41 H 6,42
N N
15,72 15,85
Ber.: Gef.:
C 71,89 C 72,00
H 6,41 H 6,52
N 15,72 N 15,80
20
Beispiel I
6,11 -Dihydro-2,4,8,9-tetramethyl-5H-pyrido[2,3- 25
b][l,5]benzodiazepin-5-on
52,0 g 2-Chlor-4,6-dimethyl-nicotinsäure und 38,0 g 4,5-Dimethyl-o-phenylendiamin wurden in 150 ml Sulfolan im 220°C heissen Ölbad erhitzt. Nach 45 Minuten liess man auf 100°C abkühlen und goss auf Eis. Mit Ammoniak wurde 30 neutralisiert und nach mehreren Stunden der Niederschlag abgesaugt. Man verrührte diesen Niederschlag mit verdünnter Essigsäure, saugte nach einstündigem Rühren ab und kristallisierte aus 80-%iger Essigsäure um.
35
Schmelzpunkt: 264-268°C, Ausbeute: 34% der Theorie. CisHnNsO (267,3)
Beispiel 1
11 -(3-Diäthylaminopropyl)-6,11 -dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b][ 1,5]benzodiazepin-5-on
2,5 g ll-(3-Chlorpropyl)-6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on wurden mit 50 ml Di-äthylamin 12 Stunden lang unter Rückfiuss erhitzt. Das Diäthylamin wurde im Vakuum abdestilliert, der Rückstand wurde in Chloroform gelöst. Man versetzte diese Lösung mit verdünnter Salzsäure, schüttelte und sättigte die wässrige Phase nach dem Abtrennen mit Kaliumcarbonat. Nun wurde mit Chloroform ausgeschüttelt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Benzin (Kp 100 bis 140°C) umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 76 bis 78°C, Ausbeute: 43% der Theorie.
Das Hydrochlorid, hergestellt aus der Base mit Salzsäure in Acetonitril, schmilzt bei 274 bis 275°C unter Zersetzung (umkristallisiert aus Äthanol).
Beispiel 2
1 l-(3-Diäthylaminopropyl)-6,l l-dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on
1,0 g 11 -(3-Chlorpropyl)-6,11 -dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on wurden mit30 ml Diäthylamin 14 Stunden lang unter Rückfiuss erhitzt. Man destillierte im Vakuum das Diäthylamin ab und löste den Rückstand in Chloroform. Diese Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure versetzt, geschüttelt und die wässrige Phase nach dem Abtrennen mit Kaliumcarbonat gesättigt. Dann schüttelte man mit Chloroform aus, trocknete mit Natriumsulfat und dampfte ein. Der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt das 1 l-(3~Diäthyla-minopropyl)-6,ll-dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on vom Schmelzpunkt 149 bis 151°C in einer Ausbeute von 35% der Theorie.
C22H30N4O (366,5)
Ber.: Gef.:
C 72,10 C 72,23
H 8,25 H 8,34
N N
15,29 15,42
40
Beispiel J
6,ll-Dihydro-2,4,6,8,9-pentamethyl-5H-pyrido[2,3-b][l ,5]benzodiazepin-5-on
6,7 g 6,1 l-Dihydro-2,4,8,9-tetramethyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on, 150 ml Dimethylformamid und 1,4 g 50-%iges Natriumhydrid in Mineralöl wurden 30 Minuten bei 50°C unter Stickstoff gerührt. Bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von 7,1 g Methyljodid in 30 ml Dimethylformamid zugetropft. Nach lstündigem Erhitzen im 120°C heissen Ölbad wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt, ammoniakalisch gemacht und mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach Abtrennung der gleichzeitig entstandenen 2,4,6,8,9,11-Hexamethyl-verbindung an einer Kieselgelsäule wurde aus Benzin (Kp 100 bis 140°C) umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 225-227°C, Ausbeute: 63% der Theorie. C17H19N3O (281,4)
Beispiel 3
11 -(3-Äthylaminopropyl)6,11 -dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on 45 14 g ll-[3-(N-Âthyl-benzylamino)propyl]-6,l 1-dihydro- -2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on vom Kp 0,3 236 bis 238°C wurden in 400 ml Methanol mit 5 g 10-%iger Palladiumkohle bei 50°C und 50 at hydriert. Nach dem Abtrennen des Katalysators wurde das Reaktionsge-50 misch im Vakuum eingedampft und der Rückstand über eine Kieselgelsäule gereinigt. Dann kristallisierte man aus Benzin (Kp 100 bis 140°C) um. Man erhielt das 1 l-(3-Äthylamino-propyl)-6,l l-dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on vom Schmelzpunkt 101 bis 103°C 55 in einer Ausbeute von 42% der Theorie.
C20H26N4O (338,5)
Ber.: 60 Gef.:
C 70,98 C 70,60
Ber.: Gef.:
C 72,57 C 72,50
H 6,81 H 6,80
N 14,93 N 15,00
H 7,74 N H 7,65 N
16,55 16,80
Die folgenden Beispiele beschreiben die Herstellung der Endprodukte (bei Verwendung einer Kieselgelsäule zur Reinigung diente gewöhnlich ein Gemisch von Chloroform + Methanol + Cyclohexan + konz. Ammoniak im Verhältnis von 68:15:15:2 Volumenteile):
Beispiel 4
1 l-(3-Diäthylaminopropyl)-6,l l-dihydro-2,6,8,9-tetra-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l ,5]benzodiazepin-5-on : 5,0 g ll-(3-Chlorpropyl)-6,ll-dihydro-2,6,8,9-tetramethyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzo-diazepin-5-on wurden mit 10 ml Diäthylamin in 50 ml Dimethylformamid 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man destillierte das Lösungsmittel
7
637 957
im Vakuum ab, löste den Rückstand in verdünnter Salzsäure klärte mit Aktivkohle und filtrierte. Das Filtrat wurde mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und ausgeäthert und bis zur schwach sauren Reaktion mit Fumarsäure versetzt. Das ausgefallene Hydrogenfumarat wurde aus Isopropanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 167-169°C, Ausbeute: 19% der Theorie Hydrogenfumarat: C27H36N4O5 (496,6)
Ber.: C 65,30 H 7,31 N 11,28 Gef.: C 65,12 H 7,20 N 11,19
In analoger Weise wurden noch die folgenden Verbindungen hergestellt:
1 l-(3-Diäthylaminopropyl)-6,l l-dihydro-2,4,6,8,9-penta-
methyl-5H-pyrido[2,3-b][l ,5]benzodiazepin-5-on,. Schmelzpunkt: 104 bis 106°C, Ausbeute 48% der Theorie; 6,11 -Dihydro-2,6-dimethyl-11 -(3-dimethylaminopropyl)-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on,
s Schmelzpunkt: 130°C, Ausbeute 16% der Theorie; 6,11-Dihydro-l l-(3-diisopropylaminopropyl)-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on,
Schmelzpunkt: 134 bis 136°C, Ausbeute 22% der Theorie.
10 Die neuen Verbindungen der Formel I können zur pharmazeutischen Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, z.B. in Tabletten, Dragées, Gelatinekapseln, Saft oder Aerosolsprays, allein oder zusammen mit anderen Verbindungen der Formel I eingearbeitet werden, ls Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene 0,05 bis 500 jxg, vorzugsweise 0,5 bis 50 ng, die Tagesdosis 0,15 jig bis 1,5 mg, vorzugsweise 1,5 (ig bis 0,15 mg.
B

Claims (4)

  1. 637957
  2. 2: Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, in der Ri die Benzylgruppe bedeutet, durch hydrogenolytische Abspaltung der Benzylgruppe in eine Verbindung der Formel I überführt, in der Ri die Bedeutung eines Wasserstoffatoms aufweist.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Pyridobenzodiazepi-none der Formel I
    peraturen zwischen —20 und +8Ö°C umsetzt und man gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als indifferentes Lösungsmittel Xylol, Toluol, Dioxan, Dimethylformamid oder Aceton verwendet.
  4. 4. Verfahren nach Anspruchs, dadurch gekennzeichnet, dass die hydrogenolytische Abspaltung einer Benzylgruppe ls aus einer Verbindung der Formel I, in der Ri die Benzylgruppe bedeutet, durch katalytisch aktivierten Wasserstoff bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C und einem Wasserstoffdruck zwischen 1 und 100 atm. erfolgt.
    in der 20
    Ri ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte Alkyl-gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe;
    R2 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe, wobei Ri und R2 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom auch die Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpholino- oder Met-hylpiperazinogruppe bilden können, die alle gegebenenfalls noch durch eine oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine oder zwei Methoxygruppen substitu-.
    iert sein können;
    R3, R4 und Rs, die gleich oder voneinander verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe;
    Rö eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; und A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von deren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Pyridobenzodiazepinon der Formel II 40
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