DE2361340A1

DE2361340A1 - M-dioxan-5-methylamine

Info

Publication number: DE2361340A1
Application number: DE2361340A
Authority: DE
Inventors: Richard Nolan Booher
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1972-12-08
Filing date: 1973-12-08
Publication date: 1974-06-12
Also published as: JPS4987680A; YU35447B; BG22386A3; HK60479A; DK134717B; IE40226L; BE808340A; PH14923A; YU36020B; IE40226B1; CH605903A5; AR212012A1; YU109380A; ZA739207B; YU36171B; CS222208B2; YU318473A; SE7701795L; AR206306A1; SU578001A3

Description

236-13AG

X-3839/BRD

Eli Lilly and Company, Indianapolis,' Indiana, V, St. A.»

¹ m-Dioxan-5-methy!amine

ι ■

Die Erfindung bezieht sich auf m-Dioxan-5-methylamine sowie auf Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze.

Ferner betrifft die Erfindung 2-^alpha-(substituierte)Aminobenzyl/^1,3-propandlole und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formel I ·

Ar-CH-C CH-R⁴

¹ ^ CH-(

R⁶ ' ■^R R⁵

geschaffen, worin

409824/1 U9

. 236134C

R Wasserstoff, Alkyl nit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

R für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, oder

R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Aziridino, Pyrrolidino oder Piperi-dino stehen,

4
R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,

Alkenyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,

R für Wasserstoff oder Methyl steht, R Wasserstoff oder Methyl bedeutet, wobei jedoch

R und R eine andere Bedeutung als Aziridino, Pyrrolidino oder Piperidino haben, falls R für Methyl steht, und .

Ar für Phenyl, Halogenphenyl, Methoxyphenyl, Methylphenyl, Trifluormethylphenyl, Hydroxyphenyl, Acetoxyphenyl, Benzyloxyphenyl oder 3-Pyridyl steht, wobei jedoch R Wasserstoff bedeutet, falls R für Methyl steht, und ferner R Wasserstoff bedeutet, falls R⁶ für Methyl steht,

und deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze. Ferner wird erfindungsgemäß eine Verbindung der Formel II

RR¹ ■

Ar-CH-CH(CH₂OH)₂ II

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geschaffen, worin

R und R "für Alkyl, mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,' für Aziridino, Pyrrolidino oder Piperidino stehen, und

Ar obige Bedeutung besitzt. ·

Die Erfindung betrifft weiter ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel VII

R R¹·

^ ' ^CH2~°

Ar-CII-C CH₀ VII ,

CH O

R für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, /

098.24/1

236134C

R Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

R und R für Wasserstoff oder Methyl stehen, oder

R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie

gebunden sind, Aziridino, Pyrrolidino oder Piperidino bedeuten, wobei jedoch R und R nicht für Aziridino, Pyrrolidino oder Piperidino stehen, falls R⁶ Methyl bedeutet,

Ar für Phenyl, Halogenphenyl, Methoxyphenyl, Methyl-, phenyl, Trifluormethylphenyl, Hydroxyphenyl, Acetoxyphenyl, Benzyloxyphenyl oder 3-Pyridyl steht, wobei jedoch R Wasserstoff bedeutet, falls R für Methyl steht, und ferner R⁵ für Wasserstoff steht, falls R⁶ Methyl bedeutet,

welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel VIII

VIII

in Gegenwart von Wasserstoff mit

(A) Hydroxylamin zu einer Verbindung der Formel IX

CH₂-O.
Ar-CH-C CH _IX

982 4/1U9

umsetzt, und'

(1) die Verbindung der Formel IX mit Formaldehyd und Ameisensäure zur Reaktion bringt und so die entsprechende alpha-Dimethylaminoverbindung herstellt, oder

(2) die Verbindung der Formel IX mit Benzaldehyd umsetzt . und so die entsprechende Schiffsche Base herstellt, die man.dann katalytisch zum entsprechenden alpha-Benzylamin reduziert, worauf man das alpha-Benzylamin mit einem Alky!halogenid zum entsprechenden alpha-Alkyl-alpha'-benzylamin alkyliert, und das dabei erhaltene alpha-Alkyl-alpha'-benzylamin reduktiv zum entsprechenden alpha-Alkylamin entbenzyliert,

oder

(B) mit einem Amin der Formel RR NH,'worin R und R obige Bedeutung haben, umsetzt, falls- R für Wasserstoff steht.

409824/1U9

236134C

Ferner wird erfindungsgemäß ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel III

₂
Ar-CH-CH HC-R⁴ III

geschaffen, worin

R für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,

R Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder

R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Aziridino, Pyrrolidino oder Piperidino stehen,

R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, und

Ar für Phenyl, Halogenphenyl, Methoxyphönyl, Methylphenyl, Trifluormethylphenyl, Hydroxyphenyl, Acetoxyphenyl, Benzyloxyphenyl oder 3 Pyridyl steht,

welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel IV

, 2 IV,

Ar-CH-CH

worin CH₃OH

2 3

R und R Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeuten, und

Ar obige Bedeutung besitzt,
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236134C

mit einem Aldehyd der Formel V

R⁴CHO V,

4
worin R obige Bedeutung hat, .

in Gegenwart von Bortrifluorid umsetzt, und, falls

2 3 einer der Substituenten R oder R für Benzyl steht,

diese Verbindungen reduktiv entbenzyliert und alkyliert,

2 3 '

oder, falls R und R gleichzeitig Benzyl bedeuten, aus

diesen Verbindungen beide Benzylgruppen abspaltet und

2 3 zumindest einen der Substituenten R oder R alkyliert.

Die Erfindung betrifft schließlich ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ii

' R R¹

Ar-CH-CH(CH₂OH)₂ II,

worin R für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, R Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Ar für Phenyl, Halogenphenyl, Methoxyphenyl, Methy!phenyl, Trifluormethylphenyl, Hydroxyphenyl, Acetoxyphenyl, Benzyloxyphenyl oder 3-Pyridyl steht, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein pi-niederalkyl-benzalmalonat mit einem Amin der Formel VI

RR¹NH VI

zu einem Dialkyl-(alpha-substituierten-aminö)benzylmalonat umsetzt, das zur Verbindung der Formel II reduziert wird.

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'⁸ " 236134G

In äquianalgetischen Dosen führt eine Verabreichung von Morphin und seinen synthetischen Surrogaten etwa zum gleichen Befall und Ausmaß an unerwünschten Nebeneffekten. Es gibt auch Patienten, bei denen ein Mittel zu Nebeneffekten führt und das andere wiederum nicht. Die Surrogate stellen daher wertvolle zusätzliche Mittel für die therapeutische Behandlung dar. Falls der zu behandelnde Schmerzzustand.eher von kurzer Dauer ist (beispielsweise bei diagnostischen Verfahren, bei der Cystoskopie, bei orthopädischen Behandlungen etc.) verwendet man vorzugsweise ein Arzneimittel mit kürzerer Wirkungsdauer, als dies für Morphin oder Methadon gilt. ·

Es sind bereits mehrere Verbindungen, die einen 1,3-Dioxolankern in ihrer chemischen Struktur aufweisen, als analgetisch wirksam beschrieben worden. Dexoxadrol, nämlich d-2 ,2-Diphenyl-4-(2-piperidyl)-1,3-dioxolanhydrochlorid, ist ein mildes Analgeticum mit häufigen psychotominetischen Nebeneffekten. ^Lagsagna and Pearson, Proc. Soc. Exp. Biol. M.Y. 118, 352 (1965]/. N,N,2-Trimethyl-l,3-dioxolan-4-methylamin stellt ebenfalls ein mildes Analgeticum dar, das cholinergische Nebeneffekte aufweist /McClure, Arch. int. Pharmacodyn. 179, 154 (19691/. . _N

Die Amine der vorliegenden Erfindung werden nach der von Chemical Abstrakts empfohlenen Nomenklatur bezeichnet /The Naming and Indexing of Chemical Compounds, section 259/. Cyclische Verbindungen, bei denen die Aminogruppe durch eine aliphatische Kette von dem Ring (Dioxan) getrennt ist, benennt man unter Verwendung eines zusammengesetzten Namens, beispielsweise m-Dioxan-5-methylamin. Der griechische Buchstabe alpha dient zur Angabe der zu der Aminogruppe nächstliegenden Position.

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Unter dem oben erwähnten Begriff Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen versteht man Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl und tert.-Butyl. Die Audrucksweise Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bezieht sich auf Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2-Butenyl und ähnliche Gruppen. Der Ausdruck Halogenphenyl bezieht sich auf durch Halogen substituiertes Phenyl wie 2-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl oder 4-Fluorphenylo Unter Methy!phenyl wird durch Methyl substituiertes Phenyl verstanden, wie 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl oder 4-Methy!phenyl. Die Audrucksweise Trifluormethylphenyl bezieht sich auf durch Trifluorinethyl substituiertes Phenyl, wie 2-Trifluorme.thylphenyl oder 4-Trifluormethylpheny1. Unter Methoxyphenyl versteht man durch Methoxy substituiertes Phenyl wie. 3-Methoxyphenyl oder 4-Methoxyphenyl. Die Ausdrucksweise Hydroxyphenyl bezieht sich auf durch Hydroxy substituiertes Phenyl, wie 3-Hydroxyphenyl oder 4-Hydroxyphenyl und deren Derivate, wie 4-Acetoxyphenyl, 3-Benzyloxyphenyl oder 4-Benzyloxyphenyl. .

Unter pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen werden diejenigen Salze von Säuren verstanden, die die Toxizität der Verbindung als ganzes gegenüber warmblütigen Tieren nicht erhöhen. Ansonsten ist die Herkunft der salzbildenden Komponente nicht kritisch, obwohl in einigen Fällen ein bestimmtes Anion einen besonderen Vorteil ergeben kann, wie leichte Löslichkeit, leichte Kristallisation und ähnliches« Typische und geeignete Säuren sind die Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure, und die Garbonsäuren wie Essigsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Weinsäure und ähnliche.

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-1Or

236134G-

Die Verbindungen der Formel'I, worin R Wasserstoff bedeutet,. R oder R für Wasserstoff oder Methyl 'stehen und Ar Phenyl, Halogenphenyl, Methoxyphenyl, Methylphenyl, Trifluormethylphenyl oder Hydroxyphenyl . oder dessen Derivate, wie Acetoxyphenyl oder Benzyloxyphenyl, bedeutet, lassen sich aus 5-Benzoyl-m-dioxanen herstellen, zu denen man durch Umsetzung von Acetophenonen, Propiophenonen oder Phenylpropenylketonen mit Formaldehyd oder polymeren.Formaldehyd in Gegenwart von Bortrifluorid gelangt /(a) Terada, Nippon Kugaku Zasshi., 81, 612 (1960); Chem. Abstr. 56, 1446h (1962), (b) GB-PS 1 148 247 Chem. Abstr., 71, 6139u (1969), (c) Wesslen, Acta. Chem. Scand., 23, 1033 (19 69)_/. Die 5-Benzoyl-m-dioxane werden mit Aminen zu Derivaten umgesetzt, aus denen man durch katalytische Reduktion zu den gewünschten Verbindungen gelangt.

4 6 So kann man Verbindungen der Formel I erhalten, worin R und R für Wasserstoff stehen, R Wasserstoff oder Methyl bedeutet und Ar für Phenyl, Halogenphenyl, Methoxyphenyl, Methylphenyl, Trifluormethylphenyl oder Hydroxyphenyl oder dessen Derivate, wie Acetoxyphenyl oder Benzyloxyphenyl, steht, indem man ein Amin der Formel RR NH entweder mit 5-Benzoyl-m-dioxanen oder mit 5-Eenzoyl-4-methyl-m-dioxanen zu Enaminderivaten umsetzt, die man katalytisch mit 5 % Palladium-auf-Kohle reduziert. Der diesbezügliche Reaktionsablauf ist im später folgenden Reaktionsschema I, Verfahrensweg a, beschrieben.

Zu Verbindungen der Formel I, worin R, R und R Methyl bedeuten,

R Wasserstoff ist und Ar für Phenyl, Halogenphenyl, Methoxyphenyl,

Methylphenyl, Trifluormethylphenyl, Hydroxyphenyl, Acetoxyphenyl oder Benzyloxyphenyl steht, kann man gelangen, indem man 5-Benzoyl-5-methyl-m-dioxane mit Hydroxylamin umsetzt. Die dabei erhaltenen 5-Benzoyl-5-methyl-m-dioxanoximderivate werden in Gegenwart eines Hydrierkatalysators zu den entsprechenden alpha-Aryl-5-methyl-m-dioxan-4-methylaminen umgesetzt. Die alpha-Aryl-5-methyl-m-dioxan-5-methylamine setzt man mit Formaldehyd und Ameisensäure unter Eschweiler-Clarke-Bedingungen zu den alpha-Aryl-NiN-S-trimethyl-m-dioxan-S-

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methylaminen der Formel I um. Der diesbezügliche 'Reaktions- ' ablauf ist im später folgenden Reaktionsschema I angegeben, und zwar dort unter Verfahrensweg c. ·

Verbindungen der Formel I, worin R und R für Methyl stehen, R Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Ar für Phenyl, HaIogenphenyl, Methoxyphenyl„ Methy!phenyl, Trifluormethylphenyl,' Hydroxyphenyl, Acetoxyphenyl oder Benzyloxyphenyl steht, lassen sich herstellen durch Entmethylierung der oben beschriebenen alpha-Aryl-NjN-S-trimethyl-m-dioxan-S-methylamine mit Diäthylazodicarboxylat. Die dabei erhaltenen alphä-Aryl-N,5~ dimethyl-m-dioxan-5-methylamine werden¹mit Alkyl- oder Alkenylhalogeniden zu den Verbindungen der Formel I alkyliert. Der diesbezügliche Reaktionsablauf ist im später folgenden Reaktionsschema I angegeben, und zwar dort unter dem Verfahrensweg c.

1 '

Die Verbindungen der Formel I, worin R und R

gleich oder verschieden sind, R für Wasserstoff steht, R oder- R Wasserstoff oder Methyl bedeuten und Ar für Phenyl, Halogenphenyl, Methoxyphenyl, Methylphenyl, Trifluormethylphenyl, Hydroxyphenyl, Acetoxyphenyl oder Benzyloxyphenyl steht, werden im allgemeinen hergestellt durqh Umsetzung der entsprechenden 5-Benzoyl-m-dioxane mit Hydroxylamin, wodurch man die entsprechenden Oxime erhält. Die Oximderivate werden katalytisch zu den alpha-Aryl-m-dioxan-5-methylaminanalogen der Formel I reduziert. Die erhaltenen alpha-Arylm-dioxan-5-methylamine kondensiert man mit Benzaldehyd unter Bildung Schiffscher Basenderivate. Die Schiffschen Basen werden katalytisch zu den Benzylaminanalogen der Formel I reduziert, worin R für Wasserstoff steht und R Benzyl bedeutet. Die erhaltenen Benzylaminderivate alkyliert man mit Alkyl-■ halogeniden zu den entsprechenden Alkylbenzylaminanalogen der Formel I, worin R Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet- und R für Benzyl steht. Die AlkylbenzyIderivate werden reduktiv zu den Alkylaminoverbindungen der Formel I debenzyliert,

409324/1149,. ·

worin R Alkyl bedeutet und R für Wasserstoff steht. Die Alkylaminoverbindungen alkyliert man mit Alkyl- doer Alkenylhalogeniden zu den Verbindungen der Formel I, in welchen R für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, R Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoff-

4 5 6

atomen bedeutet, R für Wasserstoff steht und R oder R

Wasserstoff oder Methyl bedeuten. Der diesbezügliche Reaktionsablauf ist im Verfahrensschema I, Verfahrensweg b_r dargestellt.

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-.13 -

Schema X

Herstellung über 5-Ben2oyl-m-°dioxane

R R¹

^(a>

(via Enamin)

R³=H oder CH₃ CH.,. CiU

"°_v HCHO/HCOOH · /~~°_t

Ar-CII^* ) ^(C)

O R⁵=H,

R⁵ (via Eschweiler-Clarke)

0CHO/H₂/RX •tO CH.

Ar-CH-/

R^)-O

Debenzy.lierung

R¹X, Alkylierung

.Rl

• N
Ar-Ci

R.5 J (Demethylierung ^L

via Diäthylazodicarboxylat)

HNCH₃	7—	^: ·	RX	f	,, Alkylierung
Ar-CH „I/
/ >- CH₃

R. CH

3

N Ar=CH

R ⁵ = H oder CH-

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" ¹⁴ - . 236134C

Die reduktive Entbenzylierung der Alkylbenzylaminanalogen der Formel I wird am besten in einem amphiprotischen Lösungsmittel, wie 95-prozentigem Äthanol, unter Wasserstoffdrücken zwischen 1,05 und 4,22 kg/cm sowie unter Verwendung eines Katalysators, wie Palladium-auf-Kohle oder Platin, vorgenommen, und man erhält so Verbindungen der Formel I, worin R für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und R Wasserstoff bedeutet (R.B.Wagner and H.D.Zook, Synthetic Organic Synthesis, John Wiley, New York, N.Y. 1965, S. 665). Die dabei erhaltene entbenzylierte Verbindung wird mit einem Alkyl- oder Alkenylhalogenid der Formel R X nach an sich bekannten Verfahren alkyliert, und man erhält Verbindungen der Formel I, worin R und R gleich oder verschieden sind und Alkyl oder Alkenyl bedeuten.·

Bei einer Ausfuhrungsform der vorliegenden Erfindung stellt man

4 5

eine Verbindung der Formel I her, worin R und R für Wasserstoff stehen und R Methyl bedeutet, indem man von 5-Benzoyl-4-methyl-m-dloxan ausgeht. Molare Äquivalente von Phenylpropenylketon und s-Trioxan werden in Chloroform in Gegenwart von Bortrifluoridätherat zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch zersetzt man durch Eingießen in- ein Gemisch aus Eis und gesättigtem Natriumbicarbonat^ Die erhaltene Schmelze wird mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird gewaschen, getrocknet und zu einem öl eingedampft. Durch Destillieren des Öls erhält man S-Benzöyl^-methyl-m-dioxan. 5-Benzoyl-4-methyl-m-dioxan und überschüssiges Dimethylamin werden in Benzol in Gegenwart von Titantetrachlorid umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird Titandioxid abfiltriert und das Flltrat eingedampft, wodurch man das rohe Enamin erhält. Das Enamin wird in Äthanol aufgenommen und

bei einem Druck von 1,05 bis 5,22 kg/cm mit 5 % Palladiumauf-Kohle hydriert. Die gewünschte Verbindung isoliert man durch Säure-Base-Extraktion und reinigt sie chromatographisch über Silicagel unter Verwendung von Äthylacetat-Benzol als Eluierungsmitteli Zur Herstellung des Salzes behandelt man eine Ätherlösung der freien Base mit gasförmigem Chlorwasserstoff, und nach Umkristallisieren aus Methanol-Äthylacetat erhält man reines N,N-4-Trimethyl-alpha-phenyl-m-dioxan-5-methylamin-hydrochlorid.

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236134C-

Bei einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung geht man von 5-Benzoyl-5-methyl-m-dioxan aus und erhält so.eine Verbin-

4 5 6

dung der Formel I, worin R und R Wasserstoff bedeuten und R für Methyl steht. Propiophenon und Paraformaldehyd werden, in Gegenwart von Bortrifluoridätherat zu 5-Benzoyl-5-methyl-m-dioxan umgesetzt. Das 5-Benzoyl-5»methyl-m-dioxan setzt man mit Hydroxylamin in Äthanol zum 5-Benzoyl-5-methyl-m-dioxanoxim um. Das Oxim wird mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran reduziert, wodurch man nach Isolierung durch Säure-Base-Extraktion zum 5-Methyl-alpha-phenyl-m-dioxan-5-:nethylamin gelangt. Das erhaltene Amin wird mit Formaldehyd-und Ameisensäure unter Eschweiler-Clarke-Bedingungen umgesetzt, und man erhält so N,N-5-Trimethyl-alpha-phenyl»m-dioxan~5-methylanin, das man als Hydrochlorid isoliert.

409824 A1U9 ·

236134G

Das zweite Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R und R für Wasserstoff stehen, lä'ßt sie durch folgendes Reaktionsschema II angeben:

Schema IT:

Herstellung von m-Dioxan-5-methylamin

(A) Herstellung von Diäthyl-alpha-aminobenzylmalonaten durch

Michael-Addition:

ArCH=C (CO₂C₂H₅J₂ ArCH (NRR¹) CII (CO₂C₂II₅) ₂ .

(B) Herstellung von 1,3-Propandiolen durch Reduktion:

ArCH (NRR¹ ) CH (CO₂C₂H₅) ₂ ArCH (NRR¹ ) CH (CH₂OH)

(C) Herstellung von m-Dioxan-5-methylaminen durch Aldehyd kondensation :

1 R PHD

ArCH(NRR- JCH(CH₂OH)₂ _NRR1

Ar-CH-CH CIIR

Formel III \ · /

CH₂ *

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Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung erhitzt man molare Äquivalente von Benzaldehyd und Diäthylmalonat sowie eine katalytische Menge Piperidin in Benzol unter . azeotroper Destillation von Wasser solange zum Rückfluß, bis die azeotrope Destillation des dadurch entstandenen Wassers aufhört. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und in Wasser gegossen, und das wässrige Gemisch extrahiert man mit Äther. Der Ätherextrakt wird der Reihe nach mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und -mit Wasser gewaschen. Der Extrakt wird getrocknet, und den Äther dampft man im Vakuum zu einem öl ein. Durch Destillation des Öls erhält man Diäthylbenzalmalonat. Diäthylbenzalmalonat und wasserfreies Dimethylamin werden über Nacht in Äther bei" "Raumtemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zu rohem Diäthyl^alpha-(dimethylamino)benzyl/malonat eingedampft. Das rohe Diäthyl^alpha-(dimethylamino)benzyl/malonat wird in Benzol gelöst und mit 2 Moläquivalenten Natrium-bis-(2-methOxyäthoxy)aluminiumhydrid in Benzol in der Kälte versetzt. Das Reaktionsgemisch rührt man über Nacht, wobei man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen läßt. Das Reaktionsgemisch wird zersetzt, indem man es in ein Gemisch aus Eis und verdünnter Natriumhydroxidlösung einrührt. Die erhaltene Schmelze extrahiert man mit Äther, und der Extrakt wird gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu einem -öl eingedampft. Das öl nimmt man. in Äthylacetat auf und versetzt das Ganze mit Petroläther. Das Gemisch wird durch Sieden auf einem Dampfbad eingeengt» Das Gemisch wird abgekühlt.und bis zu dem Punkt beginnender Trübung mit Petroläther versetzt. Weiteres Abkühlen führt zur Kristallisation von 2-(alpha-Dimethylamino)benzyl~1 ,3-propandiol. 2~*(alpha-Dlmethylamino)- . · benzyl-1^3-propandiol und 1,5 Moläquivalent Paraformaldehyd

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■ ■ - 18 -

236134C

werden in Acetonitril mit 3 Moläquivalenten Bortrifluoridätherat mehrere Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch gießt man in eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung, und das wässrige Gemisch wird mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird gewaschen, getrocknet und zu einem öl eingedampft. Das Hydrochloridsalz wird hergestellt» indem man eine Ätherlösung des Öls mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt, und man erhält so das N,N-Dimethyl-alpha-phenyl-m-dioxan-5-methylamin-hydrochlorid.

Bei einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt man eine Verbindung der Formel I her, in der R für

Methyl steht und R Allyl bedeutet, indem man die entsprechende Verbindung der Formel I, worin R Methyl bedeutet und R für Benzyl steht, reduktiv debenzyliert. 2-(alpha-N,N-Methylbenzylamino)benzyl-1,3-propandiol, hergestellt durch Addition von N-Methylbenzylamin an Diäthylbenzalmalonat und Reduktion zum 1,3-Propandiol, wird in der beschriebenen Weise mit Paraformaldehyd umgesetzt, und man gelangt so zum N-Benzyl-N-methyl-alpha-phenyl-m-dioxan-5-methylamin. Das Benzylamin wird in Äthanol mit 5 % Palladium-auf-Kohle hydriert, wodurch man das N-Methyl-alpha-phenyl-m-dioxan-5-methylamin erhält. Wahlweise läßt sich N-Methyl-alphapheny l-m-dioxan-5-methylamin auch Herstellen durch Demethyiierung von NjN-Dimethyl-alpha-phenyl-m-dioxan-S-methylamin mit Diäthylazodicarboxylat. Das N-Methyl-alpha-phenyl-.m-dioxan-5-methylamin wird mit Allylbrömid in Aceton unter Verwendung von Kaliumcarbonat alkyliert, und man erhält so nach chromatographischer Aufarbeitung über Silicagel unter Verwendung von Äthylacetat als Eluierungsmittel das N-Allyl-N-methyl-alpha-phenyl-m-dioxan-5-methylamin. Das Salz wird hergestellt durch Behandeln einer Ätherlösung des Amins, wodurch man zum N-Allyl-N-methyl-alpha-phenyl-m-dioxan-S-methylaminhydröchlorid gelangt.

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Wie ersichtlich weisen die Verbindungen der Formel I zumindest ein asymmetrisches Kohlenstoffatom auf, nämlich dasjenige des Methylamins. Es sind daher zwei verschiedene Formen einer jeden Verbindung möglich, die aus einem enantiomeren Paar bestehen, das man in das links- und das rechtsdrehende Isomere trennen kann. Liegt in einer unsymmetrischen Position des m-Dioxanrings, beispielsweise der Stellung 4, eine Substitution vor, dann sind zwei weitere asymmetrische Kohlenstoffatome vorhanden. In diesem Fall sind acht verschiedene Formen einer Verbindung möglich. Die Auftrennung solcher Gemische in ihre optischen Antipoden führt zu den analgetisch wirksamen reinen Enantiomeren. Die Auftrennung einer analgetischen Verbindung mit drei asymmetrischen Zentren stellt eine größere Aufgabe dar/ zu deren Lösung man vier diastereoisomere Paare trennen muß. Als Analgetica werden vorzugsweise die reinen Isomeren verwendet, die racemischen Gemische eignen sich jedoch wegen ihres analgetisch wirksamen Gehalts für den erwähnten Zweck. Alle Verbindungen der vorliegenden Erfindung wirken als racemische Gemische analgetisch. Selbstverständlich liegt bei solchen Gemischen die pharmacologxsche Wirkung häufig in stärkerem Ausmaß oder vollständig bei einer der stereoisomeren.Formen ο - ' .

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Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform trennt man dl-NjN-Dimethyl-alpha-phenyl-m-dioxan-S-methylamin mittels Dibenzoyl-1-weinsäuremonohydrat, wodurch dann das analgetisch wirksames Ι-Ν,Ν-Dinethyl-alpha-phenyl-m-dioxan-5-methylamin erhält. Hierzu wird dl-N^N-Dimethyl-alphaphenyl-m-dioxan-5-Triethylamin in Äthylacetatlösung mit 0,5 Moläquivalent Dibenzoyl-1-weinsäuremonohydrat in Äthylacetatlösung behandelt. Das Salz fällt sofort aus der Lösung ölförmig aus. Das Öl wird durch Zugabe von Methanol und Erwärmen auf dem Dampfbad zur Kristallisation gebracht. Durch Stehen über Nacht läßt man das Salz vollkommen auskristallisieren. Das dabei erhaltene Tartratsalz wird gesammelt und aus Äthylacetat mit der zur Auf-■ lösung minimal erforderlichen Menge Methanol umkristallisiert. Das kristalline Salz wird gesammelt und erneut umkristallisiert, wodurch man reines Ι-Ν,Ν-Dimethyl-alphaphenyl-m-dioxan-5-methylamin-dibenzoyl-l-weinsäuresalz erhält. Das l-lS^N-Dimethyl-alpha-phenyl-m-dioxan-S-methylamin-dibenzoyl-1-weinsäuresalz wird in destilliertem Wasser suspendiert und mit Ammoniumhydroxidlösung basisch gestellt. Das basische Gemisch" wird mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird gewaschen, getrocknet und zu einem festen Rückstand eingedampft. Das feste 1-Amin wird in Äther aufgenommen, und die Lösung behandelt man mit gasförmigem Chlorwasserstoff, wodurch man nach Umkristallisieren aus Methanol-Äthylacetat zu reinem Ι-Ν,Ν-Dimethyl-alpha-phenylm-dioxan-5-methylaminhydrochlorid gelangt.

Die analgetische Wirkung repräsentativer Verbindungen wird nach zwei Standard-Tierversuchen ermittelt. Der verwendete Mauskrümmversuch stellt eine Modifikation des Verfahrens dar, bei welchem man die Häufigkeit des Krümmens ^Hendershot und Sorsaith, J. Pharm. Exp. Ther. 125, 237 (1959^/ nach intraperitonealer Verabreichung von 0,6 % Essigsäure /Koster und Mitarbeiter, Fed. Proc. Soc. Expt. Biol. 18, 412 (19592/ beobachtet. Es werden männliche Cox-Standard-Mäuse mit einem Gewicht von 20 bis 22 g verwendet. Die Zahl an Krümraungen wird für jede von fünf Mäusen während 5 bis 15 Minuten nach Behandlung mit Essigsäure ermittelt.

409824/1149

Die durch die Behandlung mit Arzneimittel hervorgerufene prozentuale Inhibierüng wird durch Vergleich mit Vergleichsmäusen bestimmt^ -

Das andere analgetische Untersuchungsverfahren besteht im sogenannten Rattenschwänzzuckversuch ^Robbins, J. Amer. Pharm. Assoc. Sei. Ed. 44, 497 (1955)_/. Als Ratten werden weibliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 70 bis 90 g verwendet. Bei diesem Versuch wird der Rattenschwanz auf einer bestimmten Temperatur gehalten, wobei das Rattenschwanzende in der Nähe eines Nickel-Chrom-Widerstandsdrahtes liegt, durch den ein Strom fließt. Ein Schalter, der zum Einschalten des Stroms und Erhitzen des Drahtes dient, bedient gleichzeitig ein Zeitmeßgerät. Sobald die die Untersuchung vornehmende Person ein Zucken des Schwanzes feststellt, wird der Schalter losgelassen, und die bis hierher verlaufene Zeit wird als Reaktionszeit aufgezeichnet. Der Schwanz wird für eine Maximaldauer von 30 Sekunden in die Nähe des heißen Drahts gebracht. Es werden insgesamt 20 Ratten als eine Gruppe in willkürlicher Reihenfolge untersucht. Wenigstens 5 Ratten werden für jeden Versuch, eingesetzt, und jede Ratte wird nur einmal mit Arzneimittel behandelt und untersucht.

Die bei der Untersuchung repräsentativer Verbindungen nach den oben erwähnten Verfahren als Analgetica erhaltenen Ergebnisse können der folgenden Tabelle entnommen werden. Die ersten 4 Spalten dieser Tabelle beschreiben die jeweils verwendete Testverbindung. Die nächsten 8 Spalten geben die beim Krümmen der Maus sowie beim Zucken des Rattenschwanzes.erhaltenen Ergebnisse wieder, und zwar sowohl nach oraler als auch subkutaner Verabreichung. Die mit PT überschriebenen Spalten ("Peak Analgesic Time") geben die Zeit in Minuten nach Verabreichung der Testsubstanz wieder, bei welcher man das Maximum änalgetiseher Reaktionen gemessen hat. Die mit ED₅₀ (mg/kg) überschriebenen Spalten geben die Dosis (ED₅₀) in Milligramm pro Kilogramm (mg/kg) Körpergewicht wieder, die zur Ausbildung eines ausgeprägten maximalen Analgesieeffektes bei 50 % der untersuchten Tiere führt.

409824/1 1 4 9

Tabelle In Vivo bestimmte analgetjlsche Wirkung von m-Dioxan-5 -me thy !aminen

Salz

Krümmen der Maus

Zucken des Schwanzes

Formel

Ar

Subcutan

p_T1) Salz (Min.)

dl	^C6^H5	H	HCl	15
1	^C6^H5	H	HCl	15
dl	4-CH₃-C₆H₄	H	Maleat	30
dl	^C6^H5	^CH3	2)	15
dl	^C6^H5	^C2^H5	2)	75
dl	3-Pyridyl	H	2HCl	30

^ED50 (mg/kg)

15 6

20

. 3,6 19 10

Oral

PT
(Min.)

45
15

45
15
75
30

^ED50 (mg/kg)

28 16

110 19 23 25

Subcutan

ED_r

50 (Min.) (mg/kg)

4,5 7,0

8,0 2,8 3,4 7,0

Oral PT ED

(Min.)

15 15

45 15 15 15

27

10 -

60 12 21 7,0

50 _w (mg/kg) JJ>

CjO -CS O

PT ist der Peak analgetischer Zeit in Minuten es wurde die freie Base untersucht

Andere Verbindungen wirken vergleichbar analgetisch, die für eine bestimmte analgetische Wirkung erforderliche Dosis schwankt jedoch von Verbindung zu Verbindung. Ferner hängt die zum Erreichen maximaler analgetischer Wirkung erforderliche Zeit etwas von der jeweils verwendeten Verbindung ab. Manche Verbindungen wirken nur kurz,■ was bei einem nur kurz andauernden Schmerz ein Vorteil ist. Das 2-Äthyl-N,N-dimethylalpha-phenyl-m-dioxan-5-methylamin zeigt bei der Maus jedoch eine lang andauernde Wirkung= Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind verhältnismäßig untoxisch, da ihre analgetisch wirksame Dosis niedrig ist im Vergleich zu derjenigen Dosis, bei welcher Anzeichen von Toxizität auftreten. Bei_teinigen der erfindungsgemäßen Verbindungen entwickelt sich langsam Toleranz, und sie sind physikalisch minimal abhängig.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nach oraler Verabreichung analgetisch wirksam, so daß diese Art der Verabreir chung bevorzugt wird» Die Verbindungen lassen sich in einer nicht-toxischen Dosis zwischen etwa 1 und 200 mg pro kg Körpergewicht einmal oder mehrmals verabreichen, bis man das gewünschte therapeutische Ergebnis erhält. Zur oralen Verabfolgung kann man die Verbindung in.le.ere teleskopartige Gelatinekapseln abfüllen, und zwar entweder mit oder ohne übliche pharmazeutische Streckmittelο Die Verbindungen lassen sich ferner mit verschiedenen Exzipientien, Bindemitteln usw. vermischen und zu Tabletten verpresssen. Ferner kann man die Verbindungen oral als Suspension oder in Form wässriger Lösungen ihrer Säureadditionssalze verabreichen.

Typische erfindungsgemäß herstellbare m-Dioxan-5-methylamine sind folgendes

alpha- (4-Acetoxyphenyl) -N ,N~dimethyl-m->dioxan~5-methylamin, 2-Allyl-N,N-dimethyl-alpha-phenyl-m-dioxan-S-methylamin/ N-Allyl-alpha-phenyl-m-dioxan-5-methylamin, .

9-8 2 47 1 14 9·

2-Allyl-N ,N-dimethyl-alpha- (3-pyridyl) -m-dioxan-5-methylamin ,

N-AlIyl-alpha-phenyl-m-dioxan-5-methylamin, N-AlIyl-alpha^-diphenyl-m-dioxan-S-methylamin,

alpha- (4-Benzyloxyphenyl) -Ν,Ν-d'imethyl-m-dioxan ,5-methylamin ,

N^-Di^-butenyl-alpha-phenyl-m-dioxan-S-methylamin, N,N-Dimethyl^alpha-(4-chlorphenyl)-m-dioxan-5-methylamin, N,N-Dibutyl-alpha-phenyl-m-dioxan-5-methylamin,

Ν,Ν-Dimethyl-alpna-(2,4-dichlorphenyl)-m-dioxan-5-methylamin ,

N, N-Dimethyl-alpha,2-diphenyl-m-dioxan-5-methylamin,

Ν,Ν-Dimethyl-alpha-(4-trifluormethylphenyl)-m-dioxan-5-methylamin

N,N-Dimethyl-alpha-(4-fluorphenyl)-m-dioxan-5-methylamin, Ν,Ν-Dimethyl-alpha-(4-hydroxyphenyl)-m-dioxan-5-methylamin, Ν,Ν-Dimethyl-alpha-(3-methoxyphenyl)-m-dioxan-5-methylamin,

N^-Dimethyl^-isopropyl-alpha-phenyl-m-dioxan-S-methylamin,

1-/alpha-(m-Dioxan-5-yl)benzyl/aziridin, l-/alpha-(m-Dioxan-5-yl) - (4-chlorbenzyl2./piperidin, 1-/alpha-(m-Dioxan-5-yl)benzyl/pyrrolidin, N^-Diallyl-alpha-phenyl-m-dioxan-S-methylamin,

N,N-Dimethyl-2-äthyl-alpha-(3-pyridyl)-m-dioxan-5-methylamin, N ,N-Dimethyl-2-phenyl-alpha-(3-pyridyl)-m-dioxan-5-methylamin ,

l-/alpha-(m-Dioxan-5-yl)-(3-pyridyl)methyl/aziridin , N,N-Dibutylamino-alpha-(3-pyridyl)-m-dioxan-5-methylamin, N-Methyl-N-butyl-alpha-phenyl-m-dioxan-5-methylamin, N-Methyl-N-äthyl-alpha-phenyl-m-dioxan-5-methylamin, N-Methyl-alpha-phenyl-m-dioxan-5-methylamin, N-Methyl-alpha-(3-pyridyl)-m-dioxan-5-methylamin, N,N,4-Trimethyl-alpha-(3-pyridyl)-m-dioxan-5-methylamin, N,N,5-Trimethyl-alpha-(3-pyridyl)-m-dioxan-5-methylamin, l-/alpha-(m-Dioxan-5-yl)-(3-pyridyl)methyl/aziridin» l-/alpha-(m-Dioxan-5-yl)-(3-pyridyl)methyl/piperidin / l-/alpha-(m-Dioxan-5-yl)-(3-pyridyl)methyl/pyrrolidin , N,N ^-Triallyl-alpha-phenyl-m-dioxan-S-methylamin, N,N,2-Triallyl-alpha-(3-pyridyl)-m-dioxan-5-methylamin,

N, N-Dimethyl-2-phenyl-alpha-(3-pyridyl)-m-dioxan-5-methylamin,

l-/alpha- (2-Äthyl-m-dioxan-5-yl) benzyl_/aziridin,

l-/alpha-(2-Äthyl-m-dioxan-5-yl)-(3-pyridyl)methyl/pyrrolidin

und deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze.

409824/1U9

~ ²⁵ ~ 236134G

B e i s pi e Il

Herstellung von Diäthylbenzalmalonaten Diäthylbenzalmalonat: '

2 Mol, 212 g, Benzaldehyd, 320 g (2,0 Mol) Diäthylmalonat' und 10 ml Piperidin werden in 400 ml Benzol zum Rückfluß erhitzt. Die theoretische Menge Wasser fängt man während etwa 7 Stunden durch azeotrope Destillation in einer Dean— Stark-Falle auf. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen in Wasser gegossen. Das wässrige Gemisch extrahiert, man mit Äther, und den Extrakt wäscht man der Reihe nach mit gesättigter Natriumbisulfitlösung, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser. Der Extrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und nach Abdampfen des Äthers erhält man ein öl. Das öl wird destilliert, und die bei 140 ⁰C (0,1 mm) gesammelte Fraktion ergibt 343 g Diäthylbenzalmalonat. - - - ·

Unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise und des entsprechenden aromatischen Aldehyds erhält man folgende substituierte Diäthylbenzalmalonate:

409824/1-U 9.

236134G

Diäthylbenzalmalonate:

—CII=C (CO₂C₂II₅)

Sdp., C (mm)

Analyse

berechnet gefunden

H Cl C II

2-CH₃ 142 (0,7)

68,68 6,92

68,79 7.,10

3-CH₃ 138 (O,7)

68,68 6,92

6 8,66 7,12

3-CII₃O , 154 (0,7) 64,73 6,52

64,43 6,63

4-CH₃O 162 (0,7) 64,73 6,52 64,60 '6,49

2-Cl 142 (0,7)

59,26 5,68

5 9,48 5,39

3-Cl 150 (0,7)

59,26 5,63 59,55 5,51

4-Cl 144 (0,7)

59,26 5,68

59,53 5,77

2,4-Cl₂ 132 (O,O5) 53,O1 4,45 22,36 5O,47 4,21 21,6

4-F 152 (0,05)

4-0CII₂O 210-222 (0,10)

409824/ 1 1

Beispiel 2

Herstellung von Diäthyl(alpha-substituierten-amlno)benzylmalonaten Diäthy1-(alpha-dimethylamino)benzylmalonat%

100 g (2,2. Mol) wasserfreies Dimethylamin werden in 200 ml.Äther gelöst, und das Gemisch kühlt man in einem Eisbad auf 0 ⁰C. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird .dann unter Rühren tropfenweise rasch mit einer Lösung von 200 g (0,81 Mol) DiäthyIbenzalmalonat in Äther versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt. Nach Eindampfen des Reaktionsgemisches im Vakuum erhält man. 240 g Diäthyl-(alpha-dimethylamino)benzylmalonat.

Da die Diäthyl-(alpha-dimethylamino)benzylmalonate instabil ' sind, werden sie im.allgemeinen vor ihrer weiteren Verwendung nicht gereinigt. Sie werden jeweils durch ihr Kernresonanzspektrum (NMR) gekennzeichnet. Nach dem in Beispiel 2 beschrieb benen Ve.rfahren werden noch folgende Verbindungen hergestellt:

Diäthyl-(alpha-dibutylamino)benzylmalonat Diäthyl-(alpha-diäthylamino)benzylmalonat · Diäthy1-alpha-dimethyiamino-(2-methylbenzyl)malonat Diäthyl-alpha-dimethylamino-(2-chlorbenzyl)malonat Diäthyl-alpha-dimethylamino-(4-chlorbenzyl)malonat Diäthy1-alpha-dimethylamino-(2,4~dichlorbenzyl)malonat Diäthyl-alpha-dimethylamino-(3-methoxybenzyl)malonat Diäthy1-alpha-dimethylamino-(4-methoxybenzyl)malonat Diäthyl-alpha-dimethylamino-(3-benzyloxybenzyl)malonat Diäthyl-alpha-dimethylamino-(4-benzyloxybenzyl)malonat Diäthyl-alpha-dimethylamino-(3-hydroxybenzyl)malonat Diäthyl-alpha-dimethylamino-(4-hydroxybenzyl)malonat Diäthyl-alpha-dimethylamino=(4-acetoxybenzyl)malonat Diäthyl-alpha-dimethylamino-(4-fluorbenzyl)malonat Diäthyl-(alpha-aziridino)benzylmalonat Diäthyl-(alpha-pyrrolidino)benzylmalonat Diäthyl-(alpha-piperidino)benzylmalonat

'4098 24/ 1149

236134G

Beispiel 3

Herstellung von 2-(alpha-substituierten-Amino)benzyi-l ,3-

propandlolen

2-(alpha-Dimethylamino)benzyl-l,3-propandiol:

450 ml (1,6 Mol) Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)aluminiumhydrid, in Form einer 70-prozentigen Lösung in Benzol, werden in 200 ml trockenem Benzol gelöst. Das Gemisch wird in einem Eisbad gekühlt. Das kalte Reaktionsgemisch versetzt man dann tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 240 g (0,81 Mol) · Diäthyl-(alpha-dimethylamino)benzylmalonat in 32O ml Benzol. Das Gemisch wird etwa 12 Stunden gerührt, wobei man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen läßt. Das Reaktionsgemisch wird dann in. ein Gemisch aus Eis und verdünnter Natriumhydroxidlösung eingerührt. Die dabei erhaltene Schmelze wird zweimal mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende öl nimmt- man in 100 ml Äthylacetat auf, worauf mit 500 ml Petroläther verdünnt wird. Die Lösung wird durch Eindampfen auf dem Wasserbad konzentriert, und man setzt dann bis zur beginnenden Trübung weiteren Petroläther zu. Das erhaltene Gemisch kühlt man dann zum Einleiten der Kristallisation. Hierdurch erhält man 85 g 2-(alpha-Dimethylamino)benzyl-l ,3-propandiol mit einem Schmelzpunkt von etwa 79 bis 80 ⁰C.

Nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren werden folgende 1,3-Propandlole hergestellt:

409824/1

,3-Propandiole:

Smp., C

CII-CH(CH₂OH)₂

Analyse · '

berechnet gefunden

H- N-

C , Η

2-CH-

3-CIL

(Öl) 100

3-CH₃O 92 4-CH₃O 102 2-Cl

(Öl)

3-Cl 90

4-Cl 120

4-F 85

2,4-Cl₂ (Öl) 3-0CH₂O 114 4-0CII₂O 176

69,92; 9,48; 6,27 69,79; 9,62; 6,04

65,25; 8,85; 5,85 6 ΞΙ ,26; 8,81; 5,59

65,25; 8,85; 5,85 65,46; 9,09; 5,69

59,13; 7,44; 5,75 59,34; 7,74; 5,97

59,13; 7,4.4; 5,75 59,14; 7,20; 6,03

72

,12; 8,28; 4,43 72 ,38; 8 ,45; 4,36

9 8 24/1149

-30- 23613 4 C

Beispiel 4 Herstellung von N^I-Dimethyl-alpha-phenyl-m-dioxan-S-methyl-

aminhydrochlorid

137 g (0,66 Mol) 2-(alpha-Dimethylamino)benzyl-1,3-propandiol und 300 g (10,0 Mol) Paraformaldehyd werden zu 100 ml Acetonitril gegeben. Das Reaktionsgemisch wird hierauf unter Rühren nit 500 ml (560 g, 3,96 Mol) Bortrifluoridätherat tropfenweise versetzt, worauf man das Reaktionsgemisch 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch gießt man in eine gesättigte Lösung von Natriumbicarbonat, worauf man mit zither extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreien Magnesiumsulfat getrocknet und zu einen Öl eingedampft. Durch Behandeln der iltherlösung des Öls mit gasförmigem Chlorwasserstoff erhält man das Hydrochloridsalz. Nach Umkristallisieren aus Methanol-Äthylacetat gelangt man zu 97 g U/N-Dimethyl-alpha-phenyl-m-dioxan-S-methylamin-hydrochlorid, das bei etwa 172 ⁰C schmilzt.

Analyse für C₁₃H₁₉NO₂ HCl:

berechnet: C 60,58; H 7,82; N 5,43; gefunden: C 6O,78; H 8_#O3; N 5,4O.

40.9824/1 14 9

Beispiel 5

-;...-■■■■ Anderes Verfahren zur - . · '

Herstellung von N_tN-Dimethyl-alpha~phenyl^ip-dioxan-5-methyrainin~

hydrochlorid

(A) 5-Benzöyl-m-dioxän: ^: - ι... *, ^ -

60 g (Q,5 Mol) Acetophenon und 150 g (5,0 Mol) Paraformaldehyd werden, zu-.500 ml Acetonitril, gegeben. Das gerührte Reaktionsgemisch versetzt man tropfenweise mit 213 g (1,5 Mol) Bortrifluorid· ätherat. Das Gemisch, erreicht bei der Hälfte der Zeit der Zugabe von.Bortrifluoridätherat Rückflußteinperatur. Die diesbezügliche Zugabe wird zu Ende geführt, und das Reaktionsgemisch erhitzt man dann zwei Stunden zum Rückfluß. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird,in ein. Gemisch, aus Eis, Wasser und gesättigter.Hätriumbicarbonatlösung eingerührt. Die erhaltene Schmelze extrahiert man mit Äther. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem öl eingedampft. Das öl destilliert man, und die bei 115' bis 120 °C (0,5 mm) siedende Fraktion wird gesammelt, wodurch man 40 g 5-Benzoyl-m-dioxan erhält, das durch das NMR-Spektrum charakterisiert wird.

" ³² "* 2361 3V

(B) N,N-Dimethyl-alpha-phenyl-m-dioxan~5-methylaminhydroGhloridi

2,75 ml (4,75 g, 0,025 Mol) Titantetrachlorid in 50 ml Benzol werden tropfenweise unter Stickstoff zu 9,5 g (O ,O5 Mol) 5-Benzöyl-m-dioxan und .20 ml wasserfreiem -, Dimethylamin in 200 ml Benzol gegeben, wobei man in einem Eisbad kühlt und rührt. Man läßt das Reaktionsgemisch auf. Raumtemperatur erwärmen, und siedet es dann etwa 5 Stunden zum Rückfluß* Das abgekühlte Reaktionsgemisch,wird filtriert, und das Filtrat dampft man im Vakuum zu einem öl ein* Das öl wird in 2Op ml Äthanol aufgenommen, und man hydriert, das Ganze 6 Stunden bei einem Druck von 3,52 kg/cm mit 0,5 g 5 Falladium-auf-Kohle. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat dampft man im Vakuum zu einem öl. ein, welches in Äther aufgenommen wird.. Die Ät,herphase extrahiert man mit verdünnter Salzsäure und wäscht sie mit Wasser. Die wässrige Waschlauge und der Säureextrakt werden vereinigt und mit Ammoniumhydroxid basisch gestellt. Die basische Lösung extrahiert man ,mit Äther. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem ;Mag- -. nesiumsulf at getrocknet und iitiVakuum eingedampft, wodurch man 6 g öl erhält« Das öl wird, mit Äther aufgenommen, und die Lösung behandelt..man dann mit .gasförmigem Chlorwasserstoff . Das Salz wird gesammelt und aus Methanol-Äthylacetat umkristallisiert, wodurch man 3,0 g Ν,Ν-Dimethyl-älphaphenyl-m-dioxanrS-methyl.aminhYdrochlorid erhält, das bei etwa 172 °C schmilzt. ...-..-. ■ ·, - ■

Analyse für C,^H._öNÖ-HCli . . = ,

berechnet: C 16Ö,5S; H 7,82^ ti 5,43; " ' ■ -

B e i S ρ i e. 16

Trennung von dl-NyN-Dimethyl-älpha-phenyl-m-dioxan-S-

methylamin

(A) Herstellung von Dibenzoyl-1-weinsäuresalz: . .. ' '■

1106,5 g (5,0 Mol) dl-NjN-Dimethyl-alpha-phenyl-m-dioxan-5-methylamin werden in 4 1 Äthylacetat gelöste 940,8 g (2,5 Mol) Dibenzoyl-1-weinsäure-monohydrat löst man in 4 Liter Äthylacetat unter Erwärmen. Die warme Weinsäurelösuhg wird zu der Aminlösung gegeben, und es bildet sich sofort ein öl. Das Gemisch wird mit 300 ml Methanol versetzt, und durch Erwärmen auf dem Dampfbad bringt man das ganze zur Kristallisation. Die Kristallisation wird durch Stehen über Nacht zu Ende geführt. Das Salz wird gesammelt und aus 5 1 Äthylacetat mit der für eine Auflösung minimal erforderliche Menge Methanol umkristallisiert. Das kristalline Sa'lz wird gesammelt und erneut umkristallisiert·, wodurch man 548 g Ι-Ν,Ν-Dimethyl-aipha-phenyl-m-dioxan-S-methylamin-dibenzoyl-1-weinsäuresalz erhält,-das bei etwa 132 - 133 ⁰C schmilzt, ^alpha/^⁵ + 61,40 ° (c=l, Äthanol).

(B) 1-N,N-Dimethyl-alpha-phenyl-m-dioxan-S-methylaminhydrochlorid:

543 g l-N^-Dimethyl-alpha-phenyl-m-dioxan-S-inethylaminamin-dibenzoyl-1-weinsäuresalz werden in destilliertem Wasser suspendiert, und die Suspension stellt man mit Ammoniumhydroxid basisch. Das basische öemisch wird mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem festen Rückstand eingedampft. Der erhaltene Rück stand, nämlich 2IO g, wird in Äther aufgenommen, und die

236134C

Ätherlösung behandelt man mit gasförmigem Chlorwasserstoff. Das Salz wird gesammelt und aus Methanol-Äthylacetat umkristallisiert, wodurch man 156 g 1-N,N-Dimethylalpha-phenyl-m-dioxan-5-methylaminhydrochlorid erhält,

das bei etwa 202 - 203 C schmilzt, /alpha/^ - 92,6 (c=51,825 mg/5 ml, Wasser).

Analyse für C₁₃H₁₉NO₂

berechnet: C 60,58; H 7,82; N 5,43; Cl 13,75; gefunden:- C 60,83; H 7,58; N 5,51; Cl 13,67.

k 0 9 8 2 4 / M A 9

236134C

Beispiel 7 Herstellung ',von' -•iy_fN-~-D

"-'--- S-methylamin-maleat . · (A) Diäthyi-(4~methylBenzal)ihalohät: ' ■ ^;

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise werden 100 g (0,83 Mol) p-Tolualdehyd, 133 g (0,83 Mol) Diäthylmalönat und 5 ml Piperidin in Benzol umgesetzt. Auf diese Weise erhält nan 89 g Diäthyl·
(0,7 mm) siedet.

man 89 g Diäthyl-(4-methylbenzal)malonat, das bei 140 °C

Analyse für CjcHjqO/^

berechnet: C 68,68; H 6,92; - -

gefunden: C 68,94; H 7,08.

(B) Diäthyl-alpha-dimethylamino-(4-methylbenzyl)malonat:

Nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise werden 20 g Diäthyl-(4-methylbenzal)malonat und 100 ml wasserfreies Dimethylamin in Äther umgesetzt, und man erhält so 22 g Diäthyl'-alphadimethylamino-4-methylbenzylmalonat in Form eines Öls .„

(C). 2-^alpha-Dimethylamino- (4ⁱ-methylfaenzy 1^/-1,3-propandiöl:

22 g (0,77 MOl) Diinethyl-alpha-dimethylaininö-C4-*methy!benzyl)-malonat in 100 ml Benzol werden tröpfenweise zu einer Lösung von 2ß ml (0,2 Mol) Nati:ium^bis(2-methöxyIthoxy)aluTniniumhydifid_r in Form einer 70-prozentigen £.östirtg tti Benzol, in lÖÖ ml sowie unter Kühlen in einem Eisbad ÄUgeset2t. Näicih beendeter Zugabe läßt man das Reaktionsgettiisch auf Rauirttempoiattfr und dann, erhitzt man es 2 Stunde« zum Iiicii£fltt5* D-äs gekühltό

- 36 - 236134G

Reaktionsgemisch wird mit verdünnter Natriumhydroxidlösung zersetzt. Sodann werden die Phasen getrennt, und die Benzolschicht wäscht man in Wasser. Die Benzolphase wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert und mit Wasser gewaschen. Aus der Benzolphase erhält man 6 g neutrales öl. Der saure wässrige Extrakt
wird mit Ammoniumhydroxid basisch gestellt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem festen Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat-Hexan umkristallisiert, und man erhält so 2,7 g 2-(alpha-Dimethylamino-4-methylbenzyl)-l,3-propandiol mit einem Schmelzpunkt von etwa
125 ⁰C. Ζ

Analyse für C₁₃H₃₁NO₂:

berechnet: C 69,92; H 9,48; N 6,27; gefunden: C 70,08; H 9,55; N 6,05.

(D) N,N-Dimethyl-alpha-(4-methylphenyl)-m-dioxan-5-methylaminmaleat:

Nach der in Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise behandelt man eine Lösung von 2 g 2-(alpha-Dimethylamino-4-methylbenzyl)-1,3-propandiol und 10 g Paraformaldehyd in 50 ml Acetonitril mit
3 ml Bortrifluoridätherat. Durch Extraktion des Reaktionsgemisches erhält man 2,O g öl. Das Maleatsalz wird hergestellt
durch Behandeln von 2,0 g öl mit 1 g Maleinsäure in Äthylacetatlösung. Nach Umkristallisieren des Salzes aus Methanol-Äthylacetat erhält man 1,5 N,N-Dimethyl-alpha-(4-methylphenyl)-m-dioxan-5-methylamin-maleat, das bei etwa 138 ⁰C schmilzt.

Analyse für C₁₄H₃₁NO₂ C₄H₄O₄:

berechnet: C 61,52; H 7,17; N 3,99; gefunden: C 61,60; H 7,38; N 3,80.

409824/1149

B e !spiel 8 ·

Herstellung von Ν,Ν-Dimethyl-alpha-(3-pyridyl)-m^dioxan-5-

methylamin-dlhydrochlorid

(A) Diäthyl=(3-pyridyi)methylen-malonat!

100 g (0,935 Mol) 3-Pyridincarboxaldehyd, 150 g (0,935 Mol) Diäthylmalonat und 5 ml Piperidin werden 16 Stunden in 200 ml Benzol unter azeotroper Destillation von 17 ml Wasser zum Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, und die Benzbiphase wird abgetrennt. Die Benzolschicht wäscht man der Reihe nach mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser, worauf man sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat trocknet und im Vakuum eindampft. Das zurückbleibende öl wird destilliert, und man erhält so 180 g Diäthyl-(3-pyridyl)methylen-maloriat mit einem Siedepunkt von 143 °C (0,10 mm) , das durch das NMR-Spektrum charakterisiert wird.

(B) Diäthyl-alpha-dimethylamino-(3-pyridyl)methylmalonat:

Nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise werden 50 g Diäthyl-(3-pyridyl)methylenmalonat und 200 ml wasserfreies Dimethylamin in 200 ml Äther umgesetzt, und man erhält so 56 g Diäthyl-alpha-dimethylamino-(3-pyridyl)-malonat, das durch das NMR-Spektrum gekennzeichnet wird.

(C) ^alpha-Dimethylamino-(3-pyridyl)methyl/-1,3-propandiol:

19 g (0,5 Mol) Lithiumaluminiumhydrid werden mit 200 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) versetzt. Die in einem Eisbad gekühlte Hydridaufschlämmung wird tropfenweise mit

- 409824/1 149

236134C

69 g (0,24 Mol) Diäthyl-alpha-dimethylamino-(3-pyridyl)-methylmalonat, gelöst in,300 ml trockenem THF versetzt. Das Reaktionsgemisch läßt man über Nacht auf Raumtemperatur anwärmen. Das Gemisch wird dann durch Zugabe von gesättigter Natriumacefcatlösung zersetzt, worauf man das dabei erhaltene Gemisch durch Verdampfen im Vakuum auf 1/3 des ursprünglichen Volumens einengt. Das eingeengte Gemisch wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die saure wässrige Phase stellt man mit verdünntem Natriumhydroxid basisch. Das basische Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magensiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch man 40 g 2-,/alpha-Dimethylamino- (3-pyridyl)methyl/-l #3-propandiol erhält, das durch das NMR-Spektrum gekennzeichnet wird.

(D) Ν,Ν-Dimethyl-alpha-(3-pyridyl)-m-dioxan-5-methylamindihydrochlorid:

Nach der in Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise setzt man 7 g 2-^alpha-Dimethylamino-(3-pyridyl)methyl/-l,3-propandiol, 30 g Paraformaldehyd und 50 ml Bortrifluoridätherat in 1OO ml Acetonitril um und erhält so 6 g der freien Base. Das Salz wird hergestellt durch Behandeln einer Ätherlösung der Base mit gasförmigem Chlorwasserstoff, und man erhält so 1,0 g Ν,Ν-Dimethyl-alpha-(3-pyridyl)-m-dioxan-5-methylamindihydrochlorid, das nach Umkristallisieren Methanol-Äthylacetat bei etwa 196 ⁰C schmilzt.

Analyse für ^c ₁2^Hi8^N2°2 ^2HCl:

berechnet: C 48,82; H 6,83; N 9,49; gefunden: C 48,65; H 6,79; N 9,60.

409824/1 U9

■- 39 -

236134G

Beispiel

Anderes Verfahren zur Herstellung von Ν,Ν-Dimethyl-alpha-(3-pyridyl-_:m-dioxan-5-methylaialn-dihydrochlorld

10,5 g (0,05 Mol) 2-/alpha-Dimethylamino-(3-pyridyl)methy3₁/-1,3-propandiol, 10 g Trioxan und 21 g (OvIl Mol) p-Toluolsulfonsäure werden über Nacht in 200 ml Chloroform in einem Reaktionsgefäß umgesetzt, das mit einem Söxhletextraktor versehen ist, in dessen Fingerhut sich ein 3A Molekularsieb befindet. Das kalte Reaktionsgemisch wird zweimal mit Wasser gewaschen. Die wässrige Lösung wird mit Ammoniumhydroxid basisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch man 6 g der freien Base erhält. Durch Herstellen des Salzes . erhält man 1,0 g Ν,Ν-Dimethyl-alpha-(3-pyridyl)-m-dioxan-5-methylamin-dihydrochiorid, das nach Umkristallisieren aus Methanol-Äthylacetat bei etwa 195 ⁰C schmilzt. -

Beispiel 10 Herstellung von N,N,2-Trimethyl-alpha~phenyl-m-dioxan-5-

methylamin

2,5 g (0,012 Mol) 2-(alpha-Dimethylamino)benzy1-1,3-propandiol werden in 25 ml Acetonitril gelöst. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 7,68 g (0,48 Mol) Wasser, 10 ml Acetaldehyd und 3,01 ml (0,024 Mol) Bortrifluoridätherat versetzt,. und das Gemisch wird über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird

409824/1149

1 Stunde auf den Dampfbad erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgeiaisch gießt man in Aminoniumhydroxid, und das basische Gemisch extrahiert man mit Äther. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem festen Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird aus Hexan unkristallisiort, und man erhält 0,44 g N,N,2-Trimethylalpha-phenyl-n-dioxan-5-methylamin, das bei etwa 140-143 C schmilzt.

Analyse für C₁₄H₂₁NO₂:

berechnet: C 71,46; II 9,00; N 5,85; gefunden: C 71,22; H 8,92; N 5,68.

* a

Beispiele 11-13

Nach der in Beispiel 10 beschriebenen Arbeitsweise werden die im folgenden genannten Verbindungen hergestellt, und zwar ausgehend von 2-(alpha-Dimethylamino)benzy1-1,3-propandiol und dem entsprechenden Aldehyd:

N ,N-Dimethyl-Z-äthyl-alpha-phenyl-in-dioxan-S-methylamin, Smp. 95 - 98 ⁰C.

Analyse für C₁₅Ii₂₃NO₂:

berechnet: C 72,25; H 9,30; N 5,62; gefunden: C 72,49; H 9,60; N 5,69.

N^-Dimethyl^-isopropyl-alpha-phenyl-m-dioxan-S-methylamin-hydrochlorid, Smp. 196 - 199 ⁰C.

Analyse für C₁₆H₂₅NO₂HCl:

berechnet: C 64,09; H 8,74; N 4,67; gefunden: C 63,84; H 8,99; N 4,8O.

NyN-Dimethyl-alpha^-diphenylrm-dioxan-S-methylamin, Smp. 105 - 108 ⁰C.

Analyse für C. QH₂^NO₂:

berechnet: C 76,74; H 7,80; N 4,71; gefunden: C 76,91; H 7,82; N 4,45.

409824/1149

236134G

B e 1 s ρ i ,e 1 14 ^:

Herstellung von N,N-4-Trimethyl~alpha-phenyl-m-dioxan-5-

methylaninhydrochlori d

(A) 5-Benzoyl-4-methyl-m-dioxan:

3Og (0,2 MoI) Phenylpropenylketon und 18 g (0,20 MoI) s-Trioxan werden in 300 ml Chloroform zum Rückfluß erhitzt. Das Re aktionsgemisch versetzt man mit 20 ml· Bortrifluoridätherat. Sofort kommt es zu einer exothermen Reaktion, und man hört mit dem Erhitzen auf, bis die ursprüngliche Reaktion aufhört. Sodann erhitzt man etwa

15 Minuten weiter zum Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird in ein Gemisch aus Eis und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die erhaltene Schmelze extrahiert man mit Äther. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einen öl eingedampft. Das öl wird destilliert, und die bei 100. - 110 ⁰C (0,50 mm) siedende Fraktion wird aufgefangen, wodurch man

16 g 5-Benzoyl-4-methyl-m-dioxan erhält, das durch das KMR-spektrum gekennzeichnet wird. " .

409824/1149

236134C

(B) N,N,4-Trimethyl-alpha-phenyl-m-dioxan-5-methylaminhydrochlorid . '

Eine gerührte Suspension von 16 g (0,08 Mol) 5-Benzoyl-4-methyl-m-dloxan und 40 ml wasserfreiem Dimethylamin in 200 ml Benzol wird unter Kühlen in einem Eisbad mit einer Lösung von 7,6 g (0,04 Mol) Titantetrachlorid in 50 ml Benzol versetzt. Die gerührte Lösung kühlt man 1 Stunde auf etwa 0 C. Das Reaktionsgemisch läßt man über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wird mit Äthanol verdünnt und dann zur Entfernung von Titandioxid filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, das zurückbleibende

öl in 100 ml Äthanol aufgenommen und bei einem Druck von

2 4,22 kg/cm unter Verwendung von O,5 g 5-prozentigem

Palladium-auf-Kohle als Katalysator hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft, worauf man das zurückbleibende öl in verdünnter Salzsäure aufnimmt. Die saure Lösung extrahiert man mit Äther, und die Extrakte werden verworfen. Die saure Lösung wird mit Ammoniumhydroxidlösung basisch gestellt, und die basische Lösung extrahiert man mit Äther. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch man 6 g öl erhält. Das Öl ■chromatographiert man mittels einer Silicagelsäule unter Verwendung von 370 ml Äthylacetat-Benzol (1:4). Bei den letzten 18O ml Eluat wird 1 g N,N,4-Trimethyl-alpha-phenylm-dioxan-5-triethylamin aufgefangen. Zur Herstellung eines Salzes behandelt man eine Ätherlösung der freien Base mit gasförmigem Chlorwasserstoff. Nach Umkristallisieren aus Methanol-Äthylacetat erhält man 0,7 g N,N,4-Trimethyl-alpha-phenyl-m-dioxan-5-methylaminhydrochlorid, das bei etwa 213 ⁰C schmilzt.

Analyse für

berechnet: C 61,87; H 8,16; N 5,15; gefunden: C 61,63; H 8,13; N 5,25.

409824/ 1149

236Ί340

Beispiel 15

Herstellung von N ,N, 5-Triraethyl-alpha-phenyl-m-dioxan-5-methyl-

aminhydrochlorid ■

(A) 5-Benzoyl-S-methyl-m-dioxan: - ,

9 g (0,30 Mol) Paraformaldehyd· werden in 100 ml Acetonitril unter Erwärmen gelöst, und das -erhaltene Gemisch versetzt man mit 13,4 (0,10 Mol) Propiophenon. Das Gemisch wird in einem Eisbad gekühlt und tropfenweise bei etwa 0 ⁰C mit 15 g (0,10 Mol Bortrifluoridätherat versetzt. Die Lösung wird trüb. Das trübe Gemisch klärt man, indem man es etwa 15 Minuten auf dem Dampfbad kocht. Die gekochte ,Lösung wird in ein Gemisch aus Eis und gesättigter Natriumbi- carbonatlösung eingerührt. Die sich aus der wässrigen Schmelze abtrennende bernsteinfarbene Schicht wird mit Ätherextrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über ' wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch man 17 g öl erhält. Das öl wird destilliert, und die bei 120 - 130 °G (0,40 mm) siedende Fraktion wird gesammelt. Die redestillierte Fraktion, Siedepunkt 118 122 ⁰C (0,40 mm), kristallisiert. Nach Umkristallisieren aus Aceton-Hexan erhält man 2,1 g 5-Benzoyl-5-methyl-ndioxan, das bei etwa 84 ⁰C schmilzt. . ■ - .

Analyse für. ^ci2^Hi4°3^: berechnet: C 69,88; H 6,84; gefunden: C 70,08; H 6,62.

.(B) 5-Benzoyi-5-met'hyl-m-dioxanoxim: " ~

2 g S-Benzoyl-S-methyl-m-dioxan uad 2 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 10 ml Äthanol und 10 ml Pyridin werden' 3 Stunden ' zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird im Vakuum zur Trockne

40.98 24/1 1Λ 9·.

eingedampft, und den Rückstand behandelt man mit IO ml Wasser. Das Oxim wird gesammelt und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert, wodurch man 1,5 g 5-Benzoyl-5-methylm-dioxanoxim erhält, das bei etwa 144 C schmilzt.

Analyse für C.₂ ^Hi5^NO3^: berechnet: C 65,14; H 6,83; gefunden: C 65,36; H 6,93.

(C) S-Methyl-alpha-phenyl-m-dioxan-S-methylamin:

1,37 g (0,036 Mol) Lithiumaluminiumhydrid werden mit 100 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) bedeckt. 4,Og (O,O18 Mol) 5-Benzoyl-5-methyl-m-dioxanoxim werden in 50 ml THF gelöst und tropfenweise zu der gerührten Hydridsuspension gegeben. Das gerührte Gemisch wird 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Das Gemisch zersetzt man mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, und die wässrige Phase wird dekantiert. Der Rückstand wird zweimal mit Äther behandelt. Der Äther wird abgedampft, und den Rückstand nimmt man erneut in Äther auf. Zur Herstellung des Hydrochloridsalzes wird die Ätherlösung mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt. Das Salz wird in Wasser gelöst, und die wässrige Phase extrahiert man mit Äther. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen. Die wässrige Phase und die Wasserwaschlaugen werden vereinigt und mit Ammoniumhydroxid basisch gestellt. Die basische Lösung extrahiert man mit Äther. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt, wodurch man das Salz des gewünschten Produkts erhält. Nach Umkristallisieren aus Methanol-Äthylacetat erhält man 2,26 g 5-Methyl~alpha-phenylm-dioxan-5-methylaminhydröchlorid, das bei etwa 235 °C unter Zersetzung schmilzt.

409824/1149

ι - 45 -

Analyse für C₁₂H₁₇NO₂HCl:

berechnet: C 59,13; H 7,44; gefunden: C 59,07; H 7,56.

(D) N,N,5-Trimethyl-alpha-phenyl-m-dioxan-S-methylaminhydrochlorid :

5 g S-Methyl-alpha-phenyl-m-dioxan-S-methylaminhydrochlorid werden in die freie Base umgewandelt,.indem man das Salz in Wasser löst, die Lösung mit Ammoniumhydroxid basisch stellt und die basische Lösung mit Äther extrahiert, Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasser- . freiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedämpft, wodurch man die freie Base als öl erhält. Das öl wird in 25 ml kalter 90-prozentiger Ameisensäure aufgenommen. Das kalte Reaktionsgemisch versetzt man mit 25 ml 38-prozentigem wässrigem Formaldehyd, und das Gemisch erhitzt man etwa 12 Stunden auf dem Dampfbad. Das Reaktionsgemisch wird in ein Gemisch aus Eis und Wasser gegossen und mit Verdünntem Natriumhydroxid basisch gestellt. Die basische wässrige Lösung extrahiert man mit Äther. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingedampft. Zur Herstellung des Salzes behandelt man eine Ätherlös.ung des Öls mit gasförmigem Chlorwasserstoff. Nach Umkristallisieren aus Methanol-Äthylacetat erhält man 3,0 g'N,N,5-Trimethylalpha-phenyl-m-diOxan-5-methylaminhydrochrorid, das bei etwa 195 ⁰C schmilzt. .

Analyse für C₁ /H-,NO₀HCl:

berechnet: C 61,87; H 8,16; N 5,15; gefunden: C 61,74; H 8,41; N 4,98.

409-824/1 149

Beispiel 16

Herstellung von N-Allyl-N-methyl-alpha-phenyl-m-dioxan-S-

methylamin-hydrochlorid

(A) 2-(alpha-N-Methylbenzylamino)benzyl-1,3-propandiol:

100 g (0,808 Mol) Diäthylbenzalmalonat und 89 g (0,808 Mol) N-Methylbenzylamin läßt man bei Raumtemperatur über Nacht stehen. Das erhaltene rohe Diäthyl-alpha-(N-methylbenzylamino)benzylmalonat wird tropfenweise zu 560 ml (2,0 Hol) Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)aluminiumhydrid, als 70-prozentige Lösung in Benzol, in trockenem Benzol gegeben, und das Reaktionsgemisch rührt man über Nacht. Das Reaktionsgemisch wird dann in kalte verdünnte Natriumhydroxidlösung gegossen. Die basische Lösung extrahiert man mit Äther. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öligen Rückstand eingedampft. Hierdurch erhält man 233 g 2-(alpha-N-Methylbenzylamino) benzyl-1 ,3-propandiol, das durch sein NMR-Spektrum charakterisiert wird,

(B) N-Benzyl-N-methyl-alpha-phenyl-m-dioxan-5-methylamin:

120 g 2-(alpha-N-Methylbenzylamino)benzyl-1,3-propandiol, 100 g Paraformaldehyd und 200 ml Bortrifluoridätherat v/erden über Nacht in 500 ml Acetonitril zum Rückfluß erhitzt.

A 0 9 8 2 4 /1 1 A 9

236134G

Das Reaktionsgemisch wird in eine Ammoniumhydroxidlösung gegossen, und durch anschließendes Isolieren erhält man 84 g freie Base in Form eines Öls, Hieraus wird das entsprechende Salz hergestellt, und man erhält so 25 g N-Benzyl-N-methyl-alpha-phenyl-m-dioxan-5-methylaminhydrochlorid, · das bei etwa 193 - 195 °C schmilzt und. welches durch das NMR-Spektrum charakterisiert wird.

(C) N-Methyl-alpha-phenyl-m-dioxan-S-methylaminhydrochlorid:

18 g N-Benzyl-N-methyl-alpha-phenyl-m-dioxan.-5-methylamih

2 werden bei einem Wasserstoffdruck von .4,22 kg/cm in 80 ml Äthanol mit 0,9 g 5-prozentigem Palladium-auf-Kohle bei 35 ⁰C 1,25 Stunden hydriert..Sodann wird der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat dampft man zu einem öl ein. Das öl wird in Äther aufgenommen, und die Ätherlösung behandelt man mit gasförmigem Chlorwasserstoff, wodurch man 3,7 g N-Methyl-alpha-phenyl-m-dioxan-5-methylaminhydrochlorid erhält, das nach Umkristallisieren aus Methanol-Äthylacetat bei etwa 155 - 157 ⁰C schmilzt.

Analyse für C₁₂H₁₇NO₂HCl:

berechnet: C 59,13; H 7,33; N 5,75; Cl 14,55; gefunden: C 58,91; H 7,43; N 5,82; Cl 14,82.

(Q) Anderes Verfahren zur Herstellung von N-Methyl-alphapheny1-m-dioxan-5-methylaminhydrochlorid:

5,5 g (0,025 Mol) N^-Dimethyl-alpha-phenyl-m-dioxan-S-methylamin und 4,5 g (0,025 Mol) Diäthylazodicarboxylat läßt man über Nacht in 100 ml Benzol stehen. Das Reaktionsgemisch, wird im.Vakuum eingedampft, und den Rückstand ver-,setzt man mit 50 ml gesättigtem Ammoniumchlorid. Sodann wird soviel Äthanol zugegeben, daß man eine homogene Lösung¹ erhält, und das Gemisch erhitzt man 5 Stunden auf- dem Dampf-

- 40 9 8 24/1U9 .

bad. Das abgekühlte Gemisch wird mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Ammoniumhydroxid basisch gestellt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem öl eingedampft. Das öl wird über Silicagel chromatographiert, und zwar unter Verwendung von Äthylacetat/Benzol (1:4) als Eluierungsmittel. Zuerst werden etwa 3 g Ausgangsprodukt eluiert. Durch Fortsetzung der Eluierung mit Äthylacetat erhält man 2 g öl. Durch Behandeln einer Ätherlösung des Öls mit gasförmigem Chlorwasserstoff erhält man 1,1 g N-Methylalpha-phenyl-m-dioxan-5-methylaminhydrochlorid, das nach Umkristallisieren aus Methanöl-Äthylacetat bei etwa 183 184 ⁰C schmilzt.

Analyse für C₁₂H₁-NO₂HCl:

berechnet: C 59,13; H 7,44; N 5,75; gefunden: C 58,90; H 7,51; N 5,64.

(E) N-AlIyl-N-methyl-alpha-phenyl-m-dioxan-5-methylaminhydrochlorid:

2,1 g (8,65 mMol) N-Methyl-alpha-phenyl-m-dioxan-5-methylamin, 1,05 g (8,65 mMol) Allylbromid und 0,59 g (4,32 mMol) Natriumcarbonat werden mehrere Stunden in 100 ml Aceton zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird eingedampft, und den Rückstand nimmt man in Wasser auf. Die wässrige Phase wird mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingedampft. Das gewünschte Produkt trennt man vom Ausgangsmaterial durch Chromatographie über Silicagel, und zwar unter Verwendung von Äthylacetat als Eluierungsmittel. Zur Herstellung des Salzes wird eine Ätherlösung der freien Base mit Chlorwasserstoff umgesetzt, und man erhält so

4098-24/1 149

236134G

1,2 g N-AlIy l-N-methyl-alpha-phenyl-in-dioxän-S-me thy laminhydrochlorid, das bei etwa 193 - 195 °C schmilzt.

Analyse für C₁₅H₂₁NO₂HCl:

berechnet: C 63.,48; H 7,81; N 4,94; gefunden: C 63,26; H 7,84; N 4,88.

A09824/1U9

Claims

Patentansprüche

R für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,

R Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie

gebunden sind, Aziridino, Pyrrolidino oder Piperidino bedeuten, wobei jedoch R und R nicht für Aziridino, Pyrrolidino oder Piperidino stehen, •falls R⁶ Methyl bedeutet,

R⁴ für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatonen oder Phenyl steht,

R für Wasserstoff oder Methyl steht, R Wasserstoff oder Methyl bedeutet,

409824/1 US

. - 51 -

Ar für Phenyl, Halogenphenyl, Me.thoxyphen.yl, Methylphenyl, Trifluormethylphenyl, Hydroxyphenyl, Acetoxyphenvl, Benzyloxyphenyl oder 3-Pyridyl steht,

wobei jedoch R Wasserstoff bedeutet, falls- R

oder R für Methyl stehen, - . ~ und deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze.
2. Ν,Ν-Dimethyl-alpha-(3-pyridyl)-m-dioxan-5-methylamin nach Anspruch 1.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff steht und Ar Phenyl, Hälogenphenyl, Methoxyphenyl, Methylphenyl, Triflüormethylphenyl, Hydroxyphenyl, Acetoxyphenyl oder Benzyloxyphenyl bedeutet.
4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie das 1-Enantiomer darstellt.
5. N ,N-Dimethyl-alpha-pheTiyl-m-dioxan-S-methylamin nach Anspruch 3.
6.. N,N^Dimethyl"ralpha- (4-methylphenyl) -m-dioxan-5-methyl· ämin nach Anspruch 3.
7. N,N,2-Trimethy1-alpha-phenyl-m-dioxan-5-methylamin nach Anspruch 3.

0982A/ 1 1 4 9
8. N^N-Dimethyl^-äthyl-alpha-phenyl-m-dioxan-S-methylainin nach Anspruch 3.
9. l-N^-Dimethyl-alpha-phenyl-m-dioxan-S-methylamin nach Anspruch 4.
10. Ι-Ν,Ν-Dimethyl-alpha-(4-methylphenyl)-m-dioxan-5-methylamin nach Anspruch 4.
11. l-N^^-Trimethyl-alpha-phenyl-m-dioxan-S-methylamin nach Anspruch 4.
12. 1-N _/N-Dimethyl-2-äthyl-alpha-p.henyl-m-dioxan-;5-methyl- . amin nach Anspruch 4.
13. Verbindung der Formel II

' R R¹

Ar-CH-CH(CH₂OH)₂ Hf worin

R und R Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind/ Aziridino, Pyrrolidino oder Piperidino bedeuten., und

Ar für Phenyl, Halogenphenyl, Methoxyphenyl, Methylphenyl, Trifluormethylphenyl, Hydroxyphenyl, Acetoxyphenyl, Benzyloxyphenyl oder 3-Pyridyl steht.
14. 2-(alpha-Dimethylamino)benzyl-1,3-propandiol nach Anspruch 13.
15. 2-^alpha-Dimethylandno-(3-pyridyl)methy1/-1,3-propandiol nach Anspruch 13.

4098247 1149

■ ■-. 53 - ■
16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel III .

, ^X N y, CH₂-O Ar-CH-CH HC-R⁴ III ,

^CH2~°

-H

R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

R¹ für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, oder

R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Aziridino, Pyrrolidino'oder Piperidino stehen,

R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, und .

Ar für Phenyl, Halogenphenyl, Methoxyphenyl, Methylphenyl, Trifluormethylphenyl, Hydroxyphenyl, Acetoxyphenyl, Benzyloxyphenyl oder 3-Pyridyl steht,

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IV

409824/1149

236134G

R² R³ ^ N S CH₂OH Ar-C-CH ■ IV ,

CH₂OH

2
R für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl steht,

R . Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit

2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet, und

Ar obige Bedeutung besitzt, mit einem Aldehyd der Formel V

R⁴CIIO . . V ,

4
worin R obige Bedeutung hat,

in Gegenwart eines Bortrifluoridkomplexes umsetzt, und, falls

2 3
einer der Substituenten R oder R für Benzyl steht, diese Ver-

bindungen reduktiv entbenzyliert und alkyliert, oder, falls R

und R gleichzeitig Benzyl bedeuten, aus diesen Verbindungen

beide Benzylgruppen abspaltet und zumindest einen der Substi-

2 3 tuenten R oder R alkyliert.

409824/114

236134G
17. Verfahren nach Anspruch 16 zur Herstellung von N,N-Dimethyl-alpha-(3-pyridyl)-m-dioxan-5-methylamin, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-/alpha-Dimethylamino-(3-pyridyl) methyl/-1,3-propandiol mit Päraformaldehyd in Gegenwart von Bortrifluoridätherat ■umsetzt. ·
18. Verfahren nach Anspruch·16 zur Herstellung von N,N-Dimethyl-alpha-phenyl-m-dioxan-5-methylamin, dadurch" gekennzeichnet, daß man 2-(alpha-Dimethylamino)benzyl-i,3-propandiol mit Paraformaldehyd in Gegenwart von Bortrifluoridätherat umsetzt. \ ".
19. Verfahren nach Anspruch 16 zur Herstellung von N,N-Dimethyl-alpha-(4-methy!phenyl)-m-dioxan-5-methylamin, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-(älpha-Dimethylamino-4-methylbenzyl)-1,3-propandiol mit Paraförmaidehyd in Gegenwart von Bortrifluoridätherat umsetzt.
20. Verfahren nach Anspruch 16 zur Herstellung von N,N-Dimethyl-alpha-(3-pyridyl)-m-dioxan-5-methylamin,. dadurch gekennzeichnet, daß man 2-/alpha-Dimethylamino-(3-pyridyl)methyl/-1,3-propandiol mit Trioxan in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure und Chloroform umsetzt.
21. Verfahren nach Anspruch 16 z.ur Herstellung von N,N-2-Trimethyl-alpha-phenyl-m-dioxan-5-methylamin, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-(alpha-Dimethylamino)-benzyl-1,3-propandiol mit Acetaldehyd in Gegenwart von Bortrifluoridätherat umsetzt.

4 0 932 4/ 1 1:4-3·
22. Verfahren nach Anspruch 16 zur Herstellung von
N^-Dimethyl^-äthyl-alpha-phenyl-m-dioxan-S-methylamin, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-(alpha-Dimethylamino)-benzyl-1,3-propandiol mit Propionaldehyd in Gegenwart von Bortrifluoridätherat umsetzt.
23. Verfahren nach Anspruch 16 zur Herstellung von N,N^ Dimethyl^-isopropyl-alpha-phenyl-m-dioxan-S-methylamin, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-(alpha-Dimethylamino)-benzy1-1,3-propandiol mit Isobutyraldehyd in Gegenwart
von Bortrifluoridätherat umsetzt.
24. Verfahren nach Anspruch 16 zur Herstellung von Ν,Τί-Dimethylalpha-2-diphenyl-m-dioxan-5-methylamin, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-(alpha-Dimethylamino)benzyl-1,3-propandiol mit Benzaldehyd in Gegenwart von Bortrifluoridätherat umsetzt.
25. Verfahren nach Anspruch 16 zur Herstellung von N-Methyl-alpha-phenyl-m-dioxan-5-methylamin, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-(alpha-N-Methylbenzylamino)benzyl-1,3-propandiol mit Paraformaldehyd in Gegenwart von Bortrifluoridätherat unter Bildung von N-Benzyl-N-methyl-alphaphenyl-m-dioxan-5-methylamin umsetzt, und diese Verbindung zur Herstellung des gewünschten Produktes entbenzyliert.
26. Verfahren nach Anspruch 16 zur Herstellung von N-Allyl· N-methyl-alpha-phenyl-m-dioxan-5-methylamin, dadurch ge-? kennzeichnet, daß man N-Methyl-alpha-phenyl-m-dioxan-S-methylamin mit Allylbromid und Kaliumcarbonat in Gegenwart von Aceton umsetzt.

409824/1 H 9· ·
27. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II

RR¹

Ar-CH-CH(CH₂OH)₂ II,

worin R für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, R Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Ar für Phenyl, Halogenphqnyl, Methoxyphenyl, Methylphenyl, Trifluormethylphenyl, Hydroxyphenyl, Acetoxyphenyl, Benzyloxyphenyl oder 3-Pyridyl steht, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Di-niederalkyl-benzalmalonat mit einem Amin der Formel VI .

RR¹NH VI,

zu einem Dialkyl-(alpha-substituierten-amino)benzylmalonat umsetzt, das dann zur Verbindung der Formel II reduziert wird.
28. Verfahren nach Anspruch 27 zur Herstellung eines Diäthyl-(alpha-substituierten-amino)substituierten-benzylmalonats, dadurch gekennzeichnet, daß man ein substituiertes Benzalmalonat mit einem substituierten Amin umsetzt, bei welchem die alpha-substituierte Aminogruppe für Dimethylamino, Diäthylamino, Dibutylamino, Aziridine, Pyrrolidino oder Piperidino steht, und die substituierte Benzylgruppe Benzyl, 2-Methylbenzyl, 2-Chlorbenzyl, 4-Chlorbenzyl, 2,4-Dichlorbenzyl, 3-Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyl, 3-Benzyloxybenzyl, 4-Benzyloxybenzyl, 4-Hydroxyberizyl, 4-Acetoxybenzyl oder 4-FlUorbenzyl bedeutet.

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29. Verfahren nach Anspruch 27 zur Herstellung· von 2-(alpha-Dimethylamino)-R -benzyl-1,3-propandiol, dadurch gekennzeichnet, daß man Diäthyl-(alpha-dimethylamino)-R benzylmalonat mit Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)aluminiumhydrid in Benzol umsetzt, worin R für Wasserstoff, 2-Methyl, 3-Methyl, 3-Methoxy, 4-Methoxy, 2-Chlor, 3-Chlor, 4-Chlor, 4-Fluor, 2,4-Dichlor, 3-Benzyloxy oder 4-Benzyloxy steht.
30. Verfahren nach Anspruch 2 7 zur Herstellung von 2- (alpha-Dimethylamino-4-methylbenzyl) -1,3-propandi^#ol, dadurch gekennzeichnet, daß man Diäthylmalonat mit p-Tolualdehyd in Gegenwart von Benzol und Piperidin umsetzt, das dabei erhaltene Diäthyl-(4-methylbenzaDmalonat mit wasserfreiem Dimethylamin in Gegenwart von Äther zur Reaktion bringt, und das dabei erhaltene Diäthyl-alpha-dimethylamino-4-methylbenzylmalonat mit Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in Gegenwart von Benzol umsetzt.
31. Verfahren nach Anspruch 27 zur Herstellung von 2-/alpha-Dimethylamino-(3-pyridyl)methyV-1,3-propandiol, dadurch gekennzeichnet, daß man Diäthylmalonat mit 3-Pyridincarboxaldehyd in Gegenwart von Benzol und Piperidin umsetzt, das dabei erhaltene Diäthyl-(3-pyridyDmethylenmalonat mit wasserfreiem Dimethylamin in Gegenwart von Äther zur Reaktion bringt, und das dabei erhaltene Diäthyl-alpha-dimethylamino-(3-pyridyl)methylmalonat mit Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart von trockenem Tetrahydrofuran umsetzt.
32. Verfahren nach Anspruch 27 zur Herstellung von 2- (alpha-N-Methylbenzylamino)benzyl-1,3-propandiol, dadurch gekennzeichnet, daß man Diäthylbenzalmalonat mit N-Methyl-

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benzylamin umsetzt und das dabei erhaltene Diäthyl-alpha-(N-nethylbenzylamino)benzylmalonat mit Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)aluminiumhydrid in Gegenwart von Benzol zu
Reaktion bringt.
33. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel VII ' ' ·

R R¹ " . CH„-<

H ' CH -0 ,5

Ar-C-C/ CH₀ VII ,

H ' worin ■ R

-.-■■■. R-

R _ für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 2 bis Kohlenstoffatomen steht,

R Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit' 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

R und R für Wasserstoff oder Methyl stehen, oder

R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Aziridino, Pyrrolidino oder Piperidino bedeuten, wobei jedoch R und R nicht für Äziridiho, Pyrrolidino oder Piperidino stehen, falls R. Methyl bc-

\ deutet, ■

Ar j für Phenyl, Halogenph'enyl, Methoxyphenyl, Methy!phenyl, Trifluormethylphenyl, Hydroxyphenyl, Acetoxyphenyl,
Benzyldxyphenyl oder 3-Pyridyl steht,
wobei jedoch R Wasserstoff bedeutet, falls R für
Methyl steht, und ferner R Wasserstoff bedeutet,
falls R⁶ für Methyl steht,

4 0 9 8 2 4/.1H9

dadurch gekennzeichnet/ daß man * eine Verbindung der
Formel VIII

VIII

in Gegenwart von Wasserstoff mit

(A) Hydroxylamin zu einer Verbindung der Formel IX

^NH2 ^*

Ar-CH— C JCH„ IX

R⁵

umsetzt, und

(1) die Verbindung der Formel IX mit Formaldehyd und Ameisensäure zur Reaktion bringt und so die entsprechende alpha-Dimethylaminoverbindung herstellt, oder

(2) die Verbindung der Formel IX mit Benzaldehyd umsetzt und so die entsprechende Schiffsche Base herstellt, die man dann katalytisch zum entsprechenden alpha-Benzylamin reduziert, worauf man das alpha-Benzylamin mit "einem Alkylhalogenid zum entsprechenden

alpha-Alkyl-alpha'-benzylamin alkyliert, und das

4098247 1 1 4 9-

r 61 -

dabei erhaltene alpha-Alkyl-alpha'-benzylamin reduktiv zum entsprechenden alpha-Alkylamin entbenzyliert,

(B) mit einem Amin der Formel RR NH, worin R und R obige Bedeutung haben, umsetzt, falls R für Wasserstoff steht,
34. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß man das durch reduktive Entbenzylierung des alpha-Alkyl-alpha'-benzylamins erhaltene alpha-Monoalkylamin der Formel*I weiter alkyliert unter Verwendung eines Alkylierungsmittels der Formel R X, worin X Halogen bedeutet und R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt.
35. Verfahren nach Anspruch 34> dadurch gekennzeichnet, daß man als alpha-Monoa-lkylamin der Formel I N-Methylalpha-phenyl-m-dioxan-5-methylamin und als Verbindung der Formel R X Alkylbromid verwendet und so zum N-Alkyl-N-methyl-alpha-phenyl-m-dioxan-5-methylamin gelangt.
36. Verfahren nach Anspruch 33 zur Herstellung von N,N-Dimethyl-alpha-phenyl-m-dioxän-5-methylamin, dadurch gekennzeichnet, daß man Acetophenon mit Paraformaldehyd in Gegenwart von Acetonitril zu 5-Benzoyl-m-dioxan um- . setzt und das erhaltene 5-Benzoyl-m-dioxan mit wasserfreiem Dimethylamin in Gegenwart von Titantetrachlörid und Benzol zur Reaktion bringt. " .

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37. Verfahren nach Anspruch 33 zur Herstellung von N,IJ, 4-Trimethyl-alpha-phenyl-m-dioxan-5-methylamin , dadurch gekennzeichnet, daß man Phenylpropenylketon mit s-^Trioxan in Gegenwart von Chloroform und Bortrifluoridätherat zu 5-Benzyl-4-methyl-m-dioxan umsetzt und die so erhaltene Verbindung mit Dimethylamin in Gegenwart von Benzol und Titantetrachlorid zur Reaktion bringt.
38. Verfahren nach Anspruch 33 zur Herstellung von N,N,5-Trimethyl-alpha-phenyl-m-dioxan-5-methylamin, dadurch gekennzeichnet, daß man Propiophenon mit Paraformaldehyd in Gegenwart von Acetonitril und Bortrifluoridätherat zu 5-Benzoyl-S-methyl-m-dioxan umsetzt, die erhaltene Verbindung mit Hydroxylamin in Gegenwart von Äthanol und Pyridin unter Bildung von S-Benzoyl-S-methyl-m-dioxanoxim zur Reaktion bringt, das erhaltene Oxim mit Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart von Tetrahydrofuran unter Bildung von S-Methyl-alpha-phenyl-m-dioxan-S-methylanin umsetzt und das so erhaltene Methylamin mit Formaldehyd und Ameisensäure zur Reaktion bringt.
39. Verfahren nach Anspruch 33, worin R und R für Methyl stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Substituenten R oder R ferner entmethyliert und mit einem Alkylhalogenid realkyliert, worin die Alkylgruppe für Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht.

4O. Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß man N,N-Dimethyl-alpha-phenyl-m-dioxan-5-methylamin mit Diäthylazodicarboxylat umsetzt, wodurch die Methylgruppe bei R entfernt wird, und das so erhaltene N-Methyl-alphaphenyl-m-dioxan-5-methylamin mit Allylbromid in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Aceton zu N-Allyl-N-methyl-alphaphenyl-m-dioxan-5-methylamin umsetzt.

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