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DE2358011B2 - In 3-Stellung durch heterocyclische Reste substituierte 5-o-Tolyl- und 5-o-Hydroxymethylphenyl-l-methyl-1,2,4-triazole sowie Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

In 3-Stellung durch heterocyclische Reste substituierte 5-o-Tolyl- und 5-o-Hydroxymethylphenyl-l-methyl-1,2,4-triazole sowie Verfahren zu deren Herstellung

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DE2358011B2
DE2358011B2 DE2358011A DE2358011A DE2358011B2 DE 2358011 B2 DE2358011 B2 DE 2358011B2 DE 2358011 A DE2358011 A DE 2358011A DE 2358011 A DE2358011 A DE 2358011A DE 2358011 B2 DE2358011 B2 DE 2358011B2
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DE
Germany
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methyl
hydroxymethylphenyl
tolyl
triazole
pyridyl
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DE2358011C3 (de
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Amedeo Voghera Pavia Omodei-Sale (Italien)
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Gruppo Lepetit SpA
Lepetit SpA
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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
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Description

N'
(D
R8-CH8
worin R1 einen Pyridyl- oder Methylpyridylrest, einen Thienyl- oder Methylthienylrest, einen Furyl- oder Methylfurylrest, einen Indolylrest oder einen Pyrrolyl- oder Methylpyrrolylrest und R8 ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyrest so bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen sauren Salze.
2. 5-(o-Hydroxymethylphenyl)-l-methyl-3-(3-pyridyl)-l,2,4-triazol.
3. 5-(o-Hydroxymethylphenyl)-l-methyl-3-(6-me- as thyl-2-pyridyl)-l,2,4-triazol.
4. 5-(o-Hydroxymethylphenyl)-l-methyl-3-(2-furyl>l,2,4-triazol.
S.Ho-HydroxymethylphcnylM-methylO-CS-methyl-2-furyl)-l,2,4-triazoL
6. l-Methyl-3-(6-methyl-2-pyridyl)-5-(o-tolyl)-
1.2,i-triazoL
7. l-Methyl-3-(5-methyl-2-furyl)-5-(o-tolyl)-
1,2,4-triazoL
8. l-Methyl-3-(l-aisthyl-2-pyrrolyI)-5-(o-tolyl)-
1,2,4-triazol.
9.1-Methyl-3-(2-furyl)-5-(o-tolyl)-l,2,4-triazol
10. Verfahien zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 4-HydrazinolH-2,3-benzoxazin der allgemeinen Formel II
CH3-N-N = CH-R1
CH8
worin R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, einer säurekatalysietten Umlagerung uaterwirft und gegebenenfalls bei der dabei erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R2 einen Hydroxyrest bedeutet, den Hydroxymethylrest in Ortho-Stellung katalytisch zum Methylrest hydriert.
Gegenstand dieser Erfindung sind pharmakologisch wirksame in 3-Stellung durch heterocyclische Reste Substituierte 5-o-Tolyl- und 5-o-Hydroxymethylphenyll-methyl-l,2,4-triazole der allgemeinen Formel I
N-CH,
N'
R8-CH2
worin R1 einen Pyridyl- oder Methylpyridylrest, einen Thienyl- oder Methylthienylrest, einen Furyl- oder Methylfurylrest, einen Indolylrest oder einen Pyrrolyl- oder einen Methylpyrrolylrest und R2 ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyrest bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen sauren Salze und die
Verfahren zu deren Herstellung.
Bei den Verbindungen der vorstehend genannten
Klasse hat man eine bemerkenswert beruhigende Wirkung auf das Zentralnervensystem festgestellt.
Diese pharmakologische Wirksamkeit geht einher mit
geringer Toxizität.
Ein allgemeines Verfahren zur Herstellung der
erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt die Umlagerung der Hydrazone der 4-Hydrazino-lH-2,3-benzoxazine der Formel II gemäß folgendem Schema
CH51 — N - N = CH — R1
y\AN
■ ii —
SA/°
CH,
CH8-N N
/V
CH8OH
(III)
R1
worin R, die vorstehend genannte Bedeutung hat.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R8 ein Wasserstoff atom bedeutet, wird die o-Hydroxymethyl-Gruppe in Ortho-Stellung am Phenylring z. B. durch katalytisches Hydrieren in eine Methyl-Gruppe umgewandelt. Geeignete Katalysatoren können die Metalle der Platingruppe, ihre Oxide oder Sulfide sein.
Die Hydrazone von heterocyclischen Aldehyden mit 4-Hydrazino-lH-2,3-benzoxazinen lagern sich beim Erhitzen in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise niederen Alkanolen oder Benzol, in Gegenwart eines sauren Katalysators zu 1,2,4-Triazolen um. Als saure Katalysatoren werden vorzugsweise trockener Chlorwasserstoff, p-Toluolsulfonsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure verwendet. Das Reaktionsgemisch wird im allgemeinen 1,5 bis 5 Stunden unter Sieden erhitzt, und die Endverbindungen werden leicht durch Filtration oder Abdampfen des Lösungsmittels isoliert.
Dieals Ausgangsverbindung verwendeten Hydrazone »irden durch Reaktion von4-Hydrazino-lH-2^-ben-Z3xazin mit dc» heterocyclischen Aldehyden der Found OCH — R1, worin R1 die vorstehend genannte Bedeutung besitzt, gemäß dem in der GB-PS 12 27 490 beschriebenen Verfahren, hergestellt
Die sauren Salze der Verbindungen der Formel I er alt man, indem man der freien Base eine geeignete Säure wie Chlorwasserstoff zusetzt.
Die Veit indungen der vorliegenden Erfindung zeigen eine beruhigende Wirkung auf das Zentralnervensystem. Sie weisen insbesondere hypnotische Eigen chaf ten auf, die jedoch keine der Barbitursäure ähnliche Effekte hervorrufen.
Repräsentative Versuche, die an Mäusen durchgeführt wurden, haben gezeigt, daß Mengen von etwa 10 bis 100 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung zur Herabsetzung der spontanen Aktivität dieser Tiere wirksam sind. Andere Versuche haben gezeigt, daß Mengen vent etwa 10 bis etwa 120 mg/lrg bei intraperitonealer Verabreichung eine wesentliche Beeinträchtigung der Bewegungskoordination und des Aufrichtreflexes hervorrufen. Zudem stellte man fest,
S daß in einigen Fällen bei intraperitonealer Verabreichung Dosen der erfindungsgemäßen Verbindungen von etwa 50 bis etwa 300 mg/kg zu einem völligen Verlust des Aufrichtreflexes bei diesen Tieren führen.
ίο An Hunden und Katzen durchgeführte Versuche haben gezeigt, daß bei diesen Tieren die neuen Substanzen auch bei oraler Verabreichung in Dosen zwischen 25 und 120 mg/kg wirksam sind. EMe Toxürität der Verbindungen ist sehr niedrig, da bei
is Mäusen im allgemeinen bei intraperitonealer Verabreichung der LD50-WeTt höher als 500 mg/kg ist Folgende Tabelle veranschaulicht die pharmakologischen Wirkungen einiger repräsentativer Beispiele der neuen Verbinduugsklasse:
Verbindung von Hypnotische Mindest LD«, bei Mäusen Dosis, die bei
Beispiel dosis bei Mäusen in Katzen Lähmungen
und Hypnose her
vorruft
mg/kg, i. p. (mg/kg, i. p.) (mg/kg, i. p.)
1 200 600 50
2 80 500 40
4 200 500 100
5 50 450 40
6 100 500 60
7 100 600 100
8 200 500 80
9 30 450 40
10 100 600 100
11 150 500 50
13 30 450 20
15 30 800 100
16 50 500 50
17 20 400 40
18 100 600 100
19 200 600 100
Glutethimid 300 400 100
Das als Standardverbindung verwendete Glutethimid, d. h. 3-ÄthyI-3-phenyl-piperdin-2,6-dion, ist ein bekanntes Sedativum und Hypnoticum, das der Barbitursäure nicht ähnlich ist, und das in der chemotherapeutischen Praxis meist eingesetzt wird. Diese Verbindungen werden vorzugsweise peroral oder parenteral verabreicht jedoch kann sich eine andere Verabreichungsform als nützlich erweisen. Im ersteren Fall sind die Substanzen in pharmazeutischen Dosierungsformen wie Tabletten, Kapseln, Elixieren, Lösungen und ähnlichem enthalten. Die Dosierungseinheit kann die üblichen Exzipienten wie Stärke, Gummi, Alkohole, Zucker oder Fettsäuren enthalten. Auch die parenterale Verabreichung hat sich als geeignet erwiesen, und in diesem Fall wird das Arzneimittel in Form von wäßrigen parenteralen Lösungen unter Beimischung von gewöhnlichen Antioxidantien, Konservierungs- und Chelierungsmitteln sowie Puffern wie z. B^ Natriumformaldehyd-sulfoxylat, Benzylalkohol, Äthylendiamintetraessigsäure-Derivaten, Natriumacetat und anderen verabreicht.
Die Tagesdosierung liegt im Bereich von etwa 0,5 bis 20 mg per kg Körpergewicht, vorzugsweise in mehreren Einzeldosen zu verabreichen.
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung:
Beispiel 1
5-(o-Hydroxymethylphenyl)-l-raethyl-
3-(3-pyridyl)-l ,2,4-triazol
Ein Gemisch aus 26,5 g von 4-[l-Methyl-2-(3-pyridylmethylen)-hydrazino]-l H-2,3-benzoxazin (Schmelz-
punkt 114 bis 115°C) in 265 ml Äthanol und 265 ml einer 5%'gen HCl wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Äthanol wurde durch Destillation entfernt, und der Rückstand wurde mit einer Lösung von Na1CO3 neutralisiert und sodann viermal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde nach Trocknen eingedampft und der Rückstand aus Isopropyläther kristallisiert. Ausbeute: 17,75 g (67%); Schmelzpunkt 91 bis 92° C.
23
Beispiel 2 VerbindungB
5-io-HydroxymethylphenyO-l-methyl-3-(6-methyi-2-pyridyI)-l,214->friazul
Ein Gemisch aus 22,8 g 4-f.l-Methyl-2-(6-methyl- S 2- pyridylmethylen) - hydrazino] - IH - 2,3 - benzoxazin (Sctaaekpunkt 127 bis 128°Q unvi 39,7 g Trichleressigsäure in 400 ml Benzol wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der pH-Wert des Rückstandes auf 11 eingestellt, indem man lO'/oige wäßrige NaOH-Lösucg zusetzte. Das Gemisch wurde auf ein kleines Volumen konzentriert und sodann mit Dichlonnethan extrahiert. Die organische Lösung wurde eingedampft und der Rückstand aus Äthylacetat kristallisiert Ausbeute: 15 g; Schmelzpunkt 139 bis 1400C
Beispiel 3
5-(o-Hydroxymethylphenyl>l-methyl-
3-(4-pyridyl)-lA4-liiazol ao
Wenn nach Beispiel 2 gearbeitet wurde, jedoch unter Verwendung von Trifluoressigsäure als Katalysator anstatt vonTrichloressigsäure und 4-[l-Methyl-2-(4-pyridylmethylen) - hydrazino] - IH - 2,3 - benzoxazin (Schmelzpunkt 166 bis 167° C), wurde 5-(o-Hydroxymethylphenyl)-l-methyl-3-(4-pyridyl)-l,2,4-triazol in einer 73%igen Ausbeute erhalten. Schmelzpunkt 136 bis 1370C.
Beispiel -1,2,4-triazol Schmelz
Nr. punkt
0C
5 5-io-HydroxwneihylphenyI)- 115—117
l-methyl-3-(2-ruryl)-
6 5Ho-HydroxyniethylphenyI)- 148—150
l-methyl-3-(2-pyrrolyl)-
7 5-(o-Hydro3yniethylpfoenyl)- 149—150
l-methyl-3-(l-methyl-2-pyiToyl>·
8 5-(o-Hydroxymethylphenyl)- 214—215
l-methyl-3-(3-indolyl)-
9 5-(o-Hydroxymethylphenyl)- 124—126
l-methyl-3-(5-methyl-2-furyl)-
10 5-(o-Hydroxymethylphenyl)- 111—112
l-methyl-3-(2-tbienyl)-
11 5-(o-Hydroxymethylphßnyl)- 90—92
l-methyl-3-(5-methyl-2-thienyl)-
Beispiel 12
Beispiel 4
5-(o-Hydroxymethylphenyl)-l-methyl-3-(2-pyridyl)-l,2,4-'triazol
Wenn nach Beispiel 2 gearbeitet wurde, jedoch unter Verwendung von p-ToluoIsulfonsäure als Katalysator anstatt von Trichloressigsäure und 4-[l-Methyl-2-(2-pyridyImethylen)-hydrazino]-lH-2,3-benzoxazin (Schmelzpunkt 113 bis 114°C) als Ausgangsmaterial, wurde 5-(o-Hydroxymethylphenyl)-l-methyl-3-(2-pyridyl)-l,2,4-triazol in einer 35o/oig'!n Ausbeute erhalten. Schmelzpunkt 116 bis 118°C.
Beispiele 5 bis 11
Wenn nach Beispiel 2 gearbeitet wurde, jedoch unter Verwendung des Benzoxazins A als Ausgangsmaterial, wurde das Triazol B erhalten.
Verbindung A I - lH-2,3-benzoxazin Schmelz-
Beispie punkt
Nr. 0C
4-(l-Methyl-2-furfurylidcn- 93— 95
5 hydrazino)-
4-[l-Methyl-2-(2-pyrrolyl- 149—151
6 methylen)-hydrazino]-
4-[l-Methy!-2-(l-methyl· 114—115
7 2-pyrrolylmethylen)-hydrazino]-
4-[l-Methyl-2-(3-indorylmethylen)- 229
8 hydrazino]- Zers.
4-[l-Methyl-2-(5-methyl- 106—108
9 furfuryliden)-hydrazino]··
4-[l-Methyl-2-(thienyliden)- 124—126
10 hydrazinoj-
4-[l-Methyi-2-(5-methyK 137—138
11 2-thienyliden)-hydrazino]-
l-Methyl-3-(3-pyridyl)-5-(o-tolyl>l,2,4-triazol
In 180 ml Essigsäure wurden 8 g 5-(o-Hydroxymethylphenyl)-l-methyl-3-(3-pyridyl)-l,2,4-triazol gelöst, und sodann wurden 9,75 ml 60%ige Perchlorsäure und 1,5 g Palladium (10%) auf Holzkohle zugesetzt. Das Gemisch wurde etwa 8 Stunden unter Wasser- Stoffatmosphäre gehalten, während welcher Zeit etwa 900 ml H2 absorbiert wurden. Der Katalysator wurde sodann abfiltriert und die Lösung wurde bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Wasser aufgelöst und unter Verwendung von etwa 125 ml einer gesättigten Lösung von Na2CO3 auf einen pH-Wert von 9 eingestellt Das abgetrennte öl wurde mehrmals mit Äthyläther extrahiert, und die gewonnene organische Lösung wurde mit H2O gewaschen und sodann über NaxSO4 getrocknet Nach Eindampfen wurde ein Feststoff erhalten, der nach Kristallisation aus Hexan bei 89 bis 900C schmolz. Ausbeute 5,9 g (79%).
Beispiele 13 bis 20
Durch katalytische Hydrierung der entsprechenden o-Hydroxymethyl-Derivate gemäß dem Verfahren von Beispiel 12 wurden folgende Triazole gewonnen:
13. l-Methyl-3-(6-methyl-2-pyridyl)-5-(o-tolyl)-1,2,4-triazol; Schmelzpunkt 119 bis 1200C; Aus- beute 78%.
14. l-Methyl-3-(4-pyridyl)-5-(o-tolyl)-l,2,4-triazOl; Schmelzpunkt 108 bis 1100C; Ausbeute 73%.
15. 1 -Methyl-3-(5-methyl-2-furyl)-5-(o-tolyl)-1,2,4-triazol; Schmelzpunkt 132 bis 133°C; Aus- beute 80%.
16. 1 - Methyl-3 -(l-methyl-2-pyrrolyl) - 5 -(o-tolyl)-1,2,4-triazol; Schmelzpunkt 78 bis 8O0C; Ausbeute 82°/
17. 1 -Methyl-3-(2-ruryl)-5-(o-tolyl)-l,2,4-triazol; Siedepunkt 160°C/0,01 mmHg; Ausbeute 83%.
18. itySillH^Ai
18. lMethylS^thienytySitolylH^A Schmelzpunkt 71 bis 72" C; Ausbeute 46%.
19. l-Methyl-3-(5-methyl-2-thienyl)-5-(o-tolyl)-1,2,4-triazol; Schmelzpunkt 74 bis 75°C; Ausbeute
65 59%.
20. l-MethyW^-indolylM-io-tolyO-l^^-triazol-
hydrochlorid; Schmelzpunkt 220 bis 225°C; Ausbeute 70%.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. In 3-Stellung durch heterocyclische Reste substituierte 5-o-Tolyl- und 5-o-Hydroxymethylpäenyl-1 -methyl- 1,2,4-triazole der allgemeinen Formell
N-CH,
I
DE19732358011 1972-12-22 1973-11-21 In 3-Stellung durch heterocyclische Reste substituierte 5-o-Tolyl- und 5-o-Hydroxymethylphenyl-l-methyl-1,2,4-triazole sowie Verfahren zu deren Herstellung Expired DE2358011C3 (de)

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IT3345672 1972-12-22

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DE2358011C3 DE2358011C3 (de) 1976-03-04

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