DE2357320C3 - 3-methyl-8-methoxy- (3H) -l, 2,5,6tetrahydropyrazino- [1,23-ab] - ß-carboline, its salts and a process for their preparation and pharmaceuticals - Google Patents
3-methyl-8-methoxy- (3H) -l, 2,5,6tetrahydropyrazino- [1,23-ab] - ß-carboline, its salts and a process for their preparation and pharmaceuticalsInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/16—Peri-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
H3COH 3 CO
NHNH
(CH2)2 (CH 2 ) 2
N(CH3J2 N (CH 3 J 2
oder sein Hydrochlorid mit Phosphoroxychlorid cyclisiert und anschließend die gebildete Verbindung der Formelor its hydrochloride is cyclized with phosphorus oxychloride and then the compound formed the formula
H3COH 3 CO
OPOCl2 OPOCl 2
mit einem alkalischen Mittel oder einem niederen aliphatischen Alkohol behandelt.treated with an alkaline agent or a lower aliphatic alcohol.
4. Arzneimittel, enthaltend ein Salz des 3-Methy 1 - 8 -methoxy-(3 H)-1,2,5,6- tetrahydropyrazino-[l,2,3-ab]/J-carbolins der Formel I mit einer organischen oder anorganischen Säure und üblichen pharmazeutischen Trägersubstanzen.4. Medicinal products containing a salt of 3-methy 1-8-methoxy- (3 H) -1,2,5,6-tetrahydropyrazino- [1,2,3-ab] / I-carboline of formula I with an organic or inorganic acid and customary pharmaceutical carriers.
Die Erfindung bezieht sich auf 3-Methyl-8-methoxy-OHH^S.o-tetrahydropyrazinorj^-abjjS-carbolin, seine Salze mit organischen und anorganischen Säuren, sowie auf ein Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die ein Salz des 3-Methyl-8-methoxy-iaHH^S.o-tetrahydropyrazinorj^-abJ^-carbolins mit einer organischen oder anorganischen Säure und übliche pharmazeutische Trägersubstanzen enthalten.The invention relates to 3-methyl-8-methoxy-OHH ^ S.o-tetrahydropyrazinorj ^ -abjjS-carboline, its salts with organic and inorganic acids, as well as a process for their preparation and drugs containing a salt of 3-methyl-8-methoxy-iaHH ^ S.o-tetrahydropyrazinorj ^ -abJ ^ -carbolins with an organic or inorganic acid and conventional pharmaceutical carrier substances contain.
Es ist bekannt, daß es bis zur heutigen Zeit unter den kondensierten Indolderivaten, darunter auch den tetracyclischen Verbindungen, die einen Indolkern enthalten, eine Reihe von sowohl synthetischen als auch natürlichen Stoffen gibt, welche eine hohe physiologische Aktivität zeigen (Derivate der Lysergsäure, Reserpin und andere). Im Zusammenhang damit sind die genannten Stoffe von großem praktischem Interesse.It is known that to this day it is among the condensed indole derivatives, including the tetracyclic compounds containing an indole nucleus, a number of both synthetic and there are also natural substances that show a high physiological activity (derivatives of lysergic acid, Reserpine and others). In connection with this, the substances mentioned are of great practical importance Interest.
Zweck der vorliegenden Erfindung war es, eine neue tetracyclische, den Indolkern enthaltende Verbindung und ihre Salze zu synthetisieren, welche für die Entwicklung neuer wirksamer Arzneimittel von Interesse sind.The purpose of the present invention was to provide a new tetracyclic compound containing the indole nucleus and to synthesize their salts, which are useful for the development of new effective drugs of Are interested.
Der Gegenstand der Erfindung ist aus den Patentansprüchen ersichtlich.The subject matter of the invention is evident from the claims.
Als Säuren für die Salzbildung kommen z. B. Salzsäure, Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure und Phosphorsäure in Betracht.As acids for salt formation come z. B. hydrochloric acid, Acetic acid, tartaric acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid and phosphoric acid can be considered.
Das 3-Methyl-8-methoxy-(3H)- 1,2,5,6-tetrahydro-The 3-methyl-8-methoxy- (3H) -1,2,5,6-tetrahydro-
pyrazino[ 1,2,3 - ab]/i - carbolin - hydrochlorid besitztpyrazino [1,2,3 - ab] / i - carboline hydrochloride
hohe psychotrope Aktivität und wird daher zur Behandlung depressiver und anderer psychischerhigh psychotropic activity and is therefore used to treat depressive and other mental disorders
is Erkrankungen verwendet.is used diseases.
Diese Verbindung übt im Experiment einen ausgeprägten Einfluß auf das Zentral- und das periphere Nervensystem aus. Unter dem EinHuß der gena'inten Verbindung werden die Effekte der Einwirkung von Amphetamin und 5-Hydroxytryptophan auf das Zentralnervensystem und die Einwirkung von Adrenalin, Phenyläthylamin, Tyramin, Serotonin und Tryptamin auf das periphere Nervensytem verstärkt. Die oben genannte Verbindung schwächt die deprimierenden Effekte von Reserpin und Tetrabenazin sowie die kataleptische Aktivität von Phenothiazinderivaten ab. Nach diesen pharmakologischen Eigenschaften steht sie den antidepressiven Stoffen nahe.This connection exerts a pronounced influence on the central and the peripheral in the experiment Nervous system off. Under the influence of the sewn Compound the effects of the action of amphetamine and 5-hydroxytryptophan on the central nervous system and exposure to adrenaline, phenylethylamine, tyramine, serotonin and tryptamine amplified on the peripheral nervous system. The above compound weakens the depressing ones Effects of reserpine and tetrabenazine and the cataleptic activity of phenothiazine derivatives away. According to these pharmacological properties, it is close to antidepressant substances.
Im Gegensatz zu diesen Präparaten verstärkt esIn contrast to these preparations, it amplifies
jo jedoch nicht die Hypertonie und die Kontraktion der Nickhaut, hervorgerufen durch Noradrenalin.but not the hypertension and the contraction of the nictitating membrane caused by norepinephrine.
Zum Unterschied von den anderen antidepressivenIn contrast to the other antidepressants
Stoffen übt sie keine cholinolytische Wirkung aus, verstärkt nicht den schlaffördernden Effekt von Hexobarbital (1,5 - Dimethyl - 5 - (cyclohexen -1 - yl) - barbiturat-Na), die analgetische Wirkung von Trimeperidinhydrochlcrid (!^,S-Trimethyl^-propionyl-hydroxy-4-phenyl-piperidin-hydrochlorid), die lokalanästhesierende Aktivität von Procain, verstärkt wirksamer als das Imipramin (N - (3 - Dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl-hydrochlorid) die Effekte von Phenyläthylamin, Tyramin und Tryptamin. Nach den Angaben der biochemischen Untersuchungen bewirkt der Stoff in für die Erzielung eines eindeutigen pharmakologischen Effektes ausreichenden Dosen eine mäßige Hemmung der Monoaminoxydase-Aktivität nur in Nierengeweben, weshalb angenommen werden kann, daß die Antimonoaminoxydase-Wirkung dem pharmakologischen Effekt dieser Verbindung nicht zugrundeliegt. Die toxikologische Untersuchung an Mäusen, Ratten und Kaninchen bei einmaliger und mehrfacher Einführung ergab, daß dieser Stoff in den die empfohlenen Dosen um 30- bis 50mal übersteigenden Dosen an Tieren keine toxische Wirkung zeigt. Die klinische Untersuchung dieser Verbindung bestätigte, daß sie eine antidepressive Wirkung besitzt, die von einem stimulierenden Effekt begeitet wird. Nach den Angaben der klinischen Untersuchung ist diese Verbindung für die Behandlung schlaffer, apatischer,It does not exert any cholinolytic effect on substances, nor does it increase the sleep-promoting effect of hexobarbital (1,5 - dimethyl - 5 - (cyclohexen -1 - yl) - barbiturate Na), the analgesic effect of trimeperidine hydrochloride (! ^, S-trimethyl ^ -propionyl-hydroxy-4-phenyl-piperidine hydrochloride), the local anesthetic activity of procaine, more effective than imipramine (N - (3 - dimethylaminopropyl) -iminodibenzyl hydrochloride) the effects of phenylethylamine, tyramine and tryptamine. According to the indications of the biochemical investigations effected the substance in for achieving a unique pharmacological Effect of sufficient doses a moderate inhibition of the monoamine oxidase activity only in Kidney tissues, therefore it can be assumed that the antimonoamine oxidase effect is pharmacological Effect of this connection is not underlying. The toxicological study on mice, Rats and rabbits after single and multiple introductions showed that this substance in the the recommended doses by 30 to 50 times in excess of doses in animals shows no toxic effect. the clinical examination of this compound confirmed that it has an antidepressant effect comparable to that of a stimulating effect is accompanied. According to the data of the clinical examination, this connection is for the treatment of limp, apathetic,
bo adynamischer, neurotischer und nichttiefer hypochondrischer depressiver Zustände geeignet. Wegen der unbedeutenden Nebenwirkungen kann sie zur Behandlung von Kranken sowohl im Krankenhaus als auch ambulant empfohlen werden. Sie kann in Form von Tabletten, Pulver, Injektionslösungen verwendet werden.bo adynamic, neurotic and non-deeper hypochondriac suitable for depressive states. Because of its insignificant side effects, it can be used for treatment Recommended by sick people both in the hospital and on an outpatient basis. You can get in shape of tablets, powders, injection solutions can be used.
Das Hydrochlorid wirkt hinsichtlich der Hauptparameter experimentell wie die bekannten tricycli-With regard to the main parameters, the hydrochloride acts experimentally like the well-known tricyclic
sehen Antipressiva. Es verringert die depressiven Wirkungen von Reserpin und Tetrabenazin sowie die kataleptische Wirkung von Reserpin und Tetrabenazin sowie die kataleptische Wirkung von Phenothiazinderivaten und zeigt zentrale und periphere adreno- und serotonin-positive Wirkung.see antipressants. It decreases the depressive effects of reserpine and tetrabenazine as well cataleptic effects of reserpine and tetrabenazine as well as the cataleptic effect of phenothiazine derivatives and shows central and peripheral adrenal and serotonin-positive effects.
Das Präparat verstärkt die Pressorreaktionen auf Tyramin, /i-Phenyläthylamin und Tryptamin. Es ist zentralcholinolytisch nicht wirksam und potenziiert auch nicht die Wirkung von Narkotica, Anagetica und Lokalanaesthetica.The preparation intensifies the pressor reactions to tyramine, / i-phenylethylamine and tryptamine. It is Ineffective central cholinolytic and does not potentiate the effect of narcotics, anagetics and Local anesthetics.
Das Hydrochlorid ist weniger toxisch als Imipramin. In vitro hemmt es selektiv und reversibel die Deaminierung des Serotonins, in vivo bei einer Dosis von 25 mg/kg se. zeigt es eine deutliche pharmakologische Wirkung, indem es die Wirksamkeit der MAO nur im Nierengewebe hemmt.The hydrochloride is less toxic than imipramine. In vitro it selectively and reversibly inhibits the deamination of serotonin, in vivo at a dose of 25 mg / kg se. It shows a distinct pharmacological Effect by inhibiting the effectiveness of the MAO in kidney tissue only.
Toxizität für weiße MäuseWhite mouse toxicity
LDso bei intravenöser Verabreichung — 85 mg/kg; subkutan — 249 mg/kg; per os — 445 mg/kg; die entsprechenden Werte für Imipramin lauten: 27,5 mg/ kg; 195 mg/kg; 310 mg/kg.LDso with intravenous administration - 85 mg / kg; subcutaneous - 249 mg / kg; per os - 445 mg / kg; the corresponding values for imipramine are: 27.5 mg / kg; 195 mg / kg; 310 mg / kg.
Im folgenden wird das erfindungsgemäße Hydrochlorid als A und Imipramin als B bezeichnet.In the following, the hydrochloride according to the invention is referred to as A and imipramine as B.
Reserpin- und Tetrabenazinantagonismus
an weißen MäusenReserpine and tetrabenazine antagonism
on white mice
A und B zum Vergleich wurden den Mäusen per os bei einer Dosierung von 10, 25 und 50 mg/kg 60 Minuten vor der intraperitonealen Verabreichung von Reserpin (2 mg/kg) bzw. Tetrabenazin (30 mg/kg) verabreicht, und zwar jeweils 12 Mäusen. Die Ptose wurde 2 Stunden nach Verabreichung des Reserpins und eine Stunde nach Verabreichung von Tetrabenazin nach der 4-Punkte-Skala von Rubin und Mitarbeitern (1957, Journ. Pharm. exp. Ther. 120, Seite 125) beurteilt. A senkte dabei die Reserpin-Ptosis um 30 bis 60% und die Tetrabenazin-Ptosis um 4C bis 90%, B dagegen um 50 bis 80 bzw. 100%. Die antagonistische Wirkung von A gegenüber dem Reserpin wurde während 3 bis 4 Stunden beobachtet.A and B for comparison were given to the mice orally at a dose of 10, 25 and 50 mg / kg for 60 minutes before intraperitoneal administration of reserpine (2 mg / kg) or tetrabenazine (30 mg / kg) administered to 12 mice each. The ptosis was 2 hours after the administration of the reserpine and one hour after administration of tetrabenazine according to the 4-point scale of Rubin et al (1957, Journ. Pharm. Exp. Ther. 120, page 125). A reduced the reserpine ptosis 30 to 60% and the tetrabenazine ptosis by 4C to 90%, B on the other hand by 50 to 80 or 100%. The antagonistic The effect of A on reserpine was observed for 3 to 4 hours.
Die Prozentangaben beziehen sich auf alle 3 Dosierungen, d. h. bei einer Dosierung von A = 10, 25 und 50 mg/kg verringert sich die Reserpin- Ptosis um 30 bis 60% und die Tetrabenazin-Ptosis um 40 bis 90% und bei einer Dosierung von B= 10,15 und 50 mg/kg befindet sich die Reserpin-Ptosis im Bereich von 50 bis 80%, während sich die Tetrabenazin-Ptosis bei allen drei Dosierungen auf 100% vermindertThe percentages relate to all 3 dosages, i.e. H. at a dosage of A = 10, 25 and 50 mg / kg, the reserpine ptosis is reduced by 30 to 60% and the tetrabenazine ptosis by 40 to 90% and at a dose of B = 10.15 and 50 mg / kg, the reserpine ptosis is in the range of 50 up to 80%, while the tetrabenazine ptosis is reduced to 100% at all three dosages
Potenzierung der »Gruppentoxizität«
von Amphetamin an MäusenPotentiation of the »group toxicity«
of amphetamine in mice
A und B wurden in einer Dosierung von 5, 10, 25 und 50 mg/kg 60 Minuten vor der subkutanen Verabreichung von Amphetamin (5 und 7,5 mg/kg) per os verabreicht. Jeweils 10 Tiere wurden in Metallkäfige mit Abmessungen von 25 χ 15 χ 10 cm gesetzt. Die Zahl der verendeten Tiere wurde nach 24 Stunden ermittelt. Die Ergebnisse sind in Tablle 1 zusammengefaßt. A and B were administered at doses of 5, 10, 25 and 50 mg / kg 60 minutes before subcutaneous administration of amphetamine (5 and 7.5 mg / kg) administered orally. In each case 10 animals were placed in metal cages set with dimensions of 25 χ 15 χ 10 cm. The number of animals that died was after 24 hours determined. The results are summarized in Table 1.
Einfluß von A und B auf die »Gruppentoxizität« von AmphetaminInfluence of A and B on the "group toxicity" of amphetamine
Die antikataleptische Wirkung wurde an mann- 65 Ratte, pro Dosis 4 Ratten). Das intraperitoneal verliehen Ratten nach Morpurgo (Arch. int. Phar- ab· ichte A verringert bei einer Dosierung von macodyn. 1962, 137, Seite 84) untersucht, wobei die 25 mg/kg 30 Minuten vor der intraperitonealen Vermaximale Katatonie 12 Punkte beträgt (3 Punkte pro abreichung von Prochlorperasin (2-Chlor-IO[3-(l-me-The anticataleptic effect was demonstrated on male rats, 4 rats per dose). That conferred intraperitoneally Rats according to Morpurgo (Arch. Int. Pharmaceuticals A reduced at a dosage of macodyn. 1962, 137, page 84), with the 25 mg / kg 30 minutes before the intraperitoneal Vermaximale Catatonia is 12 points (3 points per administration of prochlorperasin (2-chloro-IO [3- (l-me-
thylpiperazin yl - 4) - propyl] - phenothiazin - dimaleat) (3 mg/kg i. p.) die kataleptische Wirkung des letzteren um 2,5 bis 5 Punkte im Verlaufe von 2 bis 3 Stunden nach Verabreichung.thylpiperazin yl - 4) - propyl] - phenothiazine - dimaleate) (3 mg / kg i.p.) the cataleptic effect of the latter by 2.5 to 5 points in the course of 2 to 3 hours after administration.
Einfluß auf die Wirkungen des 5-Hydroxytryptophans . (auf serotoninerge Prozesse) bei KaninchenInfluence on the effects of 5-hydroxytryptophan. (on serotoninergic processes) in rabbits
Die Körpertemperatur der Kaninchen wurde im Dickdarm 3mal in einem Abstand von 30 Minuten gemrssen. 30 Minuten nach der letzten Messung wurde A in einer Dosierung von 1 bzw. 3 mg/kg verabreicht. Pro Dosis wurden 4 Kaninchen -verwendet. Zwecks Vergleich wurde B in derselben Dosis i. v. verabreicht. 30 Minuten nach der Verabreichung wurde 5-Hydroxytryptophan in einer Dosierung von 30 mg/kg r* intravenös injiziert.The body temperature of the rabbits in the large intestine was measured 3 times with an interval of 30 minutes must. A dose of 1 or 3 mg / kg was administered 30 minutes after the last measurement. Four rabbits were used per dose. For comparison, B was administered i.v. at the same dose. v. administered. 30 minutes after administration, 5-hydroxytryptophan was administered at a dose of 30 mg / kg r * injected intravenously.
A und B zeigten bei einer Dosierung von 1 mg/kg praktisch keinen Einfluß auf die hypothermische Wirkung von 5-HTP, während bei 3 mg/kg A eine Steigerung um 0,5 bis 0,70C, B dagegen eine Steigerung um 0,4 bis 0,6"C zeigt.At a dose of 1 mg / kg, A and B showed practically no influence on the hypothermic effect of 5-HTP, while at 3 mg / kg A an increase of 0.5 to 0.7 ° C, B on the other hand an increase of 0 , Shows 4 to 0.6 "C.
Einfluß auf Pressorreaktionen, auf Adrenalin, Noradrenalin, Tyramin und /?-PhenyläthylaminInfluence on pressor reactions, on adrenaline, noradrenaline, tyramine and /? - phenylethylamine
Hunde (Gewicht 9 bis II kg) wurden mit Urethan (1,5 g/kg i. p.) narkotisiert. Der Arteriendruck wurde in der Carotis mit einem Quecksilbermanometer gemessen. Das Noradrenalin (0,5 mg/kg), Adrenalin (1 mg/kg), /i-Phenyläthylamin (150 mg/kg) und Tyramin (150 mg/kg) wurden i. v. verabreich! (in die jo Schenkelvenen) vor und nach 15 bzw. 60 bzw. 120 Minuten nach der Verabreichung von A bei einer Dosierung von 3 bis 5 mg/kg.Dogs (weighing 9 to II kg) were given urethane (1.5 g / kg i.p.) anesthetized. The arterial pressure was measured in the carotid with a mercury manometer measured. The noradrenaline (0.5 mg / kg), adrenaline (1 mg / kg), / i-phenylethylamine (150 mg / kg) and tyramine (150 mg / kg) were i.p. v. administer! (in the femoral veins) before and after 15, 60 and 120 minutes after the administration of A at a dosage of 3 to 5 mg / kg.
Die Pressorwirkung des Adrenalins und Noradrenalins ändert sich unter dem Einfluß von A nicht, 3r> während sich die Pressorreaktion auf /f-Phenyläthylamin und Tyramin um das 2- bis 2,5fache verstärkt.The pressor effect of adrenaline and noradrenaline does not change under the influence of A, 3 r > while the pressor reaction to / f-phenylethylamine and tyramine increases by a factor of 2 to 2.5.
Analoge Resultate wurden auch an mit Urethan (1,5 g/kg) narkotisierten Ratten (Gewicht 280 bis 290 g, Männchen) erzielt. Der Arteriendruck wurde in der Carotis mit einem Quecksilbermanometer gemessen. Noradrenalin wurde in einer Dosis von 0,2 mg/kg pro Ratte und Tyramin in einer Dosis von 0,4 mg/kg verabreicht. Bei einer Dosierung von 3 bis 5 mg/kg zeigte A eine um das 2- bis 2,5fache höhere Pressorwirkung auf Tyramin, veränderte jedoch nicht die Pressorwirkung des Noradrenalins.Similar results were also obtained on rats anesthetized with urethane (1.5 g / kg) (weight 280 to 290 g, Male). The arterial pressure was measured in the carotid with a mercury manometer. Norepinephrine was used at a dose of 0.2 mg / kg per rat and tyramine at a dose of 0.4 mg / kg administered. At a dose of 3 to 5 mg / kg, A showed a pressor effect that was 2 to 2.5 times higher on tyramine, but did not change the pressor effect of noradrenaline.
Einfluß auf die zentralen cholinergen StrukturenInfluence on the central cholinergic structures
A bewirkt bei 25 bzw. 50 mg/kg s. c. an Mäusen 5n 15 bis 20 Minuten vor dem Verabreichen von Arecolin (15 mg/kg, s. c.) bzw. Nikotin (10 mg/kg s.c.) keine Verringerung der Intensität und Dausr der Krampfwirkung dieser Stoffe.At 25 or 50 mg / kg sc in mice 5n 15 to 20 minutes before the administration of arecoline (15 mg / kg, sc) or nicotine (10 mg / kg sc), there is no reduction in the intensity and duration of the convulsive effect of these Fabrics.
An Ratten zeigt A bei 25 mg/kg s. c. eine deutliche Hemmung der MAO im Nierengewebe.In rats, A shows at 25 mg / kg s.c. a significant inhibition of MAO in kidney tissue.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird wie folgt durchgeführt:The method according to the invention is carried out as follows:
1. Das Lactam der Formel II cyclisiert man mit Phosphoroxychlorid zweckmäßigerweise unter Erhitzen. Es bildet sich dabei die Zwischenverbindung der Formel III. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird abdestilliert und der Rückstand mit wäßriger alkalischer Lösung in der Kälte behandelt. Das erhaltene Produkt der Formel I wird mit einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise mit Benzol oder Chloroform, extrahiert. Das Produkt der Formel I kann mit organischen oder anorganischen Säuren in das entsprechende Salz übergeführt werden.1. The lactam of the formula II is cyclized with phosphorus oxychloride, expediently with heating. The intermediate compound of the formula III is thereby formed. The excess phosphorus oxychloride is distilled off and the residue treated with aqueous alkaline solution in the cold. That obtained product of the formula I is with an organic solvent, preferably with benzene or chloroform, extracted. The product of formula I. can be converted into the corresponding salt with organic or inorganic acids.
2. Das Lactam der Formel II cyclisiert man unter Erhitzen mit Phosphoroxjchlorid. Das gebildete Zwischenprodukt der Formel II trennt man ab, behandelt zweckmäßigerweise unter Erhitzen mit einem niederen aliphatischen Alkohol, beispielsweise mit Äthylalkohol, und trennt nach der Abkühlung das Endprodukt ab.2. The lactam of the formula II is cyclized with phosphorus oxychloride with heating. The intermediate product formed of the formula II is separated off and expediently treated with a lower one with heating aliphatic alcohol, for example with ethyl alcohol, and separates the end product after cooling away.
Das als Ausgangsverbindungen dienende Lactam der Formel II kann aus Derivaten des /J-Carbolins in an sich bekannter Weise erhalten werden.The lactam of the formula II used as starting compounds can be prepared from derivatives of / J-carboline in can be obtained in a manner known per se.
Ein Gemisch von 2 g I-Oxo-6-methoxy-9-(/y-dimethylaminoäthyl) -1,2,3,4 - tetrahydro -β- carbolinhydrochlorid und 10 ml Phosphoroxychlorid erhitzt man 4 Stunden und dampft in Vakuum bis zur Trockne ein. Der Rückstand, das Produkt der Formel III, wird abgekühlt und mit wäßriger Ammoniaklösung behandelt. Die Lösung wird mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit geglühtemNatriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Ausbeute an Produkt der Formel I beträgt 1,1 g (70% der Theorie), der Schmelzpunkt 164 bis 166°C (Wasser/CH3OH).A mixture of 2 g of I-oxo-6-methoxy-9 - (/ y-dimethylaminoethyl) -1,2,3,4-tetrahydro- β- carboline hydrochloride and 10 ml of phosphorus oxychloride is heated for 4 hours and evaporated to dryness in vacuo a. The residue, the product of the formula III, is cooled and treated with aqueous ammonia solution. The solution is extracted with chloroform, the extract dried with calcined sodium sulfate and evaporated. The yield of product of the formula I is 1.1 g (70% of theory), the melting point 164 to 166 ° C. (water / CH 3 OH).
Gefunden %: C 70,40; H 6,73; N 16,50.Found%: C 70.40; H 6.73; N 16.50.
Q5H17N3O.Q 5 H 17 N 3 O.
Berechnet %: C 70,58; H 6,66; N 16,47.
Hydrogentartrathalbhydrat, Schmp. etwa 220 C (Dimethylformamid).
Gefunden, %: C60,42; H 6,03; N 12,50; H2O 2,48.Calculated%: C 70.58; H 6.66; N 16.47.
Hydrogen tartrate hemihydrate, m.p. about 220 ° C. (dimethylformamide).
Found,%: C60.42; H 6.03; N 12.50; H 2 O 2.48.
C15H17N3O ■ 0,5 C4H1, · 0,5 H2O. Berechnet, %: C 60,18; H 6,19; N 12,39; H2O 2,65.C 15 H 17 N 3 O · 0.5 C 4 H 1 , · 0.5 H 2 O. Calculated,%: C, 60.18; H 6.19; N 12.39; H 2 O 2.65.
Ein Gemisch von 162 g l-Oxo-6-methoxy-9-(/f-dimethylaminoäthyl) - 1,2,3,4 - tetrahydro - ft - carbolinhydrochlorid und I 1 Phosphoroxychlorid kocht man unter Erhitzen 4 Stunden. Während der Erhitzung bildet sich eine Lösung, aus der ein Niederschlag ausfällt. Nach der Abkühlung (200C) wird die Masse filtriert, mit Äther oder Benzol gewaschen und getrocknet. Man erhält 3-Methy!-8-methoxy-(3H)-1,2,5,6 - tetrahydropyrano[ 1,2,3 - ab]/J - carbolin - dichlorphosphonat (III). Die Ausbeute beträgt 132 g (93,3% der Theorie), der Schmelzpunkt 196 bis 198 "C.A mixture of 162 g of l-oxo-6-methoxy-9 - (/ f-dimethylaminoethyl) - 1,2,3,4 - tetrahydro - ft - carboline hydrochloride and 1 l of phosphorus oxychloride is boiled with heating for 4 hours. During the heating process, a solution forms from which a precipitate separates out. After cooling (20 ° C.) the mass is filtered, washed with ether or benzene and dried. 3-Methy! -8-methoxy- (3H) -1,2,5,6 - tetrahydropyrano [1,2,3 - ab] / J - carboline - dichlorophosphonate (III) is obtained. The yield is 132 g (93.3% of theory), the melting point 196 to 198 "C.
Gefunden, %: C 46,48; H 4,78; N 10,94; P 7,96.Found,%: C, 46.48; H 4.78; N 10.94; P 7.96.
C15H18Cl2N3O3P.
Berechnet, %: C46,15; H4,6I; N 10,76; P 7,94.C 15 H 18 Cl 2 N 3 O 3 P.
Calculated,%: C46.15; H4.6I; N 10.76; P 7.94.
Ein Gemisch von 182 g 3-Methyl-8-methoxy-(3H)-1,2,5,6 - tetrahydropyrazino[ 1,2,3 - ?b]/J - carbolin - dichlorphosphonat(lll)und 1 1 absolutem ÄthylalkoholA mixture of 182 g of 3-methyl-8-methoxy- (3H) -1,2,5,6 - tetrahydropyrazino [1,2,3 -? b] / J - carboline - dichlorophosphonate (III) and 1 1 absolute ethyl alcohol
kocht man unter Rühren 1 Stunde. Während der Erhitzung bildet sich eine Lösung, aus der ein Niederschlag ausfällt. Die Reaktionsmasse wird im Eis abgekühlt (1 bis 1,5 Stunden), der ausgefällte Niederschlag abfiltriert, mit kaltem absolutem Äthylalkoholcooked while stirring for 1 hour. During the heating a solution forms, from which a precipitate forms fails. The reaction mass is cooled in ice (1 to 1.5 hours), the precipitate which has precipitated out filtered off, with cold absolute ethyl alcohol
gewaschen und getrocknet. Man erhält 3-Methyl-8-methoxy-(3H)-l,2,5,6-tetrahydropyrazino[l,2,3-ab]-/i-carbolin-hydrochlorid. Die Ausbeute beträgt 130.5 g (95% der Theorie), der Schmelzpunkt 306 bis 309 C.washed and dried. 3-Methyl-8-methoxy- (3H) -l, 2,5,6-tetrahydropyrazino [1,2,3-ab] - / i-carboline hydrochloride is obtained. The yield is 130.5 g (95% of theory), the melting point is 306 to 309 C.
Gefunden. %: C61.65; H 6,00; Cl 12,11; N 1437Found. %: C61.65; H 6.00; Cl 12.11; N 1437
C15H17N3O ■ HCl.
Berechnet. %: C6I.7S: H SXV ΓΙ I? 17· NC 15 H 17 N 3 O • HCl.
Calculated. %: C6I.7S: H SXV ΓΙ I? 17 · N
Claims (3)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU1846675 RU434739C (en) | 1972-11-17 | 1972-11-17 | Method of producing hydrochloride of 3-methyl-8-methoxy-3h,1,2,5,6-tetrahydropy |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2357320A1 DE2357320A1 (en) | 1974-05-22 |
| DE2357320B2 DE2357320B2 (en) | 1979-03-22 |
| DE2357320C3 true DE2357320C3 (en) | 1979-11-08 |
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ID=20532195
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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Families Citing this family (1)
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| US4997831A (en) * | 1988-09-01 | 1991-03-05 | Glaxo Group Limited | Lactam derivatives |
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