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DE2139099C3 - l-Methyl-2-(p-methyl- a -phenylbenzyloxymethyl)piperidin, seine Salze mit Säuren und quartäre Ammoniumsalze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel - Google Patents

l-Methyl-2-(p-methyl- a -phenylbenzyloxymethyl)piperidin, seine Salze mit Säuren und quartäre Ammoniumsalze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel

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DE2139099C3
DE2139099C3 DE2139099A DE2139099A DE2139099C3 DE 2139099 C3 DE2139099 C3 DE 2139099C3 DE 2139099 A DE2139099 A DE 2139099A DE 2139099 A DE2139099 A DE 2139099A DE 2139099 C3 DE2139099 C3 DE 2139099C3
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acid
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quaternary ammonium
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Cornelis Van Der Haarlem Stelt (Niederlande)
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Nv Koninklijke Pharmaceutische Fabrieken V/h Brocades-Stheeman & Pharmacia Delft (niederlande)
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Nv Koninklijke Pharmaceutische Fabrieken V/h Brocades-Stheeman & Pharmacia Delft (niederlande)
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung und seiner Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man nach üblichen Methoden ein p-Methyldiphenylmethanderivat der allgemeinen Formel I
CH3
(D
15
CH3
mit einem 2-(N-MethyIpiperidyl)-methanderivat der mit einem 2-(N-MethylpiperidyI)-methanderivat 20 allgemeinen Formel II der allgemeinen Formel II
CH2Y CH2Y I
/An-CH3 ^N-CH3 !i J (Π)
ob \y wobei beide Reste X und Y Hydroxylgruppen bedeuten oder der Rest X ein Halogenatom und der Rest Y eine Hydroxylgruppe darstellen, oder der Rest X einen Rest OM (M = Alkalimetallkation) und der Rest Y ein Halogenatom bedeuten, zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls die erhaltene Base durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz oder durch Umsetzen mit cip.«m Quaternisierungsmittel in ein quartäres Ammoniumsalz überführt
Die Umsetzung wird vorzugsweise durch Erhitzen der Ausgangsverbindungen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder ein Xylol,
durchgeführt Wenn beide Reste X und Y Hydroxylgruppen sind, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer bei der Reaktionstemperatur nicht flüchtigen Säure, wie p-ToluoIsuIfonsäure sowie unter vermindertem Druck durchgeführt Wenn der Rest X ein Halogenatom und der Rest Y eine Hydroxygruppe darstellt wird die Verbindung der allgemeinen Formel II vorzugsweise als Halogenwasserstoffakzeptor im Oberschuß eingesetzt Man kann zur Umsetzung auch äquimolare Mengen der Ausgangsverbindungen in
Gegenwart eines basischen Kond-nsationsmittels, wie Natriummetall, oder eines tertiären Amins, z. B. Triäthylamin, erhitzen.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln I bzw. II, bei denen die Reste X bzw. Y Halogenatome oder Reste OM sind, können in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden Alkoholen hergestellt werden. Man kann die Halogenide z. B. durch Umsetzung der betreffenden Alkohole mit einem Thionylhalogenid herstellen. Zur Umwandlung des Diphenylmethanolde·
μ rivats zum entsprechenden Alkalialkoholat kann man den Alkohol mit einem Alkalimetall oder -hydrid, das in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, gelöst oder suspendiert ist, oder mit einem Alkalialkanolat, wie Natriumäthylat, gelöst in einem
Alkohol, wie Äthanol, umsetzen.
Da 1 -Methyl-2-(p-methyl-<x-phenylbenzyloxymethyl)-piperidin zwei asymmetrische C-Atome aufweist, wird im erfindungsgemäßen Verfahren als Umsetzunespro-
wobei beide Reste X und Y Hydroxylgruppen bedeuten oder der Rest X ein Halogenatom und der Rest Y eine Hydroxylgruppe darstellen oder der Rest X einen Rest OM (M = Alkalimetallkation) und der Rest Y ein Halogenatom bedeuten, zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls die erhaltene Base durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz oder durch Umsetzen mit einem Quaternisierungsmittel in ein quartäres Ammoniumsalz überführt
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet daß man die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II, in denen X und Y Hydroxylgruppen darstellen, unter vermindertem Druck in Gegenwart einer bei der Reaktionstemperatur nichtflüchtigen Säure durchführt
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet daß man die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X ein Halogenatom bedeutet mit der Verbindung der allgemeinen Formel II, in der Y eine Hydroxylgruppe bedeutet in Gegenwart eines Oberschusses der Verbindung der allgemeinen Formel Π oder in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels durchführt
5. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 sowie üblichen Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.
Gegenstand der Erfindung lind das 1-Methyl-2-(pmeihyl-«-phenylbenzyloxymethyl)-piperidin, seine Salze mit Säuren und quartäre Ammoniumsalze.
Von den quartären Ammoniumsalzen werden die mit Alkylhalogeniden gebildeten quartären Ammoniumsalze bevorzugt insbesondere 1,1 -Dimethyl-2-(p-methyl-<xphenylbenzyloxymethyl^piperidinium-bromid. Die Salze mit Säuren leiten sich von anorganischen oder
dukt ein Gemisch von Diastereomeren ohne scharfen Schmelzpunkt erhalten.
Die Herstellung der Säureadditionssalze und quartären Ammoniumsalze des Piperidinderivats der Erfindung kann in üblicher Weise durchgeführt werden. Man kann z.B. die freie Base durch Bebandeln mit der äquivalenten Menge der betreffenden Säure in einem inerten Lösungsmittel zum Säureadditionssalz umwandeln. Zur Herstellung der quartären Ammoniumsalze kann man die Base mit der äquivalenten Menge eines Quaternisierungsmittels, z.B. eines Alkylhalogenids oder Dialkylsulfats, in einem stark polaren Lösungsmittel, wie Acetonitril, umsetzen.
Die Erfindung betrifft schließlich Arzneimittel, die aus l-Methyl-2-(p-methyl-a-phenyIbenzyloxymethyl)-piperidin oder einem pharmakologisch verträglichen Salz dieser Verbindung mit einer Säure oder einem quartären Ammoniumsalz sowie üblichen Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen bestehen.
Das Piperidinderivat der Erfindung und seine pharmakologisch verträglichen Salze sind wertvolle Antihistaminica, deren Wirkung etwa jener von N,N-DimethyI-2-(p-methyl-«-phenylbenzyloxy)-äthylamin entspricht Bevorzugt sind die mit Alkylhalogeniden gebildeten quartären Ammoniumsalze, insbesondere 1,1 -Dimethyl-Z-ip-methyl-fc-phenylbenzyloxymethyl)-piperidinium-bromid. Diese Verbindung besitzt eine sehr hohe Antihistaminwirkung bei sehr geringen Nebenwirkungen.
Die Antihistaminwirkung tertiärer Basen wird im allgemeinen diujh Quaternisierung verringert (vgl z. B. Loew et aL, J. Pharmacol. Bd 8f [1946J Seiten 229 bis 237). Die antocholinerge Wirkung tertiärer Basen wird dagegen im allgemeinen durch e'«\e Quaternisierung erhöht (vgL S. Antonsen, Acta pharmacol. toxicol, Bd. 26 [1968], suppl. 2). Überraschenderweise sind die quartären Ammoniumsalze des Piperidinderivats der Erfindung jedoch ebenso starke Antihistaminica und schwache Anticholinergica wie die tertiäre Base und deren Salze mit Säuren. Die schwache anticholinerge Wirkung der Verbindungen der Erfindung ist daraus
Tabelle
erkennbar, daß bei Versuchstieren im Falle der Verabfolgung der tertiären Base und ihrer Salze mit Säuren kein Oxotremorin-Antagonismus und im Falle der Verabfolgung der tertiären und quartären Verbindüngen keine Mydriasis auftritt Der Oxotremorin-Antagonismus wird auch bei Verabreichung der quartären Ammoniumsalze nicht angetroffen. Dies kann jedoch auch darauf zurückzuführen sein, daß die Verbindungen die Hirnregion nicht erreichea Bei Verabreic'uing der
ίο Verbindungen der Erfindung treten somit keine unerwünschten Nebenwirkungen infolge einer antichoünergen Aktivität auf.
Die quartären Ammoniumsalze werden gegenüber der tertiären Base und deren Säureadditionssalzen
ι j bevorzugt, da sie die Blutliquorschranke nicht überschreiten und daher das Zentralnervensystem nicht beeinflussen können.
Ein Vergleichsversuch zeigt die Wirkung der Quaternisierung bei einem erfindungsgemäßen Säure-
additionssalz, d.h. l-Methyl-2-(p-methyl-«-phenylben-
zyloxymethyl)-piperidin-maleinat sowie bei dem aus der
US-PS 27 08194 bekannten 2-{Diphenylmethoxyme-
thyl)-l-methylpiperidin in Form des Fumarats.
Bei diesem Versuch wird die Antihistaminwirkung am
isolierten Ileum des Meerschweinchens mit Histamin als Agonist bestimmt (vgL E. J. Ariens, Molecular Pharmacology, Academic Press, New York, London [1964]). Die anticholinerge Wirkung wird ebenfalls nach Ariens am isolierten Ratten-Jejunum unter Verwendung
μ von Furtrethoniumjodid (Furfuryltrimethylammoniumjodid) als Agonist bestimmt Die erhaltenen pA2-Werte sind aus der Tabelle ersichtlich. Dabei bedeuten:
A = 2-{DiphenylmethoxymethyI)-l-methylpiperidin-fumarat
B = (Diphenylmethoxymethyl)-l-äthyl-
1 -methylpiperidiniumjodid,
C = l-Methyl-2-(p-methyl-«-phenylbenzyloxy-
methyQ-piperidinmaleinat,
D = l,l-Dimethyl-2-(p-methyI-a-p(henyIbenzyI-oxymethyl)-piperidinium-broraid.
Verbindung Anticholinerge Antihistaminwirkung LD50
Wirkung (Maus, p. o.)
pA2 pA2 mg/kg
A (bekannt) 7,4 7,9 300
B (bekannt) 8,0 8,1 600
C (Erfindung) 7,3 8,9 350
D (Erfindung) 7,2 8,9 375
Die pA2-Werte zeigen, daß die Quaternisierung bei der bekannten Verbindung (A) eine beträchtliche Erhöhung der anticholinergen Wirkung verursacht, während die Antihistaminwirkung dieser Verbindung nur unwesentlich erhöht wird. Bei der erfindungsgemä-Qen Verbindung (C) bleiben beide Wirkungen bei der Quaternisierung im wesentlichen unbeeinflußt.
Arzneimittel, die die Verbindungen der Erfindung enthalten, werden mit Vorteil oral verabfolgt. Die Präparate werden insbesondere in Form von Tabletten einschließlich Tabletten mit protrahierter Arzneistoff-Freigabe, Pillen oder Kapseln in den Handel gebracht.
Die Tabletten und Pillen können in herkömmlicher Weise mit oder ohne pharmakologisch verträgliche Verdünnungsmittel oder Excipientien, wie Milchzucker, Stärke, Calciumsulfat, Dicalciumphosphat, mikrokristalline Cellulose oder Formaldehyd-Casein, hergestellt werden. Sie können ferner Sprengmittel, wie Stärke, Natriumalginat, hochdisperse Kieselsäure, Methylencasein, Dioctylnatriumsulfosuccinat oder Kaliumbicarbo-
b5 nat, Gleitmittel, wie Calcium- oder Magnesiumstearat. ein Gemisch aus Palmitinsäure- und Stearinsäureglycerinester, Stearinsäure, Talcum oder Polyäthylenglykol sowie Bindemittel, wie Gelatine. Polwinvlovrrolidon
oder Cellulosederivate, ζ. Β. Methylcellulose, enthalten. Aus auflösbaren Materialien, wie Gelatine, hergestellte Kapseln können den Wirkstoff allein oder ein Gemisch mit einem festen oder flüssigen Verdünnungsmittel enthalten. Flüssige Präparate können in Form von Suspensionen, Emulsionen, Sirups oder Elixieren des Wirkstoffs in einem flüssigen Medium vorliegen. Dabei werden herkömmliche Flüssigkeiten für oral verabfolgbare Arzeimittel verwendet, wie pflanzliche öle, z. B. Olivenöl, Arachisöl oder Sesamöl, Gemische von Polyoxyäthylenäthern gemischter ölsäureteilester von Sorbitanhydriden, Propylenglykol, Polyäthylenglykol, Glycerin oder ein als Elfaderbasis geeigneter Sirup.
Man kann die Verbindungen der Erfindung auch zu parenteral verabfolgbaren Arzneimitteln verarbeiten. Diese Präparate besitzen die Form einer Suspension oder Emulsion in einer herkömmlich für Injektionspräparate verwendeten organischen Flüssigkeit, wie einem pflanzlichen ÖL z. B. Olivenöl Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich ferner für lokal anwendbare Präparate, wie Salben, Lotionen oder Puder, die übliche Excipientien enthalten. Salben können z.B. halbfeste Salbengrundlagen, wie Petrolatum enthalten. Zur Herstellung von Pudern kann man den Wirkstoff mit feinteiligen Feststoffen, wie Talcum oder Borsäure, vermischen. Die anzuwendende Dosis und die Verabfoljungsweise hängen von der zu behandelnden Erkrankung ab.
Bei Erwachsenen beträgt die oral zu verabfolgende Tagesdosis 25 bis 250 mg, vorzugsweise 60 bis 180 mg. Bei lokaler Anwendung, z. B. bei der Behandlung von Hautkrankheiten, können z. B. Salben, Lotionen oder Pulver mit einem Wirkstoffgehalt von 0,1 bis 5 Gewichtsprozent, vorzugsweise 1 bis 2 Gewichtsprozent, verwendet werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1
(a) 1032 g (03 Mol) l-Methylpiperid-2-ylmethanol werden tropfenweise mit einer Lösung von 86,6 g (0,4 Mol) p-Mcthyl-a-phenylbenzylchlorid in 500 ml wasserfreiem Xylol versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das entstandene 1 -Methylpiperid-2-ylmeihanolhydrochlorid abfilmen. Das Filtrat wird dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und schließlich eingedampft Der Rückstand wird in Dinhyläther gelöst und mit einer Lösung von Maleinsäure in Äther versetzt. Das auskristallisierte <Methyl-2-(p-methyl'»-phenyl bcn/\lox\methyl)-pipendin maleinat wird abfiltriert. Ausbeute 40 g
Nach zweimaliger Umkristailisalion aus einem (ii-mistt- von Aceton. Äthanol und Diäthyläther schrml/t die Verbindung bei 127 bis 145°C: Ausbeute τθ"*< der Theorie
(b) line Usutig von 6.18 g (0.02 Mol) I Methyl 2(p methtl vphenylbcnzytoxymethyl)-piperidin (erhalten aus dem Maleinat durch Zugabe von 2 n-Natronlaugc Extraktion mit DilthylSther und Destillation des Extrakts) in Diethylether wird mit einer Lösung von 5.64 g (0.04 Mol) Methyljodid in Diäthyläther versetzt. Nach 24siündiffm Stehen werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und zweimal aus einem Gemisch von Aceton und Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 5,8 g (65% der Theorie) l,l-DimethyI-2-{p-rpethy|-«-pher.ylbenzyloxymethyty-piperidinium-jodid vom Fp. 125,5 bis 137,50C.
(c) Eine Lösung von 33 g (0,1 Mol) des gemäß (b) hergestellten 1 -Methyl-2-ip-methyl-oi-phenylbenzyloxymethyl)-piperidins in Diäthyläther wird mit 140 ml Äthyljodid versetzt Das Gemisch wird 10 Tage stehengelassen. Dabei scheidet !.ich eine ölartige ίο Substanz ab, die abfiltriert wird. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Aceton, Äthanol und Diäthyläther und anschließend aus Äthanol schmilzt das 1 -Äthyl-1 -methyl-2-(p-methyl-<x-phenylbenzyloxymethyl)-piperidinium-jodid bei 189 bis 194°C
Beispiel 2
Eine Lösung von 285 g (22 MoI) 1-Methylpiperid-2-ylmethanol in 1,25 Liter wasserfreiem Xylol wird in eine unter Rückfluß kochende Lösung von 2163 g (1 Mol)
p-Methyla-pheny'benzylchJorid in 1,25 Liter wasserfreiem Xylol eingetropft. Nach beciuleter Zugabe wird das Gemisch weitere 4 Stunden unter kückfiuß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das l-Methylpiperidid-2-ylmethanol-hydrochlorid abfUtriert Das Filtrat w:rd mit Wasser neutral gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet Der nach dem Abdestillieren des XyIoIs erhaltene Rückstand wird in einem Gemisch aus 500 ml Äthanol und 2 Liter Diäthyläther gelöst. Die Lösung wird dann unter Rühren nvt einer Lösung von
100 g Maleinsäure in 250 ml Äthanol versetzt. Das auskristallisierte 1 -Methyl-2-(p-methyl-a-phenylbenzyloxymethylj-pipendin-maleinat wird abfiltriert und in Aceton aufgeschlämmt Das Salz wird erneut abfiltriert und in Wasser gelöst Die Lösung wird mit
2 η-Natronlauge alkalisch gemacht und danach mit Diäthyläther extrahiert Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und anschließend eingedampft Es hinterbleiben 83 g der freien Base, die in 900 ml Aceton gelöst werden. Die Lösung wirü unter
Rühren bei Raumtemperatur so lange mit Methylbromid versetzt bis sich kein Niederschlag mehr bildet. C*nn werden zur vollständigen Abscheidung des entstandenen quartären Brommethylats 1800 ml Petroläther vom Siedebereich 40 bis 600C zugesetzt. Das
'' Brommethylat wird abfiltriert und über Natriumsulfat getrocknet. Zur Entfernung des als Verunreinigung vorhandenen p-Methyl-a-phenylbenzylalkohols wird das Produkt 6 Stunden in 1 Liter Toluol unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Produkt abfiltriert. Ausbeute 90 g
·" 1.1 -Dimethyl-2-(p-methyl-<x-phenylbenzyloxymethyl)-pipendinium-bromid vom Fp. 1802 bis 180.9° C.
Beispiel 3
50 g 1.1-Dimethyl-2-{p methyl-a-phenylbenzyloxy
• metnyl)-piperidinium-bromid werden mit 33 g Milch
zucker. 87 g Stärke und 10 g Polyvinylpyrrolidon
vermischt Die erhaltene Masse wird mit Äthanol zn einem Granulat verarbeitet. Dieses wird getrocknet und mit 14 g Stärke und 6 g einer Vormischung aus 8 Teilen
*" Talcum. I Teil hochdisperser Kieselsäure und I Teil
Magnesiumstearat vermischt Die dabei erhaltene Masse wird zu 200 mg schweren Tabletten verpreßt, die
jeweils 50 mg Wirkstoff enthalten.

Claims (2)

  1. Patentansprüche:
    ί. l-MetbyI-2-{p-methyl-a-phenylbenzyJoxymethyl)-piperidin und seine Salze mit Säuren und quartäre Ammoniumsalze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein p-Methyldiphenylmethanderivat der allgemeinen Formel I
    10 organischen Säuren ab, wie den Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Citronensäure, Pamoinsäure, Maleinsäure und Fumarsäure.
DE2139099A 1970-08-05 1971-08-04 l-Methyl-2-(p-methyl- a -phenylbenzyloxymethyl)piperidin, seine Salze mit Säuren und quartäre Ammoniumsalze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel Expired DE2139099C3 (de)

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