DE2039396A1 - Neue Dibenzazepinderivate und ihre Herstellung - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
SO.3590/3741
EHONE-POÜLENO S.A., Paris/Frankreich
Neue Dibenzazepinderivate und ihre Herstellung
Die vorliegende Erfindung "betrifft neue 10,1t-Dihydrodibenzo</F,f7a2iepinderivate
der allgemeinen Formel
(I)
sowie ihre Säureadditionssalze und quaterhären ümmoniumderivate,
ihre Herstellung und die pharmazeutischen Zusammensetzungen,
die sie in Form der Basen und/oder der Salze und/oder der quaternären Ammoniumderivate enthaltene
In der allgemeinen Formel I bedeuten· Rund R1, die gleich oder voneinander verschieden sein
kömien, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-,
Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkoxyalkyl- oder Phenylalkylrist,
109808/213-0
wobei der Phenylring gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome und/oder einen oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-,
Amino- oder Trifluormethylreste substituiert sein kann; R-.stellt ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest dar
und eines der Symbole X bedeutet ein Chloratom und die anderen Symbole X stellen jeweils ein Wasserstoffatom dar.
Es sei bemerkt, dass im vorstehenden und im folgenden ohne gegenteilige Angabe die Alkylreste und die Alkylteile
der anderen Reste 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten und die Symbole X die oben angegebene Bedeutung besitzen.
Erfindungsgemäss können die neuen Produkte der allgemeinen Formel I nach einem der folgenden Verfahren hergestellt
werden:
1. Die Produkte der allgemeinen Formel I, für welche R und R* jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, können durch
Reduktion, eines Produkts der allgemeinen Formel
in der R-. die oben angegebene Bedeutung besitzt, nach den
Methoden, die ermöglichen, ein.Oxim zum Amin ohne Beeinflussung
des Rests des Moleküls zu reduzieren, hergestellt werden. Vorzugswelse verwendet man Natriumamalgam.
Man kann auch Natrium in einem primären aliphatischen Aiko-
109808/2130
hol mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise
Butanol, verwenden oder auch eine katalytisch^ Hydrierung unter Verwendung von beispielsweise Raney-Nickel als Katalysator unter Arbeiten in neutralem oder alkalischem
Medium vornehmen.
2. Die Produkte der allgemeinen Formel I, für welche
->» ■■"■■"■ >R3 ' ■·' ■ - '■' ■■■■
\ eine Gruppe -N^ darstellt, in der
R * CHo"Rp
Rg ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Hydroxyalkyl-,
Hydroxyalkoxyalkyl-, Phenyl- oder PhenylalkyIrest bedeutet,
wobei die Alkylreste und die Alkylteile der anderen Reste 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten und der Phenylring
gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome und/oder einen oder mehrere Alkylreste, Alkoxyreste mit
1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Aminoreste oder Trifluormethy1-reste
substituiert sein kann, und R^ ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Phenylalkylrest darstellt, der gegebenenfalls
durch ein oder mehrere Halogenatome und/oder einen oder mehrere Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluormethylreste
substituiert sein kann, wobei die Alkylreste und
die Alkylteile der anderen Reste 1 bis 5 Kohlenstoffatome
enthalten, können durch Reduktion eines Produkts der allgemeinen
Formel
109 80 8/2130
INSPECTED
durch Anwendung von jedem Verfahren, das ermöglicht,
eine.Carbonamidgruppe zur Methylenaminogruppe ohne Beeinflussung
des Rests des Moleküls zu reduzieren, hergestellt werden.
Es ist besonders vorteilhaft, als Reduktionsmittel
Lithiiunaluminiumhydrid oder Natriumaluminiumhydrid zu
verwenden und in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, zu
arbeiten.
Die Reaktion kann auch unter Verwendung von Diboran als Reduktionsmittel durchgeführt werden.
3. Die Produkte der allgemeinen Formel I, für welche
^R R
-K eine Gruppe -F^T darstellt, in der
^R1 CH2R2
R und Rg die, oben angegebenen Bedeutungen besitzen, können
durch gleichzeitige Einwirkung einer Verbindung der allgemeinen Formel
R2 - CHO (IV)
in der Rg die oben angegebene Bedeutung besitzt, und von
Wasserstoff auf ein Produkt der allgemeinen Formel
(V)
R-NH X
in der R und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
unter Arbeiten in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysa-
109808/2130
tors unter Bedingungen, die keine Dehalogenierung bewirken,
hergestellt werden.
Durch Anwendung dieses Verfahrens auf Produkte der allgemeinen Formel V, für welche R ein Wasserstoffatom, darstellt, erhält man, je nach den verwendeten Mengen an Aldehyd der allgemeinen Pormel IY und Wasserstoff Produkte
der allgemeinen Pormel I, für welche ■ ^h : ■■■."' ',:. . ■■,"■-■.' .'■ ■ ; ■■■■·.-■.
-Nn^ entweder eine Gruppe -KH-CH0-R0 oder eine Gruppe
: R» -,. d v- ν
-R2-) 2 darstellt. ■
In jedem Falle ist es vorteilhaft, in einem niedrigen gesättigten primären aliphatischen Alkohol, wie beispielsweise
Äthanol, zu arbeiten und Raney-lTickel oder Adams-PlatinalsHydrierungskatalysator
zu verwenden,
Wenn R- ein Wasserstoffatom ist, so kann es gegebenenfalls
vorteilhaft sein, den Aldehyd der allgemeinen Formel IV
und Wasserstoff mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
X Ac X
R-NH X
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt und Ac
einen durch saure Hydrolyse leicht entfernbaren Aeylrest
darstellt, umzusetzen und anschliessend denRest Ac durch
Hydrolyse zu entfernen.
109808/2130
4« Die Produkte der allgemeinen Formel I, für welche
-EL^* eine Gruppe -N^ darstellt, in der R die oben
angegebene Bedeutung besitzt und R. einen Alkyl-, Hydroxyalkyl-,
Hydroxyalkoxyalkyl- oder Phenylalkylrest, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome und/oder
einen oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Amino- oder Trifluormethylreste substituiert sein kann, bedeutet, wobei die
Alkylreste und die Alkylteile der anderen Reste 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweisen, können durch Umsetzung einer
W Verbindung der allgemeinen Formel
R4-Z (VII)
in der R, die oben angegebene Bedeutung besitzt und Z
einen reaktiven Esterrest, wie beispielsweise ein Halogenatom oder einen Schwefelsäure- oder Sulfonsäureesterrest
(z.B. einen Methansulfonyloxy» oder p-Toluolsulfonyloxyrest)
bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V hergestellt werden»
Es sei bemerkt j dass man durch Anwendung dieses Verfahrens
auf Produkte der allgemeinen Formel V, für welche R ein ■ Wasserstoffatom darstellt, je nach den verwendeten Mengen
an Produkt der allgemeinen Formel VII Produkte der allgemeinen Formel' I erhält, für welche
-N^f eine Gruppe -IH-R1. oder eine Gruppe -N(R,),,
^R1 4 * *
darstellt.
Es ist vorteilhaftj, in einem inerten organischen Lösungsmittel,
wie beispielsweise Dimethylformamid, und in Anwesenheit von Natriumbicarbonat, vorzugsweise bei der Siedetemperatur
des Lösungsmittels, su arbeiten»
109808/2130
■■'■■. · - 7 -■
5· Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, für
welche -UL^ eine Gruppe -M-R A darstellt, in der
■ ; -R1 . ^
R. die oben angegebene Bedeutung besitzt, können durch
Abspaltung aus einem Derivat der allgemeinen Formel
(VIII)
in der R| und R. die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y einen Cyano-, Alkoxyearbonyl-, Alkanoyl-,
Alkansulfonyl- oder Arylsulfonylrest darstellt, hergestellt werden. Der Ersatz des Substituenten Y durch ein
Wasserstoffatom kann nach den für jede Bedeutung von Y
speziellen üblichen Methoden vorgenommen werden.*J__~
6· Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, für
welche -N^ eine Gruppe -K^ * darstellt, in der
Rr- ein Wasserstoff atom oder einen Alkylrest mit 1 bis
i?
5 Kohlenstoffatomen bedeutet, können durch Reduktion von Urethanen der allgemeinen Formel
5 Kohlenstoffatomen bedeutet, können durch Reduktion von Urethanen der allgemeinen Formel
(IX)
1098087 2130
in der Rg einen Alkylrest mit 1 "bis 5 Kohlenstoffatomen
"bedeutet, mit Lithiumaluminiumhydrid unter Arbeiten in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise
einem Äther, z.B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, unter solchen Bedingungen, dass der Rest des Moleküls
nicht angegriffen wird, hergestellt werden.
Die Produkte der allgemeinen Formel II können aus Ketonen der allgemeinen Formel
(X)
in der R. die oben angegebene Bedeutung besitzt, durch Anwendung
von Jeder an sich bekannten Methode zur Herstellung von Oximen hergestellt werden.
Die Ketone der allgemeinen Formel X können erhalten werden, indem man die folgende Folge von Reaktionen durchführt,
wobei man sich der üblichen in der organischen Chemie verwendeten Methoden bedient :
-CO-NH
,6
0-C=N
COOCH
3 Br
10-98 08/2130
ei
-C
Br
! X
COOCH3 Br
—Χ
χ .
X CN
100808/2130
- ίο -
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Brom-3-chlor~N~
"benzoylanilin kann aus 2-Brom-3-amino-nitrobenzol erhalten
werden, dessen Herstellung von H. Depoorter und J· Nys, Chem. Abstr., ,54, 22 579 c (1960) "beschrieben
wurde·
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Brom-4-chlor-N-benzoylanilin
kann nach den von F.D. Chattaway und J.M. Wadmore, J. Chem. Soc0, 85,, 180 (1904) "beschriebenen
Verfahren erhalten werden.
^ Das als Ausgangsprodukt verwendete 2~Brom~5-chlor~H~
benzoylanilin kann nach den von N.T. Cam-Van u.Mitarb«,,
Tetrahedron, 2£, 2198 (1964) beschriebenen Verfahren erhalten werden·
Das als Ausgaxigsprodukt verwendete 2~Brom-6-chlor-N-benzoylanilin
kann aus 2-Brom--6-chlor-nitrobenzol erhalten
werden, dessen Herstellung von Körner und Conradi, Beilstein, £, 2h9„ beschrieben ist.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Brom-N-benzoylanilin
kann nach der von J.B. Burnett und B4,]?* Hrutfiord, J. Am,
Chem· Soc.f 83, 1694 (1961) beschriebenen Methode erhal-
W ten werden·
Das Methyl-3-chlorsalicylat kann nach der von
J,M. Shackelford, J. Org· ehem., £6, 49iyC1%1) beschriebenen
Methode hergestellt werden»
Das Methyl-4-ehlorsalieylat kann aus der entsprechenden
Säure hergestellt werden, deren Herstellung von W. Aumüller u. Mitarb., Ber., 85, 773 (1952) beschrieben wurde.
Das Methyl-5-chlorsalicflat kann aus der entsprechenden
SKure hergestellt werden, deren Herstellung von R. Neu,
Ber., 2S* 1511 (1939) beschrieben wurde.
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Das Methyl-6-chlorsalicylat kann aus der entsprechenden
Säure hergestellt v/erden, deren Herstellung von W.A.Bonner
und J.M.Craig, J. Am. Chem. Soc, 7^, 3480 (1950) beschrieben wurde.
Die Ketone der allgemeinen Formel X können ebenfalls
durch Durchführung der Folge der folgenden Beaktionen
unter Anwendung von in der organischen Chemie verwendeten üblichen Methoden erhalten werden :
Wenn die Cyclisierung zu zwei isomeren Ketonen führt, so
können die erhaltenen !Produkte nach physikalisch-chemischen.
Methoden, wie beispielsweise fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie, getrennt werden.
109008/2130
Das als Ausgangssubstanz verwendete 2-Methoxycarbonyl-4!"
ctilordiphenylamin kann aus der entsprechenden Säure erhalten
werden, deren Herstellung von M,M. Jamison und
E.E.■ Turner, J0 Chem. Soc·, 1,9.3.7t 1957, "beschrieben wurde.
E.E.■ Turner, J0 Chem. Soc·, 1,9.3.7t 1957, "beschrieben wurde.
Das als Ausgangsprodulct verwendete 2-Methoxycarbonyl-3fchlordiphenylamin
kann aus der entsprechenden Säure erhalten werden, deren Herstellung von F, Ulimann und
E. Tedesco, Ann., 3^5» 337 (1907) beschrieben wurde·
E. Tedesco, Ann., 3^5» 337 (1907) beschrieben wurde·
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Methoxycarbonyl-2'-chlordiphenylamin
kann aus der entsprechenden Säure erhalten werden, deren Herstellung von S.P. Massie und
P.K. Kadaba, J. Org. Chem., 2j_, 347 (1956) beschrieben
wurde*
P.K. Kadaba, J. Org. Chem., 2j_, 347 (1956) beschrieben
wurde*
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Methoxycarbonyl-j5-chlordiphenylamin
kann aus der entsprechenden Säure erhalten werden, die ihrerseits nach Chem. Abstr., JH, 24
820 f (1960) hergestellt werden kann.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 2-Methoxycarbonyl-4-chlordiphenylamin
kann aus der entsprechenden Säure erhalten werden, deren Herstellung von M. Gomberg und
D.L. Tabern, J. Am. Chem. Soc, 48, 1352 (1926) beschrieben wurde.
D.L. Tabern, J. Am. Chem. Soc, 48, 1352 (1926) beschrieben wurde.
Das als Ausgangsprodulct verwendete 2-Methoxycarbonyl-5-chlordiphenylamin
kann nach der von I. Molnar und
Th. Wagner-Jauregg, HeIv. Chim. Acta, 48, 1784 (1965) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Th. Wagner-Jauregg, HeIv. Chim. Acta, 48, 1784 (1965) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 2-Methoxycarbonyl-6-chlordiphenylamin
kann aus der entsprechenden Säure er-
109808/2130
halten werden, deren Herst ellung von-E-. D.- Mech, Ghem»
., 52, 2020 c (1958) beschrieben wurde«,
Die Ke tone der allgemeinen Formel X können auch durch
Durchführung der Folge der folgenden Reaktionen unter .Anwendung
der in der organischen Chemie üblichen Methoden erhalten werden :
HH-CO-CJI1, 6 5
?6«5 *
C-O
H3CXK)C
-X
•X
x CO-C6H5 χ
J CH3 H3COOc T
χ χ
■j CH3 H3COOC
(χ)
10980 87 2 130
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Methylbenzanilid
kann aus o-Toluidin erhalten werden·
Das als Ausgangssubstanz verwendete 2-Methyl-3-chlorbenzanilid
kann nach dem. von P. Cohn, Monatsh. Chem,, 22_,
484 (1901) beschriebenen Verfahren erhalten werden.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2~Methyl-4-chlorbenzanilid
kann nach den üblichen Methoden aus 2-Methyl-4-chloranilin
erhalten werden, dessen Herstellung von E. Lillmann und G, Klotz, Ann., 23J-, 317 (1884) beschrieben
wurde.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Methyl-5-chlorbenzanilid kann aus 2-Methyl-5-chloranilin erhalten werden,
dessen Herstellung von H. Goldschmidt und M. Honig, Ber., JM2,, 2440 (1886) beschrieben wurde.
Das als Zwischenprodukt dienende 2-Methyl-6-chlor-2'-carboxydiphenylamin
kann nach der von 0. Hromatka, Monatsh, Chem., _97, 1125 (1966) beschriebenen Methode hergestellt
werden.
Die Produkte der allgemeinen Formel III,für welche R1,
Rp und R-z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, können
aus Verbindungen eier allgemeinen Formel
T E-HH X
Ί 0 9 8 0 8 / 2 1 3 0
in der R- und R, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, durch.Anwendung jeder an sich bekannten Acylierungsmethode
hergestellt werden. ....
Es ist besonders vorteilhaft, Säurechloride oder -anhydr,!-
de zu verwenden und in einem inerten lösungsmittel·, wie
beispielsweise Benzol oder Toluol, unter Rückfluss des Lösungsmittels und in Ab- oder Anwesenheit einer Base, wie
beispielsweise eines tertiären Amins, z.B. Pyridin, zu.
arbeiten.
Wenn in der allgemeinen Formel III der Rest R« ein Wasserst of fat om darstellt, ist es besonders vorteilhaft, die
Acylierung mit Ä'thylformiat vorzunehmen und in einem Autoklaven
bei Temperaturen zwischen 50 und 150 0C zu arbeiten.
Die Produkte der allgemeinen.. Formel IX , für welche R,- und
Rg die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, können durch
Anwendung jeder beliebigen an sich bekannten Methode zur Herstellung von Urethanen aus Verbindungen der allgemeinen
Formel .
(XII)
X R_-NH X
5
in der R^ die oben angegebene Bedeutung besitzt» hergestellt
werdend
Die Produkte der allgemeinen Formel V und XI, für welche
R und R^ eine der oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme des Wasserst off atoms haben, können durch - aufeinander---
109808/2130
folgende Anwendung von einem oder mehreren der hier beschriebenen Verfahren auf Produkte der allgemeinen Formel
χ (XIII)
in der R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, herge-"
stellt '
Die Produkte der allgemeinen Formel VIII können nach
einer der folgenden Methoden hergestellt werden :
einer der folgenden Methoden hergestellt werden :
a) Durch Umsetzung von Bromcyan, einem Alkylformiat oder einem aliphatischen oder aromatischen Sulfochlorid
mit einem Produkt der allgemeinen Formel
R4H-CH3
in der IL und R. die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
b) Durch Alkylierung eines Produkts der allgemeinen Formel
1 09808/21 30
X H-N-YX
in der R1 und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit einem reaktiven Ester der allgemeinen Formel VII in Anwesenheit eines alkalischen Kondensationsmittels, .
Die Produkte der allgemeinen Formel XV können aus einem Produkt der allgemeinen !Formel XIII, für welches R^ die
oben angegebene Bedeutung besitzt, durch Einwirkung von Bromeyan, einem Alkylchlorformiat, einem Säurehaiοgenid
oder einem aliphatischen oder aromatischen Sulfochlorid
erhalten werden.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls nach physikalischen Methoden (wie beispielsweise
Destillation, Kristallisation oder Chromatographie) oder nach chemischen Methoden (wie beispielsweise Bildung von
Salzen, Kristallisation derselben und anschliessende Zersetzung in alkalischem Medium) gereinigt werden. Bei
diesen Arbeitsgängen spielt die Art des Anions des Salzes
keine Rolle, die einzige Bedingung ist, dass das Salz gut definiert und leicht kristallisierbar sein sollte,
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Produkte können in Additionssalze mit Säuren oder in quaternäre Ammoniumderivate übergeführt werden.
Die Additionssalze können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln herge-
109808/2130
stellt werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Äther, Ketone oder chlorierte
Lösungsmittel. Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösungf aus und wird durch Filtrieren
oder Dekantieren abgetrennt.
Die quaternären AmmoniumderiYate können durch Umsetzung
der neuen Verbindungen mit Estern, gegebenenfalls in ei-■ nem organischen Lösungsmittel, bei gewöhnlicher Temperatur
oder rascher unter schwachem Erhitzen, erhalten werden.
Die erfindungsgemässen neuen Produkte sowie ihre Additions-
· salze und quaternären Ammoniuinderivate weisen interessante
pharmakodynamische Eigenschaften auf« Sie sind auf das
Zentralnervensystem als Antidepressiva, Anälgetica, Antikonvulsiva
und Tranquilizer sehr wirksam. Sie haben bei physiologischen Versuchen an Tieren bei Verabreichung auf
oralem Wege bei Dosen wischen 2 und 50 mg/kg Körpergewicht gute Ergebnisse geliefert«
Zum medizinischen Gebrauch verwendet man die neuen Verbindungen entweder in Form der Basen oder in Form der pharmazeutisch
verwendbaren,d„h. bei den Gebrauchsdosen nichttoxischen Additionssalze oder quaternären Ammoniumderivate,
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Additionssalze kann man die Salze von Mineralsäuren (wie beispielsweise
die Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder von organischen Säuren (wie beispielsweise die Acetate, Propionate,
Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleate, Tartrate,
Theophyllinacetate, Salicylate," Phenolphthalinate, Methylen-bis-ß-oxynaphthoate)
oder von Substitutionsderivaten dieser Säuren nennen.
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Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare quaternäre
Ammoniumderivate kann man die Derivate von anorganischen
oder organischen Estern, wie beispielsweise die Chlor-, ; Brom- oder Jodmethylate, --äthylate, -allylate oder -benzylate,
die Methyl- oder Äthylsulfate, die Benzolsulfonate
oder Substitutionsderivate dieser Verbindungen nennen·
Die folgenden .Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung
der Erfindung« Die in diesen Beispielen verwendete Nomenklatur
der Produkte beruht auf den folgenden Darstellungen!
wobei X ein Chloratom bedeutet.
Eine Lösung von 6,9 g J-Chlor-S-methyl-H-hydroximino-10,11-dihydro-dibenzo/b",f7azepin
in 152 cnr Äthanol und 7»6 cnr destilliertem Wasser wird mit 234 g 3 #-igem Natriumamalgam
bei 70 0C 7 Stunden lang behandelt. Das Reaktionsmedium
wird im Verlaufe der Reaktion durch Zugabe von reiner Essigsäure auf pH 8 bis 9 gepuffert. Zu dem Reaktionsgemisch
werden 100 cm destilliertes V/asser zugegeben
und das im Verlaufe der Reaktion regenerierte Quecksilber
wird abgetrennt. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck
verdampft. Die erhaltene wässrige Suspension wird durch
Zugabe von 100 cnr destilliertem Wasser und 30 cm 5n-Na-
109808/2130
3 tronlauge verdünnt und dreimal mit insgesamt 300 cm
Äther extrahiert« Die Ätherlösmigen werden zweimal mit
5
insgesamt 100 cm einer wässrigen 1n-Meth.ansulfonsäure-
insgesamt 100 cm einer wässrigen 1n-Meth.ansulfonsäure-
lösung und dann mit 30 cm destilliertem Wasser extrahiert.
Die vereinigten sauren wässrigen Lösungen werden durch Zugabe von 5n~Natronlauge alkalisch gemacht. Das
3 sich abscheidende Öl wird dreimal mit insgesamt 300 cm
Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden
dreimal mit insgesamt 90 cm destilliertem V/asser gewaschen,
mit 0,1 g Pflanzenkohle "behandelt, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt« Der ölige Rückstand
3
(6,0 g) wird in 12 cm wasserfreiem Äthanol gelöst. Die
(6,0 g) wird in 12 cm wasserfreiem Äthanol gelöst. Die
w erhaltene Lösung wird zu einer siedenden Lösung von
2,7 g Fumarsäure in 32 cm wasserfreiem Äthanol zugegeben.
Nach 4-stündigem Abkühlen bei 20 0C werden die gebildeten
Kristalle abgesaugt, mit 7 enr eiskaltem Ätha-
3 ··
nol und dann zweimal mit insgesamt 15 cm Äther gewaschen
■ und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet« Man
erhält 6,0 g 3-Ghlor-5-methyl-11-amino-10,11-dihydrodibenzo/b",f7azepin-»fumarat
vom P = 247 °C«
Das als Aus gange substanz ferwendete 3-Chlor-5-niethyl-11-
flf/azepin kann auf
folgende Weise hergestellt werden ι
Herstellung von 2-Brom-~5-=ehlor-N-'bens5Qylanilin (P = 1340C)
gemäss N.T. Cam-Van u. Mitart., Tetrahedron» 20, 2198(1964)
Herstellung von 230 g 2-Brom-5-chlor-I-phenylchlormethylenylanilin
durch Umsetzung γοη 146 g Hiosphorpentachlorid
mit 217,5 g 2-Brom-5-ehlor-N-benzoylanilin bei 95 0C,
Herst el "''"ag τοη 219 g 2-/T2 »Me th©xy carbonyl phenoxy )-phenylmethyleiiylaiain^-4-chlorbrombenzol
(E = 105 0C) durch Um-"setsung·
von -128 g "Natrliuiderivat Ton Methylsalicylat in
109808/2130
methanoliseher Lösung mit 230 g 2-BrQm-5-chlor-N-phenylchlormethylenylanilin
in ätherischer Lösung bei etwa 20 C.
Herstellung von 198 g 2-Brom-5-chlor-2'-methoxycarbonyl-N-benzoyldiphenylamin
(F =170 0G) durch Chapman1sehe Umlagerung von 219 g 2-^f2-Methoxycarbonylphenoxy)-phenylmethylenylamino74-chlorbrombenzOl
bei 230 bis 240 0OV
Herstellung von 146,6 g 2-Brbm-5-chlor-2l-carboxydiphenylamin
(F =226 0C) durch Umsetzung von 147 g Kaliumhydroxyd
mit 198 g 2-Brom-5-chlor-2·-methoxycarbonyl-N-benzoyldiphenylamin
in Dimethylsulfoxyd mit einem Gehalt von 8 $>
Wasser bei 90 bis 95 0O,
Herstellung von 147,2 g 2-Brom-5-chlor-2'-methoxycarbonyldiphenylamin
(F = 108 0C) durch Umsetzung eines Überschusses
an Methanol mit 146,6 g 2-Brom-5-chlor-2'-carboxydiphenylamin
in Dichioräthan unter Rückfluss in Anwesenheit
von reiner Methansulfonsäure.
Herstellung von 136 g 2-Brom-5-chlor-2'-methoxycarbonyl-N-methyldiphenylamin (F - 59 0O) durch Umsetzung von
147»2 g 2-Brom-5-chlör-2l-methoxycarbonyldipJienylamin mit
20,8 g Natriumhydrid und dann 153 g Methyljodid in fetrahydrofuran
unter Bückfluss·
Herstellung von 95 g 2-Cyano-5-chlor-2f-methoxycarbonyl-N-methyldiphenylamin
( KpQ 2 = 187 bis 200.'.0Q) durch Umsetzung von 136 g Kupfer(I)-cyanid mit 136 g 2-Brom-5-chlor-S'-methoxycarbonyl-N-methyldiphenylamin
in 1-Methylpyrrolidon-(2)
unter Bückfluss· ·
Herstellung von Ö3»1 β 2i-Qyano-5-ohlor-2·—
N-oethyldiphenylamin durch Umsetzung von 7,8 g Lithiura-
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borhydrid mit 95 g 2-Cyano-5-chlor-2'-methoxycar'bonyl-N-methyldiphenylamin
in Tetrahydrofuran unter Rückfluss.
Herstellung von 87,2 g 2-Cyano-5-chlor-2!-chlormethyl-N-.
methyldiphenylamin durch Umsetzung von 58 g Thionylchlorid
mit 83,1 g 2~Cyano-5-chlor-2'-hydroxymethyl-N-methyldiphenylamin
in Chloroform.
Herstellung von 16,8 g 2-Cyano-5-chlor-2'-cyanomethyl-N-methyldiphenylamin
(P = 80 0C) durch Einwirkung von 9,9 g Kaliumcyänid auf 29,5 g 2-Cyano~5-chlor-2l-chlormethyl-N-methyldiphenylamin
in wässrigem Äthanol unter Rückfluss.
Herstellung von 21,8 g 3-Chlor-5-methyl-10-cyano-11-aminodibenzo^,f_7azepin
(P = 162 0G) durch Umsetzung von 49 cm
einer 1,88n-Natriumpropylatlösung mit 25,8 g 2-Cyano-5-chlor-2I-cyanomethyl-N-methyldiphenylamin
in Propanol un ter Rückfluss·
Herstellung von 6,1 g 3-Chlor-5-methyl-10,11-dihydroaibenzo/T),f7azepinon-(i1)
(P = 162 0C) durch Einwirkung von Orthophosphorsäure auf 24,7 g 3-Chlor-5-methyl-10-cyano-11-ainino-dil)enzo^b",f7azepin in Eesigsäure unter
P Bückfluss·
Herstellung von 8,2 g 3-Chlor-5-methyl-11-hydroximino-10,11-dihydro-dibenzo^b",f7azepin (P = 202 0C) durch Umsetzung von 4»7 g Hydroxylamin-hydrοchlorid und 9,2 g
Hatriumacetat-trihydrat mit 8,7 g 3-Chlor-5-methyl-10,11-dihydro-dibenzo^,|7azepinon-(ii) in wässrigem Äthanol
' unter Rückfluss·
109800/2130
ORIGINAL INSPECTED
Zu einer Suspension von 1,45 g Lithiuinaluminiumhydrid in
70 cm wasserfreiem Äther setzt man in kleinen Anteilen
7,3 g 3-Chlor-5--methyl-1 1 -formamido-10,11 -dihydro-dibenzo-/H,f7azepin
zu«, Man spült mit 20 cm wasserfreiem Äther
und erhitzt 2 Stunden unter Rückfluss. Die abgekühlte Suspension wird innerhalb von 1 Stunde durch aufeinanderfol-
3 3
gende Zugabe von 1,7 cm destilliertem Wasser, 1,25 cm
5n-Natronlauge und 5j65 cm destilliertem Wasser hydrolys
i e rt. De r ge bild et e Niedere chiag wird abge saugt und d ann
3 ··
mit 50 cm Äther und anschliessend dreimal mit insgesamt
150 cm Methylenchlorid gewaschen. Das PiItrat wird eingeengt
und der Rückstand in 2DO cm Äther gelöste Die Äther-J-ägu^Lg^mrJ:
mit 50 cm einer eiskalten wässrigen 1n-MethansulfonsäureliSsung,
30 cm einer wässrigen 0,1n-Methansulfonsäurelösung
und zweimal mit insgesamt 50 ein destilliertem Wasser extrahiert. Die vereinigten sauren wässrigen Lösungen werden durch Zugabe von TOn-Natronlauge alkalisch
gemacht· Das abgeschiedene Öl wird dreimal mit insgesamt
250 cm^ Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherlö-
■. ■ ■ "■■.■■■■·. 3 ■■'.■.
siingen werden dreimal mit insgesamt 150 cm destilliertem
Wasser gewaschen, mit 0,1 g Pflanzenkohle behandelt, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand <6f6 g) wird durch Überführung in das
Pumarat in Äthanol (8,25 g? P= 184 0O) gereinigt. Die aus
dem Pum'arat; freigesetzte Base (5,7 g) wird in 20 cm wasserfreiem Äthanol gelöst« Zu der erhaltenenäthanoIisehen
Lösung setzt man 5,0 cm5 einer Lösung von Chlorwasserstoff
in Äther (mit einem Gehalt von 4,7 Mol Chlorwasserstoff je
Liter)^ zu. Kach ä-stündigem Abkühlen bei 2 0C werden die
gebildeten Kristalle abgesaugt, zweimal mit insgesamt 10 cm
eiskaltem wasserfreiem Äthanol unddam zweimal mit insgesamt
40 cm wasserfreiem Ätüer gewaschen tmö water
109808/X13G
dertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 5,9 g
3-Chlor-5-methyl-1i-methylamino-10,11-dihydro-dibenzo-
^b",f7azepin-hydrochlorid vom J = 215 0C
Das als Ausgangssubstanz verwendete 3-Chlor-5-methyl-11-ΐ
ormamido-10, 1 1-dihydro-dibenzo/b,f_7azepin kann auf folgende Weise hergestellt werden :
Herstellung von 7,3 g 3-Chlor-5-methyl-11-formamidο~
10,11~dihydro-dibenzo^,f7azepin (F = 146 0C) durch Umsetzung
von Pormylessigsäureanhydrid mit 7,0 g 3-Chlor-5-methyl-11
-amino-10,11-dihydro-dibenzo,/b,f7azepin (her-
W gestellt wie in Beispiel 1) bei etwa 20 0C0
Das Formylessigsäureanhydrid wird durch zweistündiges
Erhitzen eines Gemische von 27,6 g Essigsäureanhydrid und 12,5 g 98 $-iger Ameisensäure bei 55 bis 60 0C hergestellt.
Eine, Lösung von 2,85 g 4-Ohlor-5-methyl-11-hydroximino-10,11-dihydro-äibenzo/b",f_7azepin in 62 cm Äthanol und
3,1 cm destilliertem Wasser wird mit 64 g 3 $-igem Natriumamalgam bei 70 0C 5 Stunden lang behandelt. Das
" Reaktionsgemisch wird im Laufe der Reaktion durch Zugabe
von insgesamt 5,5 cm reiner Essigsäure auf pH 8 bis 9
gepufferte Nach Abkühlen werden zu dem Reaktionsgemisch
3 3
250 cm destilliertes Wasser und 40 cm einer wässrigen
2n-Methansulfonsäurelösung zugegeben. Das regenerierte
Quecksilber wird abgetrennt. Die trübe saure wässrige Lösung wird dreimal mit insgesamt 90 cm Äther gewaschen
und dann durch Zugabe von 15 cm 10n-Natronlauge alka-
emacht· Das abgeschiedene Öl wird dreimal mit insgesamt 150 cm Äther extrahiert. Die vereinigten Äther-
109808/2130
lösungen werden mit 50 cm destilliertem Wasser gewaschen,
mit 0,1 g Pflajizenkohle behandelt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt· Man erhält 2,5 g
4-Chlor~5-methyl-11 -amino-10,11 -dihydro-dibenzo^,fj;razepin
vom F - 106 "bis 108 0C, Das Produkt kann durch Umkristallisation
ausIsopropyläther gereinigt werden (i1 - 108 0C).
Das als Ausgangssubstanz verwendete 4~Chlor~5-methyl-11-hydroximino-10,11
-dihydro^dibenzo^b",f7azepin kann auf folgende
Weise hergestellt werden :
Herstellung von 2-Garboxy-2'-ehlordiphenylamin (]? =192
bis 193 0C) gemäss S. P, Massie und P.K, Kadaba, J>
Org. Chem., £t, 347 (1956)·
Herstellung von 296 g 2-Methoxycarbonyl-2l-chlordiphenylamin (J1 = 78 0C) durch Einwirkung eines Überschusses an
Methanol auf 342 g 2-0arboxy-2·-chlordiphenylamin unter
Eückfluss in Anwesenheit von reiner Schwefelsäure·
Herstellung von 206 g 2-0hlor-'2l-methoxycar'bonyl-N-methyldiphenylamin
durch Einwirkung von 27»2 g Katriumhydrid
und dann 215 g Methyljjodid auf 197t 5 g 2-Methpxycärbonyl-2l-chlor-diphenylaini«
in 1,2-Dimethoxyäthan bei etwa 5O0O*
Herstellung von 89t 5 ß 2-Chlor^2f-hydroxymethyl-li-ine1fhyldiphenylamin
(P "■■= 58 bis 59 0O) durch Einwirkung von
28,4 g lithiumaluminiumhydrid auf 103 g 2-0hlor-2'-methoxycarbonyi-Jf^isethyldiphenylainiii
in Xther bei etwa 2 0O.
Herstellung von 96 g 2-Chlor-2'-chlormethyl-N-methyl- '
dlphenylamin durch TJmsetaung von 45 g Thionylchlorid mit
89» 5 g 2-»0hXor-2*-hydroxyae1;hyl-N-öiethyldiphenylaiain in =
Chloroform bei einer Temperatur «wischen 0 und 20 0C in
Anwesenheit von 67,9 β Hexamethylphosphorsäuretriamia. ;
■ . . ■(■' - . I
-ι
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ORIGINAL INSPECTED
Herstellung von 68,0 g 2-Chlor-2'-cyanomethyl-N-methyldiphenylamin
durch Umsetzung von 27%5 g Natriuracyanid mit
96 g 2-Chlor-2'-chlormethyl-N-methyldiphenylamin in
Dimethylsulfoxyd bei etwa 100 0O.
Herstellung von 55,Og 2-Chlor-2'-carboxymethyl-N-methyldiphenylamin
(P =121 bis 122 0C) durch Einwirkung von 87,5 g Kaliumhydroxyd auf 68,0 g 2-Chlor~2'-cyanomethyl-N-methyldiphenylamin
in wässrigem Äthanol unter Rückfluss*
Herstellung von 2,8 g 4-Chlor-5-methyl-10,11-dihydrodibenzo/fF,f7azepinon-(11)
(P = 80 0C) durch Einwirkung von Polyphosphorsäure auf 55,Og 2-Chlor-2-carboxymethyl-N-methyldiphenylamin
bei etwa 140 0C.
Herstellung von 2,85 g 4-Chlor-5-methyl-11-hydroximino-10,11-dihydro-dibenzo^E,|7azepin
(P = 182 bis 183 °0) durch Umsetzung von 1,51 g Hydroxylamin-hydrochlorid und
2,96 g Natriumacetat-trihydrat mit 2,8 g 4-Chlor-5-methyl-10,11-dihydro-dibenzo^E,f7azepinon-(i1) in wässrigem Äthanol unter Rückfluss·
Zu einer Suspension von 0,64 g Lithiumaluminiumhydrid in
90 offi wasserfreiem Äther setzt man in kleinen Anteilen
3,2 g 4~0hior-5-methyl-11-formamido-10,11-dihydrodibenao^fTazepin zu· Man spült mit 20 cm wasserfreiem
Äther und erhitzt 3 Stunden unter Rückfluss« Die abgekühlte Suspension wird innerhalb von einer Stunde durch aufeinanderfolgende Zugabe von O,.75 cm destilliertem Wasser,
0,65 cm 5n-Hatronlauge und 2,5 cm destilliertem Wasser
hydrolysiert. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und viermal mit insgesamt 120 cm5 Äther gewaschen« Me fil-
101108/1130 "
• · - 27 -
3 trierte Ätherlösung wird dreimal mit insgesamt 120 cm
einer eiskalten wässrigen In-Methansulfonsäurelösung extrahiert.
Die vereinigten sauren wässrigen Lösungen werden durch Zugabe von 50 cnr 5n-Natronlauge alkalisch gemacht.
Das abgeschiedene öl wird dreimal mit insgesamt 150 cm Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen
werden mit 50 cnr destilliertem YJasser gewaschen, mit 0,1 g
Pflanzenkohle behandelt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt» Der Rückstand (2,84 g; F= 110
bis 111 0C) wird in 12 cm siedendem Isopropyläther gelöst·
Nach zweistündigem Abkühlen bei 2 0G werden die gebildeten
Kristalle abgesaugt, mit 4 cm eiskaltem Isopropyläther gewaschen und uiiter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet.
Man erhält 2,4 g 4*-Chlor-5-methyl~11-methylamino-
vom F = 115 bis 116 0C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-Chlor-5-methyl-11-formamido-10,11~dihydro-dibenzo/E,f7azepin
kann auf folgende Yfeise hergestellt werden :
Man erhält 3,3 g 4-Chlor-5-methyl-11-formamido-10,11—
dihydro-dibenzo/EjfJazepin (F = 180 bis 182 0C) durch Umsetzung
von Formylessigsäureanhydrid mit 3t25 g 4-Chlor-5-methyl-11-amino-10,11-dihydro-dibenzo^bVjTazepin
(hergestellt wie in Beispiel 3) bei etwa 20 °C#
Bine lösung von 2519 g i-Clilor-5-methyl-IO-hydroximino-IQ-ii-aihydro^iben^p^FtlTazepin
in 600 ca3 Äthanol und 3ά cm5
destillierteiattasser wird mit 59Og 3 *-igem Natriumamalgam
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"bei 70 0C sieben Stunden "behandelt· Dae Reaktionsmedium
wird im Verlaufe der Reaktion durch Zugabe von reiner Essigsäure auf pH 8 bis 9 gepuffert. Das Reaktionsgemisch
wird mit 250 cm destilliertem V/asser versetzt, und das
regenerierte Quecksilber wird abgetrennt. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck verdampft. Die erhaltene wässrige
3 Suspension wird durch Zugabe von 500 cm destilliertem
V/asser und 50 cm 5n~Natronlauge verdünnt. Das sich abscheidende
Öl wird zweimal mit insgesamt 400 cm Äther
extrahiert. Die Ätherlösungen v/erden mit 200 cm einer eiskalten
wässrigen 2n-Methansulfonsäurelösung, dann mit
3
100 cm einer wässrigen 0,1n-Hethansulfonsäurelösung und
100 cm einer wässrigen 0,1n-Hethansulfonsäurelösung und
zweimal mit insgesamt 200 cm destilliertem Wasser extrahiert.
Die vereinigten sauren wässrigen Lösungen werden durch Zugabe von 5n-Natronlauge alkalisch gemacht. Das
sich abscheidende Öl wird zweimal mit insgesamt 300 cm Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden
dreimal mit insgesamt 180 cm destilliertem Wasser gewaschen,
mit 0,1 g Pflanzenkohle behandelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand
(21,2 g; P = 70 0C) wird in 25 cm siedendem Isopropyläthergelöst.
Nach 18-stündigem Abkühlen bei 2 0C werden
die gebildeten Kristalle abgesaugt, dreimal mit insgesamt
18 cm eiskaltem Isopropyläther gewaschen und unter vermindertem
Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 15g " 1-Chlor-5-methyl-10-amino-10,11-dihydro-dibenzo^b",f7azepin
vom P = 73 0C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete i-Chlor-5-methyl-IO-hydroximino-10,11-dihydro-dibenzo/b",fJ7azepin
kann auf folgende Weise hergestellt werden :
Herstellung von 2-Methyl-3-chlor-benzanilid (P = 170 bis 171 On) gemass P, Conn, Monatsh. Chem., 22, 484 (1901).
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- 29 - . ■■.·■; ν
Herstellung von 256 g ^-Chlor-ö-phenylchlormethylenylaminotoluol
durch Umsetzung von 202 g Phosphorpentachlorid mit 238 g 2-Methyl-3-chlorl)enzanilid bei etwa 95.0CV
Herstellung von 378 g 2-Ghlor-6-^|"2--inethoxycarbonylphenoxy)-phenylmethylenylajninoJ7-t
oluol (P = 68 0C) ,durch Umsetzung von174 g Fatriumderivat von Methylsalicylat in
methanolischer Lösung mit 256 g 2-Chlor-6-phenylchlormethylenylaminotoluol
in Lösung in Tetrahydrofuran bei etwa 20 0C.
Herstellung von 268 g 2-Methyl-3-chlor-2'-methoxycarbonyl-ΪΓ-benzoyldiphenylamin
(F = 125 0C) durch Chapman1sehe Umlagerung von 370 g ■2-Chlor-6-£i("2-methoxycarbonylphenoxy)-phenylmethylenylamino7-toluol
bei 205 bis 210 0C.
Herstellung von 189 g N-(2-Chlor-3-chlorphenyl)-anthranilsäure
(P = 210 0C) durch Einwirkung von'240 g Kaliumhydroxyd^ auf 274,4 g 2-Methyl-3-chlor-2l-methoxycarbonyl-N-benzoyldiphenylamin
in Dimethylsulfoxyd mit einem Gehalt
von 8 io Wasser bei 90-bis 95 0C.
Herstellung von 190 g Methyl-lI-(2-methylr-3-chlorphenyl)-anthranilat
(P = 70 0C) durch Umsetzung von 110 g !Thionylchlorid
und dann einem Überschuss an Methanol mit 184 g
ΓΓ- (S-Methyl^-chlorphenyl)-anthranilsäure in Anwesenheit
von 330 g Hexamethylphosphorsäuretriamid in Chloroform bei einer lemperatur zwischen 0 und 20 0C.
Herstellung von 165 g 2-Methyl-3-chlor-2l-methoxycarbonyl~
N-methyldiphenylamin (P = 91 0C) durch Einwirkung von 24 g
Natriumhydrld und dann 252 g Methyljodid auf 195 g Methyl-I-(2-methyl-3-chlorphenyl)-anthranilat
in 1,2 äthan bei etwa 60 0C.
10 9808/213 0
Herstellung von 85 g i-Chlor^-niethyl-IO,! 1-dihydrodibenzo/b",|7azepinon-(10)
(F = Ί29 0O) durch Einwirkung
von.206 g Lithiuindiäthylamid in Lösung in einem Gemisch
von Benzol und Hexamethylphosphorsäuretriamid auf 129 g 2-Methyl-3-chlor~2'-methoxycarbonyl-N-methyldiphenylamin
in Lösung in Äther bei etwa -20 0C.
Herstellung von 25,9 g 1-Chlor-5-methyl~10-hydroximino-.10,11-dihydro-dibenzo^F,f7azepin
(P = 193 0C) durch Umsetzung von 13,9 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 27,2 g
Natriumacetattrihydrat mit 25,7 g 1-Ghlor-5-methyl-10,11-dihydro-dibenzo^Fjf/azepinon-CiO)
in wässrigem Äthanol tint er Rückfluss.
Zu einer Suspension von 2,54 g Lithiumaluminiurnhydrid in
3
300 cm wasserfreiem Äther setzt man in kleinen Anteilen 13,1 g i-Chlor^-methyl-IO-formamido-IOjH-dihydrodibenzo^/EjfTazepin zu. Man spült mit 20 cm wasserfreiem Äther und erhitzt 4 Stunden unter Rückfluss. Die abgekühlte Suspension wird innerhalb von 45 Minuten durch aufein-
300 cm wasserfreiem Äther setzt man in kleinen Anteilen 13,1 g i-Chlor^-methyl-IO-formamido-IOjH-dihydrodibenzo^/EjfTazepin zu. Man spült mit 20 cm wasserfreiem Äther und erhitzt 4 Stunden unter Rückfluss. Die abgekühlte Suspension wird innerhalb von 45 Minuten durch aufein-
3
anderfolgende Zugabe von 3,0 cm destilliertem V/asser,
anderfolgende Zugabe von 3,0 cm destilliertem V/asser,
3 3
2,18 cm 5n-Natronlauge und 10,0 cm destilliertem Y/asser
hydrolysiert. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und dreimal mit insgesamt 150 cm Methylenchlorid gewaschen.
3 Das Piltrat wird eingeengt, und der Rückstand wird in 200 cm
Äther gelöst. Die erhaltene Ätherlösung wird mit 50 cm einer
wässrigen 0,In-Mebharumlfonsäurelösung und dann zweimal
3
mit insgesamt 40 cm destilliertem V/asser extrahiert. Die vereinigten sauren wäosrigen Lösungen werden durch Zugabe von 5n~Natronlauge alkalisch gemacht. Das sich abscheidende Öl wird zweimal mit insgesamt 200 cm Äther extrahiert. Die vereinigten Äth'^rlösungen v/erden dreimal mit insgesamt
mit insgesamt 40 cm destilliertem V/asser extrahiert. Die vereinigten sauren wäosrigen Lösungen werden durch Zugabe von 5n~Natronlauge alkalisch gemacht. Das sich abscheidende Öl wird zweimal mit insgesamt 200 cm Äther extrahiert. Die vereinigten Äth'^rlösungen v/erden dreimal mit insgesamt
3
60 cm destilliertem V/asser gewaschen, mit 0,1 g Pflanzen-
60 cm destilliertem V/asser gewaschen, mit 0,1 g Pflanzen-
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kohle behandelt, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingemengt.
Der Rückstand (11,0 g) wird in 25 cm siedendem wasserfreiem
Äthanol gelöst» Zu der erhaltenen Lösung setzt
■■■'■■ - - 3
man eine siedende Lösung von 4,45 g Fumarsäure in 65 cm
wasserfreiem Äthanol zu. Hach dreistündigem Abkühlen bei
2 0C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, zweimal
mit insgesamt 16 cm eiskaltem wasserfreiem Äthanol und
dann mit 15 cm wasserfreiem Äther gewaschen und unter vermindertem
Druck (20 mm Hg) getrocknet· Man erhält 13,7 g 1-Ghlor-5-methyl-i0-methylamino-10,11-dihydro-dibenzo-
^,f/azepin-fumarat vom P =218 0C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete i-Chlor-5-methyl-IO-formamiäo---10,11-dihydro-dibenzo/b",f7azepin
kann auf folgende Weise hergestellt werden !
Man erhält 13,1g i-Chlor-5-methyl-i0-formamido-10,11-dihyäro-dibenzo/b",f7azepin
(i\ = 174 °C) durch Umsetzung
von Pörmylessigsäureanhydrid mit 13,0 g i-Chlor-5-methyl-10-amino-10,11
-dihydro-dibenzo^b", fJ7azepin (herge st eilt
wie in Beispiel 5) bei etwa 20 °C·
Eine Lösung von 37,0 g ^-Ohlor-S-methyl-IO-hydroximino-10t11-dihydro-dibenzo^b",f7azepin
in 935 cm^ Äthanol und 46,8 cm- destilliertem Wasser wird mit 825 g 3 $-igem Natriumamalgam bei 70 0C 5 Stunden behandelt. Das Reaktionsgemisch wird im Verlaufe der Reaktion durch Zugabe von insgesamt 60 cm3 reiner Essigsäure auf pH 8 bis9 gepuffert.
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Wach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 1600 ein de-
■3 .
stilliertem Wasser und 1000 cm einer wässrigen 2n~Mcthansulfonsäurelösung
versetzt. DaB regenerierte Quecksilber
wird abgetrennt. Die trübe saure wässrige lösung wird zweimal mit insgesamt 1500 cm Äther gewaschen und dann
durch Zugabe von 10n~Natronlauge alkalisch gemacht. Das
sich abscheidende Ol wird zweimal mit insgesamt 800 cm Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen v/erden
3 ' ■'■"■■
zweimal mit insgesamt 1200 cm destilliertem Wasser gewaschen,
mit 0,2 g Pflanzenkohle behandelt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand
(31,5 g; F = 101 bis 103 0C) wird in 340 cm-5 siedendem
Isopropyläther gelöst, und die erhaltene Lösung wird filtriert. Nach Abkühlen des Filtrats während 16 Stunden bei
2 0C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, zweimal
3
mit insgesamt 34 cm eiskaltem Isopropyläther gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 22,5 g 2-Chlor-5-methyl-10~amino-10,11-dihydro-dibenzo- ^E,f7azepin vom F = 102 bis 103 0C.
mit insgesamt 34 cm eiskaltem Isopropyläther gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 22,5 g 2-Chlor-5-methyl-10~amino-10,11-dihydro-dibenzo- ^E,f7azepin vom F = 102 bis 103 0C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 2-Chlor-5-methyl-10-hydroximino-10,1i-dihydro-dibenzo/Fjf/azepin
kann auf folgende Weise hergestellt werden ι
P Herstellung von 2-Carboxy-4-chlordiphenylamin (F = 208 bis
210 0C) gemäss M. Gomberg und D..L. Tabern, J. Am. Ch. Soc.
48, 1352 (1926).
Herstellung von 270 g 2~Methoxycarbonyl-4-chlor-diphenylamin
(KpQ ^ = 172 bis 175 0C) durch Eiiiwirkung eines Überschusses
an Methanol auf 272 g 2-Carboxy-4-chlordiphenylamin unter Rückfluss in Anwesenheit von reiner Schwefelsäure
O
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-33 -■■■ ν . ■;-■;
Herstellung von 217,5 g 2-MethoxycarlDonyl-4■-clllor-lί-methyldiphenylarain
durch Umsetzung von 48 g Natriumhydrid und dann 342 g Methyljodid mit 250 g Methyl-5-chlor-N-phenylanthranilat
in Tetrahydrofuran lint er Rückfluss.
Herstellung von 175,7 g 2-Hydroxymethyl-4-chlor-N-methyldiphenylamin
durch Einwirkung von 33»0 g Lithiumaluminiumhydrid
auf 217,5 g 2-Methoxycar^^onyl-4-chlor-N-IIlethyldiphenylaniin
in Äther unter Rückfluss·
Herstellung von 129g 2-Ghlormethyl-4-chlor-lT-methyldi~
phenylamin durch Umsetzung von 60,1 g Thionylchlorid mit
120 g 2-Hydroxymethyl-4-chlor-l·T-metllyldiphenylamin in Chloroform bei etwa 0 0G in Anwesenheit von 94 g Hexamethylphosphorsäuretriamid.
Herstellung von 98,5 g' 2-Cyanomet:hyl-4~chlor-lI-methyldiphenylamin
durch Umsetsung von 33,6 g ¥atriumcyanid mit
129 g 2-Chlormethyl-4"-chlor-N-methyldiphenylamin in Dimethyl
sulfoxyd bei etwa 100 0C. .
Herstellung von 79,6 g 2-Garboxymethyl-4-chlor-E'-2nethyldiphenylamin
(]? = 154 bis 155 0C) durch Einwirkung von
127 g Kaliumhydroxyd auf 98,5 g 2-Gyanomethyl-4-chlor-lT-methyldiphenylamin
in wassrigem Ithanol unter Eückfluss,
-Herstellung von 17.,3 g 2-Chlor-5-methyl-10,11-dihydrodiben3Gi/b,r/razepinon-(iO)
(F =, 146 0C) durch Einv/irliung
von PolyphoGphorsäure auf 27,0 g 2-Carboxymethyl-4-chlor-N-methyldiphenylamin
bei -etwa 120 0C,
Herstellung- von-2-9,0 g 2-Chlor-5~me-thyl—lO-hydroximino-.'
10,H»d'ihydro-dlbenzo/F,f7azepin (P =180 bis 182 0G) durch
Umsetzung von 15,8 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 31,5 S
109808/2130
Natriumacetat-trihydrat mit 29,8 g 2-Chlor-5-methyl-iO,11-dihydro-dibenzo/b,f_7azepinon-(iO) in wässrigem Äthanol unter Rückfluss,
Zu einer Suspension von 3,4- g Lithiumaluminiumhydrid in
3
300 cm wasserfreiem Äther setzt man in kleinen Anteilen 8,58 g Z-Chlor-S-methyl-IO-formamido-IOjH-dihydro-dibenzo^/E, £7azepin zu. Man spült mit 100 cm v;asserfreiem Äther und erhitzt 4 Stunden unter Rückfluss. Die abgekühlte Suspension wird innerhalb von einer Stunde durch auf-
300 cm wasserfreiem Äther setzt man in kleinen Anteilen 8,58 g Z-Chlor-S-methyl-IO-formamido-IOjH-dihydro-dibenzo^/E, £7azepin zu. Man spült mit 100 cm v;asserfreiem Äther und erhitzt 4 Stunden unter Rückfluss. Die abgekühlte Suspension wird innerhalb von einer Stunde durch auf-
3
W ■ einanderfolgende Zugabe von 3,9 cm destilliertem V/asser,
3 3
2,95 cm 5n-Natronlauge und 13,4 cm destilliertem Wasser
hydrolysiert. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und viermal mit insgesamt 400 cm Äther gewaschen.
Die filtrierte Ätherlösung wird zweimal mit insgesamt
■5
160 cm einer eiskalten.wässrigen In-Methansulfonsäurelösung extrahiert. Die vereinigten sauren wässrigen Lösungen v/erden durch Zugabe von 40 cm 10n—Natronlauge alkalisch gemacht. Das sich abscheidende Öl wird zweimal mit insgesamt 200 enr Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen v/erden über Kaliumcarbonat getrocknet und einge-
160 cm einer eiskalten.wässrigen In-Methansulfonsäurelösung extrahiert. Die vereinigten sauren wässrigen Lösungen v/erden durch Zugabe von 40 cm 10n—Natronlauge alkalisch gemacht. Das sich abscheidende Öl wird zweimal mit insgesamt 200 enr Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen v/erden über Kaliumcarbonat getrocknet und einge-
k engt. Der Rückstand (8,17 g) v/ird in 25 cm wasserfreiem
w 3
Äthanol und 25 cm wasserfreiem Äther gelöst· Zu der er-
haltenen Lösung setzt man 8,15 cm einer Lösung von
Chlorwasserstoff in Äther (mit einem Gehalt von 3,6 Mol Chlorwasnerstoff je Liter) zu. Nach zweistündigem Abkühlen
bei 2 0C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt,
mit 10 cm eiskaltam wasserfreiem Äthanol und dann zweimal
mit insgesamt 40 cm wasserfreiem Äther gewaschen und unter
vei'LiiiiderGu.j. Druck (,20 mm Hg) getrocknet. Man erhält
8,3 g 2-Chlor-5-nethyl~1O-methylamino-i0,11-dihydrodiben2o</b,f/razcpin~hydrGchlorid
vom P - 232 bis 234 C.
109808/2130 ■.--■■?
3AD
• „*r -'-, -V . .* J..J, ,Ji v--,
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I«- V 'u> *<* V V 5.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 2-Chlor-5-methyl-1.0-.- ;
fpnnamid.o-.10,1 i-dihydro-dibenzo/bj^azepin kann auf folgende Weisei'-.hergesteilt 'v/efden : - ' ' ■■' '". ■·■ ;■ ."- - ; :
Man- erhält ;{lö,-Ö:!g! 2tßhior--5<-methyl-10rrforlnamido-1.0v-i:ir- ' ' ■ dihydrö-diT3ehzo^f7azepih
(F-= 159 bis-160 0C^). durch XJm- r
Setzung von 'Forrnylessigsäureailhydrid mit" 10,5· g 2-ChIOr-.
5-methyl-10-amino-10,11 -dihydro-diben^o^b,fjazepin (her- ;
gestellt wie■- in Beispiel 7) bei etwa 20 0C. - ■- . ' ;'—>
-
Beispiel 9 ' ' " ' v"
Eine Lösung von 8,2 g iJ-Ohlor-S-methyl-IO-hydroximino-10,
ii-dihydro-dibenzo/PjfTazepin in 185 cm Äthanol und
9,2 cm "destilliertem Wasser wird mit 277 g 3 5^-igem
Natriumamalgam bei 70 0C 7 Stunden behandelt.· Das Realctionsmedium
wird im Verlaufeder Reaktion durch Zugabe von
reiner -Essigsäure auf pH- 8 bis 9 gepuffert. Das Reaktionsgemisch
wird mit 70 cm destilliertem Wasser versetzt und
das im Verlaufe der Realction regenerierte Quecksilber wird
abgetrennt. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck verdampft. Die erhaltene wässrige Suspension wird durch Zugäbe
von 150 cm^ destilliertem V/asser und 15 cm"^ 5n-Fatron-
■z
lauge verdünnt und dreimal mit insgesamt 350 cra^ Äther extrahiert. Di.e -vereinigten Itherlösungen werden mit 100 cm
einer eiskalten v/ässrigen In-iiethansulfonsäurelösung,
3 '
dann mit .40:-cm. einer wässrigen 0,1 n-Methansulfonsäurelösung
Tand d:ann. dreimal mit. insgesamt 120 cm^ destilliertem
Viasser extra2iiert. Die vereinigten sauren wässrigen Losun-
3
gen werden mit"3OQ cm"? destilliertem Wasser verdünnt und durch Zugabe. vonilOn-Natronlauge alkalisch gemacht.
gen werden mit"3OQ cm"? destilliertem Wasser verdünnt und durch Zugabe. vonilOn-Natronlauge alkalisch gemacht.
109808/213 0
3 Das sich abscheidende Öl wird dreimal mit insgesamt 400 cm
Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden
dreimal mit insgesamt 210 cm destilliertem Wasser gewaschen,
mit 0,2 g Pflanzenkohle behandelt, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand (7,0g)
wird in 20 cm siedendem Isopropyläther gelöst. Nach zweistündigem
Abkühlen bei 2 0C v/erden die gebildeten Kristalle
abgesaugt, zweimal mit insgesamt 10 cm eiskaltem Isopropyläther
gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 6,6 g 3-Chlor-5-methyl-10-amino-10,11-dihydro-dibenzo/b",f7azepin
vom F = 93 0G,
Das als ^^.sgangssubstanz verwendete 3-Chlor-5-methyl-10-hydroximino-10,11-dihydro-dibenzo^/b,f7azepin
kann auf folgende Weise hergestellt werden :
Herstellung des 2-Methoxycarbonyl-5-chlordiphenylamins
(P = 58 0C) gemäss I. Molnar und Th. Wagner-Jauregg, HeIv.
Ghim. Acta, 48^ 1784 (1965).
Herstellung von 30,4 g 2-Methoxycarbonyl-5-chlor-N-methyldiphenylainin
durch Einwirkung von 5,9 g Natriumhydrid und dann 44 g Methyljodid auf 32,4 g 2-Methoxycarbonyl-5-chlordiphenylamin
in Tetrahydrofuran unter Rückfluss,
Herstellung von 21,4 g 2-Hydroxymethyl-5-chlor-N-methyldiphenylamin
durch Einwirkung von 3,7 g Lithiumaluminiumhydrid auf 24,4 g 2-Methoxycarbonyl-5-chlor-N-methyldiphenylamin
in Äther unter Rückfluss.
Herstellung von 23 g 2-Chlormethyl-5-chlor-N-methyläiphenylamin
durch Umsetzung von 10,3 g Thionylchlorid mit 21,4 g 5-Hydroxymethylchlor-N-methyldiphenylamin in Anwesenheit von
6,85 g Pyridin in Chloroform bei etwa 0 0G,
V/ .
109808/2130
Herstellung von 16,7 g 2-Cyanomethyl-5-Ohlor-N--me-thyldiphenylämin
durch Umsetzung von 6,4 g Natriumcyanid mit
23 g^-Glilormethyl-S-chlor-ir-methyldiphenylamin in Dimethylsulfoxyd
bei etwa 100 0C.
Herstellung von 15,2 g 2-Car"boxymethyl-5-ch.lor-li-methyldiphenylamin
(]?.-■■ 138 0C) durch Einwirkung von 21,4g
Kaliumhydroxyd auf 16,7 g 2-CyaiiGmethyl-5-ohlor-N-methyldiphe·
nylamin in wässrigem Äthanol unter Rückfluss.
Herstellung von 8,8 g 3-Chlor-5-methyl-10,11 -dihydro- *
dibenzo^, fjazepinon- (10) (I1 =130 0G); durch Einwirkung
von Polyphosphorsäure auf 13,6 g^-Carboxymethyl-S-chlor-N-methyldiphenylamin
bei etwa 110 Ms 120 0O.
Herstellung von 8,5 g 3-Chlor-10-hydroximino-10,T1-dihydrodibenzo^/bjfT'azepin
(i1 = 209 0C) durch IJmsetzung von 4f2 g ,
Hydroxylamin-hydrochlorid und 8,2 g Natriumacetat-trihydrat
mit 7,8 g 3-Chlor~5-methyl-10,11-dihydro-dibenzo-
^B,f7azepinon-(10) in wässrigem Äthanol unter Rückfluss*
Zu einer Suspension von 0,98 g Iiithiumaluminiumhydrid
3 ··
in 100 cm v;asserfreiem Äther setzt man in kleinen Anteilen
4,9 g 3-GhlQr-5-methyl-10-fonnamido-10,11-dihydro-dibenzo-
^B,fJ7azepin zu. Man spült mit 20 cm wasserfreiem Äther
und erhitzt 5 Stunden unter Rückfluss. Die abgekühlte Suspension
wird innerhalb von einer Stunde durch aufeinander-
'■·""■■ 3
folgende Zugabe von 1,15 cm destilliertem Y/asser, 0,84 cm^
5n-Natronlauge und 3,82 cm destilliertem Wasser hydrolysiert.
Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und zwei-
3 ··
mal mit insgesamt 40 cm Äther und dreimal mit insgesamt
3
60 cm Methylenchlorid gewaschen» Das liltrat wirdeinge-
60 cm Methylenchlorid gewaschen» Das liltrat wirdeinge-
109808/2130
engt und der Rückstand in 150 cm Äther gelöst. Die Äther-
•5
lösung v/ird mit 50 cm einer eiskalten v/ässrigen 1n«Methansulf onsäurelösung, dann mit 20 cm einer wässrigen 0, In-Me-
lösung v/ird mit 50 cm einer eiskalten v/ässrigen 1n«Methansulf onsäurelösung, dann mit 20 cm einer wässrigen 0, In-Me-
thansulfonsäurelösung und zweimal mit insgesamt 40 cm destilliertem
Wasser gewaschen» Die vereinigten sauren v/ässrigen Lösungen werden durch Zugabe von 1On-Natronlauge alkalisch
gemacht. Das sich abscheidende Öl v/ird dreimal mit insgesamt 225 cm Äther extrahiert. Die vereinigten
Atherlösungen werden dreimal mit insgesamt 90 cm destilliertem Wasser gewaschen, mit 0,1 g Pflanzenkohle behandelt, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Der
^ ölige Rückstand (4»35 g) wird in 10 ein Äthylacetat gelöst,
und die erhaltene Lösun» wird zu einer siedenden
•5 ..
Lösung von 1,77 g Maleinsäure in H cur Athylacetat zugegeben.
Nach 3-stündigem Abkühlen bei 2 0G v/erden die gebil-
3 deten Kristalle abgesaugt $ zweimal mit insgesamt 12 cm
eiskaltem Äthylacetat und zweimal mit insgesamt 20 cm wasserfreiem
Äther gewaschen-und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet» Man erhält 5,15 g 3-Chlor-5-methyl-10-methylamino-IO,
11-dihydro-dibenzo^b",f7azepin-maleat
vom I1 = 138 bis HO 0C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 3-Chlor-5-methyl-10-formamido-10,11-dihydro-dibenzo/b",f7azepin
kann auf folgende V/eise hergestellt werden :
Herstellung von 7,15 g 3-Chlor-5~methyl-10-formamido-10,11-dihydro-dibenzo/^,f7azepin
(i1 = 148 0C) durch Umsetzung
von fforrnylessigsäureanhydrid mit 7,7 g 3-Chlor-5-methyl-IO-amino-10,11-dihydro-dibenzo^F,f7azepin
(hergestellt wie in Beispiel 9) bei etwa 20 0C.
109808/2130
-.39-
203ί396
Eine Lösung von 10,5 g 2~Chlor-5-methyl~11-hydroximino-10,11-dihydro-dibenzo/%f7azepin
in 220 cur Äthanol und
"2.
11 enr destilliertem Wasser wird mit 232 g Natriumamalgam
"bei" 70 0C 6 Stunden behandelt. Das Reaktionsgemisch wird
■--.■■■■■■ "z
im Verlaufe der Reaktion durch Zugabe von insgesamt 20 cnr
reiner Essigsäure auf pH 8 bis 9 gepuffert. Das Reaktions-
3 ■■■' -■ ■
gemisch wird mit 150 cm destilliertem Wasser versetzt,
und das regenerierte Quecksilber wird abgetrennt. Das Äthanol
wird unter vermindertem Druck verdampft. Die erhaltene
wässrige Suspension wird durch Zugabe von150 em In-Na-
'■■■'■■ 3- ' M
tronlauge verdünnt und zweimal mit insgesamt 300 cnr Äther
extrahiert. Die Itherlösungen werden mit 100 cm einer
wässrigen In-Methansulfonsäurelösung und dann zweimal mit
insgesamt 60 cm destilliertem Wasser extrahiert. Die vereinigten sauren wässrigen Lösungen werden durch Zugabe von
1Qn-Natronlauge alkalisch gemacht. Das sich abscheidende
Öl v/ird zvieimal mit insgesamt 300 cm Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden zweimal mit
3
insgesamt 60 cm destilliertem Wasser bis zur Neutralität gewaschen, mit 0,1 g Pflanzenlcohle behandelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (8,7 g; P =100 bis 105 0C) wird in 110 cm5 siedendem Isopropyläther gelöst. Nach 3-stündigem Ablcühlen bei 2 0C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, dreimal mit insgesamt 45 cm eiskaltem Isopropyläther gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 7,0 g 2-Chlor-5-methyl-11-amino-10,11-dihydro-dibenzo-/b,f7azepin vom P = 105 0O.
insgesamt 60 cm destilliertem Wasser bis zur Neutralität gewaschen, mit 0,1 g Pflanzenlcohle behandelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (8,7 g; P =100 bis 105 0C) wird in 110 cm5 siedendem Isopropyläther gelöst. Nach 3-stündigem Ablcühlen bei 2 0C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, dreimal mit insgesamt 45 cm eiskaltem Isopropyläther gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 7,0 g 2-Chlor-5-methyl-11-amino-10,11-dihydro-dibenzo-/b,f7azepin vom P = 105 0O.
Das als Ausgangssubstanz verwendete hydroximino-IOjii-äihydro-dibenzo^bjf/'azepin kann auf folgende
Weise hergestellt werden :
1 G98 08/213 0
Herstellung von 2-Brom-4-chlor-N-benzoylanilin (F = 124
bis 126 0C) gemäss F.D. Chattawa und J.M. Wadmore, J.Chem.
Soc, 85, 180 (1904).
Herstellung von 230 g 2~Brom~4-chlor-N-phenylchlormethylenylanilin
(F = 89 0C) durch Umsetzung von 146 g Phosphor.-pentachlorid
mit 217,5 g 2-Brom-4-chlor-N-benzoylanilin
bei 95 0C.
Herstellung von 222 g 2-/jf2-Methoxycarbonylphenoxy)-phenylmethylenylaminoZ-^-chlorbrombenzol
(F = 970C) durch Umsetzung von 128 .g Natriumderivat von Methylsalicylat in
methanolischer Lösung mit 230 g 2-Brom-4-chlor-lT-phenylchlormbahylenylanilin
in Lösung in Tetrahydrofuran bei etwa 20 0C.
Herstellung von 98 g 2-Brom-4-chlor-2l-methoxycarbonyl-N-benzoyldiphenylamin
(F = 149 0C) durch Chapman'sehe Umlagerung
von 111 g 2-^2-MethoxycarbonylpheriOxy)-phenylmethylenyiamino7-5-chlor-brombenzol
bei 2JO bis 235°C.
Herstellung von 138 g 2-Brom-4~chlor-2'-oarboxydiphenylamin (F = 254 0C) durch Einwirkung von 143 g Kaliumhydroxyd
auf 189,6 g 2-Brom-4-chlor-2'-methoxycarbonyl-N-benzoyldiphenylamin
in Dirnethylsulfoxyd mit einem Gehalt von
8 <fo Wasser bei 90 bis 95 0C.
Herstellung von 150 g 2-Brom-4-chlor-2'-methoxycarbonyldiphenylamin
(F = 98 0C) durch Umsetzung eines Überschusses
an Methanol mit 144 g 2-Brom-4-chlor-2'-carboxydiphenylamin
in Dichloräthan unter Rückfluss in Anwesenheit von reiner Methansulfonsäure,
Herstellung von 134,3 g 2-B*'om-4-chlor-2l-methoxycarbonyl
N-methyldiphenylamin (F = 74 0C) durch Einwirkung von
109808/2130
- .4T-
21,3 g.Natriumhydrid und dann 158 g Methylijodid auf 150 g
2-ßrom-4-chlor-2 *-methoxyc arbonyldiphenylamin in Tetrahydrofuran
unter Rückfluss. .
Herstellung von 92,3 g 2- Cyano-4-chlor-2' -methoxycartionyl-N-methyldiphenylamin
(Kp0 - = 158 Ms 163 0C) durch Umsetzung
von 84 g Kupfer(I)-cyanid mit 84 g 2-Brom-4-chlor-2f-methoxycarl·onyl-N-methyldiphenylamin
unt er Rüclcfluss des
N-Methylpyrrolidon-(2).
Herstellung von 79,3 g 2-Cyano-4-clilor--2l-hydroxymethyl-N~methyldiphenylamin
(P = 74 0G) durch Einwirloing von
7,2 g Mthiumborhydrid auf 92,3 g 2-Cyano-4-chlor-2«-
methoxycarbonyl-H-methyldiphenylamin in Tetrahydrofuran
unter Rückfluss.
Herstellung von 82 g 2-Cyano-4-chlor-2' -ehlormethyl-ISi- methyldiphenylamin
durch Umsetzung von 55»3 g Thionylchlorid mit 79,3 g 2-Cyano-4-chlor-2'-hydroxymethyl-N-methyldiphenylamin
in Chloroform.
Herstellung von 36,5 g 2-ayano-4-chlor-2'-cyanomethyl-limethylamin
(F =1.14 0C) durch Umsetzung von 27,4 g Kaliumcyanid
mit 82 g 2-Cyano-4-chlor-2 '-ehlormethyl-li-methyldiphenylamin
in wässrigem Äthanol unter Rüclcfluss.
Herstellung von 24,8 g 2-0hlor-5-Iaethyl-10-cyano-11-amino-dibenzo/b*,f7azepin
(F = 154 0C) durch Umsetzung von
47 cm einer 1,86n-Natriumpropylatlösung mit 24*8 g
2-0yano-4~chlor-2'-cyanomethyl-N-methyldiphenylamin unter
Rückfluss des Propanols.
Herstellung von 19,0 g2-0hlor-5-methyl-10,11-dihydrodibenzo£b",f7azepinon-(i1)
(F = 106 0G) durch Einwirkung
10980 8/2130
von Orthophosphorsäure auf 36„4 g 2-Chlor-5-methyl-10-cyano-H-amino-dibenzo/Fjf/azepin
in Essigsäure unter Rückfluss«
Herstellung von 13,3 g 2-Chlor-5-methyl-11-hydroximino-10,11-dihydro-dibenzo/E9f7aaepin
(P = 163 0O) durch Umsetzung von 7,6 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 14,8 g
Natriumacetat-trihydrat mit 14,0 g 2~Chlor-5-methyl-•
10,11-dihydro-dil)enzo/H,f7azepinon-(11) in wässrigem .
Äthanol unter Rückfluss.
Zu einer Suspension von 1,31 g Lithiumaluminiumhydrid
in 60 cm wasserfreiem Äther setzt man in kleinen Anteilen
6,6 g 2-Chlor-5~methyl-11«-:!!ormamido-10,11 -dihydro-dibenzo-
^T>,f7azepin zu. Man spült nit 15 era wasserfreiem Äther
und erhitzt 3 Stunden unter Rückfluss· Die abgekühlte
Suspension wird innerhalb von einer Stunde durch aufeinanderfolgende Zugabe von 1,37 eis destilliertem Wasser,
3 3
1,13 cm 5n-Natronlauge und 5,15 cm destilliertem V/asser
hydrolysiert· Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und mit 50 cm Äther und dreimal mit insgesamt 150 cm
Methylenchlorid gewaschen· Das PiItrat wird eingeengt
3 ··
und der Rückstand in 150 cm Äther gelöst· Die erhaltene
und der Rückstand in 150 cm Äther gelöst· Die erhaltene
»3
Ätherlösung wird mit 50 cm einer eiskalten wässrigen
Ätherlösung wird mit 50 cm einer eiskalten wässrigen
In-Methansulfonsäurelösung und dann mit 50 cm destilliertem
Wasser extrahiert. Die vereinigten sauren wässrigen Lösungen werden in der Kälte durch Zugabe von 10n-Natronlauge
alkalisch gemacht. Das sich abscheidende Öl wird dreimal mit insgesamt 150 cm Diäthyläther extrahiert.
Die vereinigten Ätherlösungen werden dreimal mit insgesamt 60 cnr destilliertem Wasser bis zur Neutralität gewaschen,
mit 0,2 g Pflanzenkohle behandelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
109808/2130
203?396
Der Rückstand (5|9 gj P - 88 - 90 0G) wird in 10 cm5
siedendem Isopropyläther gelöst. Nach 3-stündigem Abkühlen bei 2 0G werden die gebildeten Kristalle abgesaugt,
dreimal mit insgesamt 12 er eiskaltem Isopropyläther gewaschen
und unter vermindertem Druck (20 mm Hg-) getrocknet Man erhält 5,1 g 2--OIiior-5-met]iyl-tl-inetliylamlnö-10,11----". ;.■
dihydro-dibenzo£b",f7azepin vom 3? = 90 0G,
Das als Ausgangssubstanz verwendete S-formamido-IOjii-dihydro-dibenzo^iJ^azepin
kann auf folgende Weise hergestellt werden s
Man erhält 6,7 g 2-Ghlor-5-methyl-11-formamido-10,11 dihydro-dibenzo^b*,f7azepin
(Ρ =188 bis 190 0G) durch Umsetzung von Pormylessigsäureanhydrid mit 6,5 g 2-Chlor-5-methyl-1i-amino-10,11-dihydro-dibenzo^ifjazepin
(hergestellt wie in Beispiel 11) bei etwa 20 0G.
Eine Lösung von 5,3 g ^Chlor-S-methyl-iO-hydroximino-10,11
-dihydro-dibenzo^bjf/azepin in 1-00 cm Äthanol und
5 cm destilliertem Wasser wird mit 120 g 3 9^-igem iiatrium-
o 3
amalgam 3 Stunden bei 70 C behandelt. Man setzt 5 cm
reine Essigsäure zu und erhitzt noch 2 -Stunden bei 70 0C.
•3.
Das Ee alct ions gemisch wird mit 30 cm destilliertöm Wasser
versetzt, und das regenerierte Quecksilber wird abgetrennt.
Das Äthanol wird unter vermindertem Druck verdampft. Die
erhaltene alkalische wässrige Suspension wird durch Zugabe
3
von 150 ein destilliertem Wasser verdünnt und zweimal mit
von 150 ein destilliertem Wasser verdünnt und zweimal mit
insgesamt 180 cnr Äther extrahiert. Die Atherlösungen wer-"
10980 8/2130
• den zweimal mit insgesamt 100 cm einer eiskalten wässrigen
In-Methansulfonsäurelösung extrahiert. Die vereinigten
■5 sauren wässrigen Lösungen werden durch Zugabe von 30 cm 10n-Natronlauge alkalisch gemacht. Das sich abscheidende
Öl· wird zweimal mit insgesamt 160 cm Äther extrahiert.
Die vereinigten Atherlösungen werden mit 80 cm destilliertem
Wasser gewaschen, mit 0,1 g Pflanzenkohle "behandelt, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Der
Rückstand (4,8 g) wird in 25 cm wasserfreiem Äthanol gelöst.
Zu der erhaltenen äthanolisehen Lösung setzt man
5,0 cm einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther (mit einem Gehalt von 3,6 Mol je Liter) zu. Nach einstündigem
" Abkühlen "1 2 0C werden die gebildeten Kristalle abge-
3
saugt, mit 8 cm eiskaltem wasserfreiem Äthanol und dann zweimal mit insgesamt 30 cm wasserfreiem Äther gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man er hält 4,6 g 4-Chlor-5-methyl-10-amino-10,11-dihydro-dibenzo /b",|7azepin-hydrochlorid vom F = 275 bis 278 0C.
saugt, mit 8 cm eiskaltem wasserfreiem Äthanol und dann zweimal mit insgesamt 30 cm wasserfreiem Äther gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man er hält 4,6 g 4-Chlor-5-methyl-10-amino-10,11-dihydro-dibenzo /b",|7azepin-hydrochlorid vom F = 275 bis 278 0C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-Chlor-5-methyl~10-hydroximino-10,11-dihydro-dibenzo^b,f_7azepin
kann auf folgende Weise hergestellt werden :
Herstellung von 2-Methyl-6-chlor-2'-carboxydiphenylamin
(F = 210 0C) nach 0, Hromatka u, Mitarb., Monatsh. Chem.,
1127 (1966).
Herstellung von 10,3 g 2-Methyl-6-chlor-2'-methoxycarbonyldiphenylamin
(P = 93 0C) durch Umsetzung von 11,4 g
2-Methyl-r6-chlor-2'-carboxydiphenylamin in Chloroform mit 6,9 g
Thionylchlorid in Anwesenheit von 10,4 g Hexamethylphosphorsäure· triamid und dann einem Überschuss an wasserfreiem Methanol
in Anwesenheit von 10,4 g Hexamethylphosphorsäuretriamid bei etwa 0 0C bzw. etwa 20 0C.
109808/2130
Herstellung von 8,15g 2-Methyl-6-chlor-2'-methoxycarbonyl-N-methyldiphenylamln
(P « 66 0G) durch Einwirkung von
2,4 g Natriumhydrid und dann 12,1 g Methyl3odid- auf 9,65 g
■2-M-ethyl-6"-ciilor-2 '-methoxycarbonyldiphenylamin in 1,2-DimethOxyäthan
bei etwa 70 0O,
Herstellung von 4,4g ^-Ghlor-S-methyl-IO,11-dihydrodibenzo/b,f7azepinon-(10)
(i1 = 140 0C) durch Umsetzung von
7,6 g Lithiumdiäthylamid, hergestellt in einem Gemisch von
Benzol und Hexamethylphosphorsäuretriamid bei etwa 20 0O,
mit 6,2 g 2-Methyl-6-chlor-2t-methoxycarbonyl-N~methyl- \
diphenylamin in ätherischer Lösung bei etv/a -25 0G.
Herstellung von 5,4 g 4-Chlor-5-methyl-10-hydroximino-10,11-dihydrQ-dibenzo/b,f7azepin
(F =211 0C) durch Umsetzung von 2,9 S Hydroxylamin-hydrochiorid und 5,65 g
Natriumacetat-trihydrat mit 5,3 g 4~Chlor-5~methyl-10,11-dihydro-dibenzo^/b,fj^azepinon-(10)
in wässrigem Äthanol unter Rückfluss.
Beispiel 14 ■ .
Zu einer Suspension von 1,16 g Lithiumaluminiumhydrid in
25 cm wasserfreiem Äther setzt man langsam eine Lösung
von 3,5 g 4-Chlor-5-methyl-10-forinamido-10,11-dihydrodibenzo/b,f7azepin
in 100 ei wasserfreiem Ither zu. Man
erhitzt zwei Stunden unter Rückfluss. Die abgekühlte Suspension wird innerhalb von einer Stunde durch aufeinander-
■ 3 ■■■'■■ 3
folgende Zugabe von 1,33 cm destilliertem Wasser, 1,00 cm
5n-Natronlauge und 4,55 cm destilliertem Wasser hydrolysiert·
Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, und dann dreimal mit insgesamt 300 cm Äther gewaschen. Das Mitrat
wird zweimal mit insgesamt 120 cm einer eiskalten wässrigen
1n-Methansulfonsäurelösung extrahierte Die vereinigten sauren wässrigen Lösungen werden durch Zugabe von
1098087 2130
40 cm 1On-Nat ronlauge alkalisch gemacht. Das sich ab-
3 scheidende Öl wird zweimal mit insgesamt 160 cm Äther
3 extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden mit 80 cm
destilliertem Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (3,2 g) wird in
15 cm wasserfreiem Äthanol und 15 cm wasserfreiem Äther
3 gelöst. Zu der erhaltenen Lösung setzt man 3,1 cm einer
Lösung von Chlorwasserstoff in Äther (mit einem Gehalt von
'3,6 Mol je Liter) zu. Nach einstündigem Abkühlen bei 2 0C
3 werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, mit 10 cm eines
Gemischs gleicher Anteile von eiskaltem wasserfreiem Äthanol und eiskaltem wasserfreiem Äther und dann mit 20 cm
wasserfreiem Äther gewaschen und dann unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet« Man erhält 2,7 g 4-Chlor-5-methyl-10-methylamino-10,11-dihydro-dibenzo^,f_7azepinhydrochlorid
vom I1 = 240 bis 242 0G.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-Chlor-5-methyl-10-formamido-10,11-dihydro~dibenzo<£b,f/razepin
kann auf folgende Weise hergestellt werden ;
Man erhält 3,7 g 4-Chlor-5~methyl-10-formamido-10,11-dihydro-dibenzo/b",f_7azepin
(P = 124 0C) durch Umsetzung von Formylessigsäureanhydrid mit 4,0 g 4-Chlor-5-methyl-"
10-amino-IO, H-dihydro-dibenzo^bjfT'azepin (hergestellt
wie in Beispiel 13) bei etwa 20 0C.
Das Pormylessigsäureanhydrid wird durch zweistündiges Erhitzen
eines Gemischs von 14,3 g Essigsäureanhydrid und 6,6 g 98 Seiger Ameisensäure bei 55 bis 60 0C hergestellt.
Durch Umsetzung von Lithiumaluminiumhydrid mit 2-Chlor-5-methyl-IO-äthoxycarbonylamino-10,11~dihydro-dibenzo/b",f7-
109808/2130
2039^96
.■; ■■ ; ; - - 47·- ■;■ ·■■■ ;
azepin In wasserfreiem Äther, Hydrolyse, Extraktion der
erhaltenen Base in saurem Medium und Überführung in das
Hydrochloric erhält man 2-Ghlor-5-methyl-1Ö~methylamino-10,11-dihydro-äibenzo/S,f/'azepin-hydroGhlorid
vom ■E - 232 bis 234 0O.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 2-Ghlor-5-methyl-10-äthoxyoar
bonylamino-10,11 -dihydro-d ibenzo^/iä, fjZaze pin
kann auf folgende Weise hergestellt werden :
Herstellung von 2-Chlor-5~methyl-10-amino-10,. ti-dihydro-'
dibenzo^bjf^azepin gemäss Beispiel 7»
Herstellung von 2,7 g 2-Chlor-5-methyl-10-äthoxycarbonyl
amino-10,11-dihydro-dibenzo^F,f7azepinTom Ϊ - 126 bis
128 -0C.durch Umsetzung von 1,7g Ithylchlorformiat mit
3,9 g 2-Chlor-5-methyl-10-amino-10,11-äihydro-dibenzoin
wasserfreiem Pyridin. -
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Derivate
der allgemeinen Formel I und/oder eines ihrer Salze oder
quaternären Ammoniumderivate in reiner Form oder in Anwesenheit eines Verdünnungsmittels oder Umhüllungsmittels
enthalten, stellen einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar. Diese Zusammensetzungen können auf
oralem, rektalem oder parenteralem Wege oder durch aussere
Anwendung verwendet werden·
Als feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver oder ".Granulate verwendet werden.
In diesen Zusammensetzungen ist das erfindungsgemässe
Wirksame Produkt mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln, wie beispielsweise Saccharose, Lactose oder
Stärke, vermischt. Diese Zusammensetzungen können auch
109 8 08/2130
andere Substanzen, als die Verdünnungsmittel, wie "beispielsweise
ein Gleitmittel, z.B, Magnesiumstearat, enthalten.
Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung kann man pharmazeutisch verwendbare Emulsionen, Lösungen,
Suspensionen, Sirupe und Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Wasser oder Paraffinöl,
enthalten. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, wie beispielsweise
Netzmittel, geschmacksverbessernde Mittel, Süßstoffe oder Aromastoffe, enthalten.
Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung können wässrige oder nichtwässrige sterile
Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein· Als Lösungsmittel oder Träger kann man Propylenglykol, Polyäthylenglykol,
pflanzliche Öle, insbesondere Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie beispielsweise Äthyloleat,
verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien enthalten, insbesondere Netzmittel, Emulgiermittel
und Dispergiermittel, Die Sterilisation kann auf verschiedene V/eise vorgenommen werden, beispielsweise mit
Hilfe eines bakteriologischen Filters, durch Einbringen von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzung,
durch Bestrahlen oder durch Erhitzen, Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt
werden, die zum Zeitpunkt des Gebrauchs in sterilem Wasser oder jedem anderen injizierbaren sterilen Medium gelöst
werden können.
Die Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung sind Suppositorien, die ausser der Wirksubstanz Excipientien,
wie beispielsweise Kakaobutter oder Suppo-Wachs, enthal-
109808/2130
ten können»
In der Humantherapie hängen die Dosen von der gewünschten
Wirkung und der Behandlungsdauer ab. Sie liegen im
allgemeinen zwischen 10 und 250 mg je Tag "bei oraler Verabreichung für einen Erwachsenen*
allgemeinen zwischen 10 und 250 mg je Tag "bei oraler Verabreichung für einen Erwachsenen*
Die folgenden Beispiele erläutern erfindungsgemässe
Zusammensetzungen ί
Zusammensetzungen ί
Man stellt nach der üblichen Technik Tabletten der folgenden
Zusammensetzung her ;
3-Ghlor-5-methyl-11-methylamino-
10> 1 i-dihydro-aibGnzo^jfJazepin-
hydrochlorid - . , 11,3 mg
Stärke . ■. - , ..■;,-■ _. , 103 mg
kolloidale Kieselsäure 32 rag
Magnesiumstearat . ■ - . 3,7mg
Man stellt nach der üblichen Technik Tabletten der folgenden
Zusammensetzung her :
4-Chlor-5-methyl-11-methylamino-10f11-dihyflro-dibenzo^b",f7azepin
10 mg
Stärke . "■,-,- . 105 mg
kolloidale Kieselsäure , 32 mg
Magnßsiumstearat , » - 3 mg
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Man stellt nach der üblichen Technik Tabletten der folgenden Zusammensetzung her :
1-Chlor-5-methyl-10-methylamino-
10,1 i-dihydro-dibenzo^jf/azepin-
fumarat . 14,2 mg
Stärke . , , , 100 mg
kolloidale Kieselsäure . , . , 32 mg
I · · Magnesiumstearat . - 3,8 mg
Man stellt nach der üblichen Technik Tabletten der folgenden Zusammensetzung her :
2-Chlor-5-methyl-1O-methylamino-10,11-dihydro-dibenzo^b",f7azepinhydrochlorid
Stärke . , ^ kolloidale Kieselsäure Magne siumst earat
Man stellt nach der üblichen Technik Tabletten der folgenden Zusammensetzung her j
3-Chlor-5-methyl-10-methylaminolOjH-dihydro-dibenzo^/Ejf/azepin-maleat
14>2 mg
| 11 | ,3 | mg |
| 103 | mg | |
| 32 | mg | |
| 3 | ,7 | mg |
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2033396
Stärke . 100 mg
. kolloidale Kieselsäure 32 mg
Magnesiumstearat . · 3,8mg
Man stellt nach der üblichen Technik Tabletten der folgenden Zusammensetzung her :
2-Chlor~5-methyl-11-amino-
lOjii-dihyäro-äi'benzo^SjfT'äzepin (. .>
10 mg
Stärke . . 105 mg.
kolloidale Kieselsäure . 32mg
Magnesiumstearat * . .- , . , , 3 mg
Man stellt nach der üblichen Technik !Tabletten der folgenden
Zusammensetzung her :
2-Chl or-5-methylr-1 G-methylamino-10,11-dihydro-dibenzo^b",
f/azepin-
hydroehlorid . 11,3 mg
Stärke . . : 103 mg
koloidale Kieselsäure 32 mg
Magnesiumstearat 3,7 mg.
10 9808/2130
Claims (3)
- Patentanspruch1J 10,11-Dihydro-dibenzo^,f7azepinderivate der Formelin der R und R1, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein V/asser st off atom oder einen Alkyl—, Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkoxyalkyl- oder Phenylalkylrest bedeuten, wobei der Phenylrest gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome und/oder einen oder mehrere Alkyl,-, Alkoxy-, Amino- oder Irifluormethylreste substituiert sein kann, R^ ein V/asserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet und eines der Symbole X ein Chloratom darstellt und die anderen Symbole X jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, wobei die Alkylreste und die Alkylteile der anderen Reste 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten, sowie deren Additionssalze mit Säuren und quaternären Aramoniumderivate.
- 2. Verfahren zur Herstellung der Produkte nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet j dass manfalls R und R1 beide jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen FormelΪ-0Η X · . ·109008/2130ORIGINAL INSPECTEDreduziert,,Rfalls -H . eine Gruppe -Ns^ darstellt, in derRg.einen Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Hydroxyaikoxyalkyl-, Phenyl- oder Phenylalkylrest bedeutet, wobei die Alkylreste und die Alkylteile der anderen Reste 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthalten und der Phenylring gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome und/oder einen oder mehrere Alkylreste, Alkoxyreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Aminoreste oder !Prifluormethylreste substituiert sein kann, und I, ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Phenylalkylre st bedeutet, der gegebenenfalls diir oh ein oder mehrere Halogenatome und/oder einen oder mehrere Alkylreste, Alkoxyreste oder Irifluormethylreste substituiert sein kann, wobei die Alkylreste und die Alkylteile der anderen Reste 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten, eine Verbindung der allgemeinen FormelR3-N-CO-B2reduziert, falls -Ϊeine Gruppe -N'I2-B2darstellt, in derR und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitsen, gleichzeitig eine Verbindung der allgemeinen Formel Rg-CHO, in der R2 dig oben angegebene Bedeutung besitzt, und Wasserstoff in Abwesenheit eines Hydrierungskatalysators mit109808/2130einer Verbindung der allgemeinen Pormelumsetzt, wobei, falls R ein Wasserstoffatom bedeutet, je naoh den Mengenanteilen an Aldehyd und Wasserstoff ein. Produkt erhalten wird, für welches -N. eine Gruppe-NH-CH2-R2 oder eine Gruppe -N(CH2-Rg)2 ist,falls R1 ein WasserstoXxatom bedeutet und -N eine 1 ^R«Gruppe -N bedeutet, wie sie oben definiert ist, ^CH2R2gleichzeitig eine Verbindung der allgemeinen Pormel R2-CHO, in der R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt, und Wasserstoff in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators mit einer Verbindung der allgemeinen Pormelin der Ac einen leicht entfernbaren Acylrest bedeutet und R die oben angegebene Bedeutung besitzt, -umsetzt und an~ ßchlieseend die Gruppe Ac durch Hydrolyse entfernt, wobei, falls R' ein Wasserstoffatom bedeutet, Je nach den Mengerw.. anteilen an Aldehyd und Wasserstoff ein109808/2130 -.-■ ; : ' ■■■■■·■■: -55—: _ ; : ;:;■: . '■'"'-■ : ■ /R :'■:■'■■■■■;■Produkt erhalten wird, für welches -IL eine Gruppe-NH-CH2-R2 oder eine Gruppe -B (CH2-H2 )-g ist,.R ^Rfalls -Kl eine Gruppe -NC darstellt, in derK' R4 ' νE die oben angegebene Bedeutung besitzt und R^einen Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkoxyalkyl- oder Phenylalkylrest bedeutet , der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome und/oder einen oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Amino- oder Trifluormethylreste substituiert sein kann, wobei die Allcylreste und die Alkylteile der anderen Reste 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweisen, eine Verbindung der allgemeinen Formel' / ;; -; R4 - Z ■■,■''■ ■'■■■'■'/in der I. die oben angegebene Bedeutung besitzt undZ einen realctiven Esterrest darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:-NH Xtunsetzt, wobei, falls R ein V/asserstoffatom bedeutet, jenach dem Mengenanteil der Verbindung R.-2 ein Produkt er-halten wird, für welches die Gruppe -^C eine GruppeR^ oder eine Gruppe -N(R^)2 ist,1-09-608 A21-30-fall?eine Gruppe -NH-R, darstellt, in derR. dio oben angegebene Bedeutung "besitzt, eine Verbindung der allgemeinen Formel-K-Y Xin der R. die oben angegebene Bedeutung besitzt und Y einen Cyano-, Alkoxycarbonyl-, Alkanoyl-, Alkansulfonyl- oder Arylsulfonylrest darstellt, spaltet oderfalls -Neine Gruppe -CH,darstellt, in derRc ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, eine Verbindung der allgemeinenFormelX R. XX—-XR5-N-COOR6in der R,- die oben angegebene Bedeutung besitzt und R^ einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, reduziert undgegebenenfalls die erhaltene Base in ein Additionssalz mit Säuren oder ein quaternäres Ammoniuinderivat überführt.109808/2130
- 3. In der !Therapie verwendbare pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an zumindest einem der Produkte nach Anspruch 1 als Wirksubstanz. . -109808/2130
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