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DE2033359A1 - Acylpropandiol (1,3) phosphorsaure mono chohnester und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Acylpropandiol (1,3) phosphorsaure mono chohnester und Verfahren zu deren Herstellung

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DE2033359A1
DE2033359A1 DE19702033359 DE2033359A DE2033359A1 DE 2033359 A1 DE2033359 A1 DE 2033359A1 DE 19702033359 DE19702033359 DE 19702033359 DE 2033359 A DE2033359 A DE 2033359A DE 2033359 A1 DE2033359 A1 DE 2033359A1
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phosphoric acid
ester
acylpropanediol
propanediol
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DE19702033359
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DE2033359C3 (de
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Dr Karl Thomae GmbH
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl

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Description

Dr.» Or/Kg Case 5/467 Dr. Earl Ihornae GmbH, Biberach an der Riss
Acylpropandiol-(1,3)-phosphorsäuremono-cholinester und "Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft pharmalco logisch wertvolle Acylpropandiol—(l,3)-phosphorsäure-mono-cholinester der allgemeinen Formel
CH9
I 2 (+2 ■
CH2-O-PO2-CH2-CH2-N(CH3).
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in der η eine ganze Zahl von 16 Ms 25 bedeutet,, sowie die Herstellung dieser Verbindungen. Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der Formel I werden hergestellt, indem man 1,3-Propandiol zu dem Monoester der Formel
CH2-O-CO-CnH2n
2 II
• . CH0OH
in der η die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und den Monoester mit Phosphorsäure-mono-2-bromäthylesterdichlorid zu Acylpropandiol-(l,3)-pliosphorsäure-2-bromäthylester der Formel
CH2-O-CO-CnH2n ·."■
CH2 III
CH2-O-PO2-CH2-CH2-Br .
. ÖH
umsetzt, mit Trimefehylamin aminiert und durch Entfernung der Bromidionen in das innere Salz der Formel I überführt.
Die erfindungsgemäßen Substanzen sind lockere amorphe Pulver mit einem uncharakteristischen Schmelzverhalten, die Charakterisierung erfolgt daher durch die DünnschichtChromatographie und durch Elementaranalyse.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I. weisen grenzflächenaktive Eigenschaften auf und führen bei parenteraler Verabreichung an den tierischen Organismus zu einer Veränderung
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der G-renzflächenaktivität von Zellmembranen. Höhere Konzentrationen verursachen im allgemeinen Zytolyse, z.B. Hämolyse, dagegen ist in sublytischen Dosen eine dosisabhängige Veränderung der Membrangrenzflächenaktivitäten zu beobachten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders als immunologische Adjuvantien verwendbar.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 Stearoyl-propandiol-(l, 5)— phosTPhorylcholin
a) Propandiol-(l,3)-mono—Stearinsäureester
Zu 66 mMol Propandiol-(l,3), 5 ml Pyridin und 5 ml Chloroform tropft man unter Rühren bei O°C 18 mMol Stearoylchlorid in 20 ml absolutem Chloroform. Hach 30 Min. wird das Eisbad entfernt und bei Raumtemperatur 12 Stunden weiter gerührt. Man dampft bei 40 bis 50 C (Bad) im Vakuum ein und gießt den öligen Rückstand auf 800 ml eisgekühlte 0,2 η Schwefelsäure. Der weiße NMerschlag wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Blaugel getrocknet. TJmkristallisation aus 3?e tr ο lather (40 bis 600C) ergibt das Rohprodukt, das hauptsädi lieh aus dem Monoester des Propandiols besteht. Nach Chromatographie an Kieselgel und TJmkristallisation aus Petxoläther erhält man das reine Stearoyl-propandiol-(l,3).
b) Stearoyl-proi)andiol-(l,3)-phosT3horylcholin
Man gibt zu 15 ml absolutem Chloroform bei O0C 45mMol wasserfreies Triäthylamin und 18,5 mMol ß-Bromäthylphosphorsäuredichlorid. Unter Rühren und Eiskühlung läßt man eine Lösung von 6,5 mMol Propandiol-(l,3)-mono-steariη säureester in 15 ml
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absolutem Chloroform zutropfen. Man bringt 6 Stunden auf ■ Raumtemperatur und 12 Stunden auf 400C. Dann kühlt man die dunkelgefärbte Lösung auf O0C und gibt zur Hydrolyse der Phosphorsäurechloride 15 ml 0,1 η KCl zu. Fach einstündigem Rühren und Zugabe von 25 ml Methanol stellt man mit konzentrierter Salzsäure auf etwa pH' 3 ein und schüttelt. Der Rückstand der organischen Phase wird im Hochvakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet.
Das Phosphorylierungsprodukt wird in 50 ml Butanol mit 10 ml Trimethylamin für 12 Stunden auf 550C erwärmt, dann auf O0C abgekühlt, das ausgefällte kristalline Produkt abgesaugt, mit Aceton, Wasser und wiederum Aceton gewaschen« Zur vollständigen Reinigung wird nach Behandlung mit 1 g Silberacetat in 90 $igem Methanol (30 Min. Rühren) an Kieselgel chromatographiert und danach aus Butanon umkristallisiert«, Man erhält den Stearoyl-propandiol-(l,3)-phosphorsäure~mono-cholinester in einer Ausbeute von 50$, bezogen auf Propandiol-(l,3)-mono-fensäureester. Rf-Wert 0,15 in Chloroform/Methanol/Wasser 65:30:4
C26H56NO7P (525.7) Ber.i C 59,3 H 10,72 N 2,66 P 5,90
Gef.: C 58,2 H 10,63 N 2,49 P 5,93
Analog der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise wurden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen hergestellt:
109883/19 40
Tabelle 1: Zusammenstellung der synthetisierten Acyl-propandiol-(l.5)-phosph.orsäure-chollnester
Formel Analysenwerte
Rf-Wert .
(Mol.-Gew.) 0 H Έ P
Arachidoyl-propan- O,15 C28H60NaP Ber. 60,8 10,92 2,53 5,60
diol-(l,3)-phos- (553.8) Gef. 59,3 11,05 2,40 5,58 phorylcholan
Behenoyl-propan- 0,20 O50Hg4HQ7P Ber. 61,9 11,09 2,40 5,33
dlol-(l,3)-phos- (581,8) Gef. 60,5 10,82 2,36 5»34 phorylcholin
Cerotoyl-propan- 0,25 O34H72ITO7P Ber. 64,0 11,38 2,20 4,86
diol-(l,3)-phos- (637,8) Gef. 62,6 11,49 2,41 4,69 phorylcholin
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Claims (3)

  1. Patentansprüche
    Acylpropandiol-il,3)-phosphorsäure~mono-cholinester der allgemeinen Formel
    GH2-O-O-CO-CnH2n
    CH0 .1
    CH2-O-PO
    η I
    in der η eine ganze Zahl von 16 Ms 25 "bedeutet.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Acylpropandiol-(l,3)-phosphorsäure-mono-cholinester der allgemeinen Formel I9 dadurch gekennzeichnet, daß man aus Propandiol-(l,3) den Monofettsäureester der allgemeinen Formel
    CH2-O-CO-CnH2n
    GH9 II
    CH2OH
    in der η die oben angegebene Bedeutung besitzt3 herstellt, den Ester mit Phosphorsäure-mono-2-bromäthylesterdichlorid zu Acyl-pröpandiol-(l,3)-phosphorsäure-2-broaäthylester der Formel
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    2n
    GH9 III
    1 2
    CH0-O-PO0-CH0-CH0-Br d. ι d a a
    OH
    in der η die obige Bedeutung hat, umsetzt, mit Trimethylamin aminiert und unter Entfernung der Bromidionen in das innere Salz der Formel I überführt.
  3. 3. Verwendung von Acyl-propandiol-(1,3)-phosphorsäure-monocholinestern der Pormel I als immunologische Adjuvantien.
    10 9883/1940
    ORIGINAL INSPECTED
DE2033359A 1970-07-06 1970-07-06 Acylpropandiol-(l,3)-phosphorsäuremono-cholinester und Verfahren zu deren Herstellung Expired DE2033359C3 (de)

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