DE719830C - Verfahren zur Herstellung von Salzen hoehermolekularer Phosphatidsaeuren - Google Patents

Description

• 'Verfahren zur Herstellung von Salzen höhenmolekularer Phosphatidsäuren Es sind bereits verschiedene Verfahren zur Herstellung von Salzen der Phosphatidsäuren bekannt. Nach einer Arbeit in den Berichten der deutschen chemischen Gesellschaft Bd. 70 (;937), S. 1459 werden Phosphatidsäuren aus den Glyceriden der Chaulmoograsäure hergestellt. Da diese Glyceride selbst aus Chlorhydrin und fettsauren Salzen hergestellt werden müssen, umfaßt diese Arbeitsweise drei Arbeitsgänge: Die Umsetzung von Chlorhydrin mit fettsaurem Salz zu Fettsäureglyceriden, die Umsetzung dieses Glycerids mit Phosphoroxychlorid zum Dichlorid der Phosphatidsäüren und die Hydrolyse des Dichlorids.
• Nach dem Vorfahren der amerikanischen Patentschrift 2 oog 988 umfaßt die Herstellung von Phosphatidsäuren ebenfalls drei Arbeitsgänge: - Die Herstellung des Fettsäureglycerids aus Chlorhydrin und fettsaurem Salz, die Umsetzung des- Fettsäureglycerids mit Phosphorpentoxyd zum entsprechenden Metaphösphorsäureglycerid und die Behandlung dieses Glycerids mit wäßrigem Alkohol, . oder die Phosphatidsäuren werden dadurch hergestellt, daß man Glycerinphosphorsäure mit Fettsäuren in Gegenwart von konzentrierter Phosphorsäure umsetzt.
• Es wurde nun gefunden, daß man Salze von Phosphatidsäuren in einfacher Weise und in reiner Form dadurch herstellen kann, daß man auf ein Salz der ä- oder f-Glycerinphosphorsäure oder ein Gemisch dieser Säuren ein Halogenid einer Fettsäure mit I5 bis 2o Kohlenstoffatomen oder Halogenide verschiedener solcher Säuren, z. B. der Hydnocarpussäure und der Chaulmoograsäure, in einem mit dem Halögenid praktisch nicht reagierenden organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol' oder Xylol, bei erhöhter Temperatur einwirl:en läßt. Die Einwirkung erfolgt zweckmäßig unter starkem Rühren, z. B. derart, daß man zu einer Aufschlämmung des Natriumsalzes der Glycerinphosphorsäure in der inerten Flüssigkeit unter starkem Rühren das vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel gelöste Fettsäurechlorid hinzufügt und das erhaltene Gemisch alsdann gegebenenfalls noch eine gewisse Zeit, z. B. auf eine Temperatur von etwa 7o°, erhitzt.
• Die Arbeitsweise nach der Erfindung bietet = gegenüber den beiden geschilderten bekannten Verfahren den Vorteil, daß sie in einem einzigen Arbeitsgang zu dem gewünschten.Salz führt. Die weiterhin beschriebene Herstellung von phosphatidsauren Salzen durch Umsetzen von Glycerinphosphorsäure mit Fettsäuren in -Gegenwart konzentrierter Phosphorsäüre führt aber überhaupt zu keinem bestimmten Ergebnis. Es wurde versucht, -durch Einwirkung von i Mol Hydnocarpussäure auf i Mol ß-l.lycerinphospliorsaures Natrium in Gegenwart von Phosphorsäure das im Beispiel i der Erfindung beschriebene Salz darzustellen. Man erhält nur ein stark dunkel gefärbtes Reaktionsgemisch, aus dem sich wägbare Mengen hydnocarpoyl-ß-glycerinphosphorsaures Natrium nicht gewinnen lassen.
• Darüber hinaus führt das Verfahren nach der Erfindung zu wesentlich einheitlicheren Produkten als die bekannten Verfahren, wie durch Versuche festgestellt wurde. .
• Das Verfahren zur Herstellung von Säureestern durch Umsetzen eines Alkohols mit Säurehalogeniden in Gegenwart von Lösungsmitteln ist allgemein bekannt. Bei der Herstellung der Salze der Phosphatidsäuren nach d F er irfindung handelt es sich nicht um die Veresterung eines einfachen Alkohols, sondern um die Einführung eines Fettsäurerestes in einen Polyalkohol, der bereits eine stark saure Gruppe, nämlich den Phosphorsäurerest, im Molekül enthält. Bei derartigen Verbindungen stößt die Einführung weiterer saurer Gruppen, besonders wenn diese ein höheres Molekulargewicht besitzen, vielfach auf unüberwindliche Schwierigkeiten. So haben die Erfinder versucht, in gleicher Weise glycerinphosphorsaures Natrium mit Undecylensäurechlorid umzusetzen. Es gelingt aber nicht, auf diese Weise eine Phosphatidsäure herzustellen. Die Umsetzung erfolgt anscheinend nur` bei höhermolekularen Fettsäurechlöriden mit 15 bis 2o Kohlenstoffatomen.
• Es lag auch nicht nahe, das allgemeine Veresterungsverfahren von Alkoholen mit Säurechloriden auf die Herstellung von Phosphatidsäuren anzuwenden. Dies geht bereits daraus hervor, claß verschiedene eingangs beschriebene wesentlich umständlichere Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ausgearbeitet wurden.
• Es ist vorteilhaft, die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Stoffes zur Bindung der bei der Umsetzung auftretenden Halogenwasserstoffsäure durchzuführen, wofür sich besonders tertiäre Amine, wie Pyridin oder Chinolin, eignen.
• Es hat sich gezeigt, daß man bei Durchführung der Acylierung mit i bis z. B. 1,5 Mol des Fettsäurehalogenids auf i Mol Glycerinphosphorsäure vorwiegend die Salze von monoacyliertenPhosphatidsäuren erhält, während man bei Anwendung des Acylierungsmittels in größerer Menge Gemische der mono- und diacylierten Produkte bzw. Salze der reinen diacylierten Phosphatidsäuren erhalten kann.
• DieAlkalisalze, z.B. des Natriums, der erhältlichen Phosphatidsäuren sind im allgemeinen in Wasser echt oder kolloidal löslich, zum Teil auch in Benzol. Durch Ansäuern kann man daraus die freien Phosphatidsäuren gewinnen. Zur Reindarstellung eignen sich besonders die in Wasser unlöslichen Bleisalze dieser Säuren, von denen manche in Benzol oder Äther löslich sind.
• Die Salze der Phosphatidsäuren sollen als Heilmittel z. B. für die Chemotherapie von Infektionskrankheiten, die durch säurefeste Bazillen hervorgerufen werden, wie Lepra und Tuberkulose, Verwendung finden.
• Beispiel i Natriumsalz der Monohydnocarpoylß-glcyerinpliosphorsäure Zu einer Aufschlämmung von io g des wasserfreien Dinatriumsalzes der ß-Glycerinphosphorsäure in 16o ccm trockenem Benzol trägt man 119 (3 Mol) trockenes Pyridin und unter gutem -Durchrühren eine Lösung von 16,6 g frisch destilliertem Hydnocarpussäurechlorid (1,a Mol) in 4o ccm trocknem Benzol ein; worauf man das Gemisch unter dauerndem Rühren 48 Stunden auf etwa 7o° erhitzt. Alsdann läßt man erkalten, schleudert oder filtriert das Gemisch und engt die gewonnene klare Benzollösung bei 40° im Vakuum bis zur Trockne ein, wobei der hauptsächlich aus Hydnocarpussäure, dem jatriumsalz der Hydnocarpoy l-P-glycerinphosphorsäure und einem gewissen-Anteil des bei der Umsetzung gebildeten Pyridinhydrochlorids bestehende Rückstand beim Erkalten zu einer glasigen Masse erstarrt. Diese wirrt in etwa 300 ccm Wasser emulgiert und mit 2 n Natronlauge auf einen pH-Wert von 7,3 bis 7,5 eingestellt, wobei ein Teil des Pyridins in Freiheit gesetzt wird. Die so- erhaltene Flüssigkeit wird, zweckmäßig unter Anwendung eines mit Tropfenfänger versehenen Destillieraufsatzes, bei etwa 450 im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das hierbei auftretende Schäumen kann z. B. durch Zusatz einiger Tropfen Octylalkohof zurückgedrängt werden. Dem aus einem Gemisch der Natriumsalze der Phosphafidsäure und der Hydnocarpussäure mit einem kleinen Rest von Pyridin bestehenden weißen Rückstand entzieht- man die darin. vorhandenen Reste von Hydnocarpussäure, Pyridin und etwa zugegebenem Octylalkohol durch Auswaschen mit Aceton. Nach dem Abpressen des z. B. durch Absaugen von der Acetonlösung getrennten festen Rückstandes und Trocknen an der Luft erwärmt man diesen mit etwa 300 ccm Benzol unter gutem Verrühren auf etwa 5o° und filtriert heiß ab. Aus -dem klaren, gelben Filtrat fällt man durch Zusatz der etwa io- bis 15fachen Menge Aceton das Natriumsalz der Phosphatidsäure als weißen, sich -rasch absetzenden Niederschlag aus, während das nicht in Benzol lösliche Natriumsalz der Hydnocarpussäure im Rückstand der Benzollösung verbleibt. Nach dem Trocknen, z. B. in einem Vakuumexsikkator, stellt das Dinatriumsalz der Monohydnocarpoyl-ß-glycer#4iphosphorsäure ;eine leicht -pulveriAerhharae, schwach gelblich gefärbte Masse dar, die zwischen 140 und 2q.0° unter teilweiser Zersetzung sintert und sich mit einem pH-Wert von 8,5 bis 8,7 farblos und klar in kaltem Wasser auflöst. Die erhaltene Lösung bleibt beim Versetzen mit 2 n Salzsäure -bis zur kongosauren Reaktion vollständig klar. Mit dem Trocknen verliert das "Salz teilweise seine Benzollöslichkeit. Seine weitere Reinigung erfolgt durch Lösen in Methanol und Ausfällen mit einem Überschuß von Aceton.
• Aus dem obenerwähnten, ursprünglich in Benzol unlöslichen Anteil des Produktes der Umsetzung des Natriumsalzes der ß-Glycerinphosphorsäure mit Hydnocarpussäurechlorid, der ein Gemisch . der Natriumsalze der monoacetylierten Glyceririphosphorsäure und der Hydnocarpussäure ist, kann man durch wiederholtes Ausziehen mit Methanol und Ausfällen mit Aceton noch eine weitere Menge des Natriumsalzes der Phosphatidsäure infolge seiner größeren Löslichkeit in Methanol von dem fettsauren Salz trennen und nahezu rein gewinnen. Die Gesamtausbeute an Natriumsalz der Monohydnocarpoyl -ß-glycerinphosphorsäure beträgt 5 .bis 7 g bzw. 2o bis 3o °/p.
• ''Das Bleisalz der Monohydnocärpoyl-ß-giyceririphosphGrsäure -erhält man durch Versetzen @ einer= essigsauren Lösung des Natrinmsälies' mit- einer io°/oigen Bleiacetatlösung ä,ls weiße, voluminöse, -weder in Wasser, noch in Äther lösliche Masse. Nach wiederholtem. Verreiben mit Wässer und Äther erhält man das Bleisalz als weiße, etwas klebrige Masse, die- keinen bestimmten Schmelzpunkt zeigt und beim Erhitzen über- 3ö0° verkohlt.
• Beispiel 2 N-atriumsalz der Monostearoylß-glycerinphosphorsäure In der im Beispiel i beschriebenen Weise werden 5 g wasserfreies ß-glycerinphosphorsaures Natrium mit 849 frisch destilliertem Steärinsäurechlorid (1,2 Mol) in Gegenwart von 5,59 trockenem Pyridin (3M01) und 8o ccm trockenem Benzol umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt löst sich zum größten Teil in warmem Benzol. Aus der filtrierten Benzollösung -wird mit Aceton das Natriumsalz der Phösphatidsäure ausgefällt. Die Ausbeute beträgt 22 °/o. Der Schmelzpunkt des erhaltenen Produktes liegt bei 165 bis 170 '- Seine wäßrige Lösung ist farblos und klar, hat einen pH-Wert von 8,2 und wird beim Ansäuern mit n/ro Salzsäure schwach, bei stärkerem Ansäuern deutlich getrübt.
• Das in der im Beispiel i beschriebenen Weise hergestellte Bleisalz der Monostearoylß-glycerinphosphorsäure ist in warmem Benzol -löslich und fällt beim Versetzen des klaren Filtrats mit überschüssigem Aceton wieder aus. Nach zweimaligem Umfüllen zeigt es einen Erweichungspunkt von 184° und einen Schmelzpunkt von 2040. _ Beispiel 3 Natriumsalz der Monooleoylß-glycerinphosphorsäure In der in den Beispielen i und 2 beschriebenen Weise erhält man aus 5 g trockenem ß-glycerinphosphörsaurem Natrium, 5,5 g trockenem Pyridin und 8,4 g (1,a Mol) Ülsäurechlorid in 8o ccm trockenem Benzol das Natriumsalz der Monooleoyl-ß-glycerinphosphorsäure als weißes, amorphes Pulver, das schon in kaltem Benzol gut löslich ist und aus dieser Lösung mit Aceton ausgefällt werden kann. Die Ausbeute beträgt 27 %. Seine wäßrige Lösung hat einen p$-Wert von 6,6 und bleibt beim Versetzen mit Mineralsäure vollständig klar. Es beginnt bei 15o° zu erweichen und schmilzt bei 18o bis 185o.
• Das durch Ausfällen mit Bleiacetat erhältliche Bleisalz der Phosphatidsäure wird nach dem Waschen mit Wasser über Phosphorpentoxyd getrocknet, in Benzol gelöst und aus der filtrierten Lösung mit überschüssigem Alkohol ausgefällt.
• Beispiel Natriumsalz der Monochaulmoogroyl-a-glycerinphosphorsäure Man läßt auf i5 g frisch über Phosphorpentoxyd bei etwa ioo° im Vakuum getrocknetes x-gly cerinphosphorsaures Natrium in benzolischer Aufschlämmung unter Zusatz von 16 g Py ridin in der vorbeschriebenen Weise 26 g (i,2 Mol) destilliertes Chaulmoograsäurechlorid einwirken, behandelt das nach 62stündigem Rühren bei 7o bis 8o° erhaltene Reaktionsprodukt mit einem Gemisch von etwa io Teilen Benzol und i Teil Äthanol unter mäßigem Erwärmen, filtriert und fällt mit einem großen Überschuß von Aceton das N atriumsalz der Phosphatidsäure in Form eines amorphen, hygroskopischen, sich zwischen Zoo und 25o° zersetzenden Pulvers mit einer Ausbeute von 9 g (= 27 °/o) aus.
• Das durch Versetzen der essigsauren Lösung dieses Natriumsalzes mit ro°/oiger Bleiacetatlösung erhältliche Bleisalz ist in feuchtem Äther leicht löslich und kann aus der Ätherlösung durch Aceton ausgefällt werden. Es zersetzt sich nach bei 19o° beginnendem Sintern von 21o° ab. Beispiel Natriumsalz der Dichaulmoogroyla-glycerinphosphorsäure Nach dem in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verfahren erhält man dieses Salz als ein in kaltem Benzol spielend leicht lösliches, stark hygroskopisches Pulver, das bei ioo° ohne Zersetzung zu schmelzen beginnt, durch Umsetzen von 15 g trockenem a-glycerinphosphorsaurem Natrium mit 52 g (2,5 Mol) Chaulmoograsäurechlorid.
• Das Bleisalz dieser Phosphatidsäure verhält sich in seinen Löslichkeitseigenschaften wie das Bleisalz der monoacvlierten Säure nach Beispiel:.
• Statt in die a- oder ß-Glycerinphosphorsäure oder ein .Gemisch dieser Säuren nur den Rest einer einzigen Fettsäure unter Bildung einer mono- oder diacylierten Verbindung einzuführen, kann man erfindungsgemäß bei gleichzeitiger Verwendung von Halogeniden verschiedener Fettsäuren bzw. von Fettsäuregemischen, wie z. B. von Gemischen der Chaulmoogra- und Hydnocarpussäure, wie sie aus Chaulmoograöl erhältlich sind, Phosphatidsäüren bzw. die Salze derselben herstellen, die gleichzeitig die Reste verschiedener Fettsäuren enthalten.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Salzen, z. B. Alkalisalzen, höhermolekularer Phosphatidsäuren, dadurch gekennzeichnet, daß man auf ein Salz, z. B. des Natriums, der a- oder ß-Glycerinphosphorsäure oder eines Gemisches dieser Säuren ein Halogenid einer Fettsäure mit 15 bis 20 Iiohlenstoffatomen oder Halogenide verschiedener solcher Fettsäuren in einem mit dem Halogenid praktisch nicht reagierenden organischen Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur, vorteilhaft in Gegenwart eines säurebindenden Stoffes, z. B. eines tertiären Amins, wie Pyridin, einwirken läßt.