DE2020298A1

DE2020298A1 - 4-(5'-Nitrofurfuryliden-amino)-octahydro-4H-1,4-benz-thiazin-1,1-dioxid,ein Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung als Arzneimittel

Info

Publication number: DE2020298A1
Application number: DE19702020298
Authority: DE
Inventors: Axel Dr Haberkorn; Dr Mayer Karl Heinrich
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1970-04-25
Filing date: 1970-04-25
Publication date: 1971-11-11
Also published as: US3755308A; FR2092092A1; FR2092092B1; BE766198A; CH552621A; IL36531A0; NL7105567A; GB1291670A

Description

4-(5^f~Nitrofurfuryliden-amino)-octahydro-4H->1,4-benz- . thiazin-1,1-dioxid, ein Verfahren zu seiner Herstellung

und seine Verwe^ _τ._ιιτ. .._

Gegenstand der Erfindung ist das neue ■4~(5'-Nitrofurfurylidenamino)-octahydro-4H-1,4-benzthiazin-i,1-dioxid, ein Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Chemotherapeutikum zur Bekämpfung von Trypanosoma cruzi, des Erregers der in Südamerika verbreiteten Chagas Krankheit.

Einige 5-Nitro-furfuryliden~(2)-aminoderivate werden bereits in der Deutschen Patentschrift 1 170 957 als gegen Trypanosoma cruzi wirksam beschrieben.

Es wurde nun gefunden, daß das neue 4-(5^!~Nitrofurfurylidenamino)-octahydrO-4H-1,4-benzthiazin-1,1-dioxid der Formel

O₂N ^CT CH=N-

bei sehr guter Verträglichkeit eine ausgezeichnete Wirkung gegen Trypanosoma cruzi besitzt. Das neue 4~(5^r~Nitrofurfuryliden~ amino)-octahydro-4H-1,4-benzthiazin-i,1-dioxid v/ird durch die Urnsetzung von 5-Nitro-2~furaldehyd oder einem reaktionsfähigen Derivat wie dem Diacetat- oder dem Oxim, mit 4-Amino-octahydro-. 4H-1,4-berizthiazin-1,1-dioxid in an sich bekannter Weise erhalten.

Le A 13 005 '

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Bei Verwendung von 5~Nitro--2~furaldehyd verläuft die Reaktion nach folgender Gleichung:

Das als Ausgangsprodukt für das erfindungsgemäße Verfahren verwendete 4-Amino~octahydro~4H-1 _? 4~benzthiazin~1,1 -dioxid ist aus der Belgischen Patentschrift 712 986 bekannt.

fe Die Umsetzung wird zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel, in welchem vorzugsweise beide Ausgangsprodukte löslich? das Endprodukt aber unlöslich ist, durchgeführt. Besonders geeignet sind niedere aliphatisch© Alkohole wie z» B. Methanol, Aethanol, Propanol oder Isopropaiiol oder Aether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan»

Zur Beschleunigung der Reaktion ist es zweckmäßig dem Ansatz katalyt.ische Mengen einer Säure zuzusetzen. Geeignet sind anorganische Mineralsäuren, wie z, B„ die Halogenwasserstoff säuren, insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, aber auch organische Säuren, vorzugsweise niedere aliphatisch^ Carbonsäuren, beispielsweise Essigsäure.

Es hat sich als günstig erwiesen, die Umsetzung im Temperaturbereich von etwa 40° bis etwa 120° C, vorzugsweise bei etwa 60° bis etwa 100° C durchzuführen.

Die Ausgangsverbindungen werden vorzugsweise in molaren Mengen eingesetzt.

Das Endprodukt kristallisiert im Verlauf der Umsetzung aus und wird nach dem Erkalten des Ansatzes durch Absaugen isoliert.

Die Herstellung der neuen Verbindung sei an Hand des folgenden Beispiels erläutert.

Le A 13 005 108848/1411

Bed SpJ₁Q I

20,4 g (0,1 MoI) 4~Amino~octahydro--4H-1,4-ben.zthiazin~1,1-dioxid (F.: 114-116° C) werden unter Ereärinen in 150 ml Methanol gelöst. Man'läßt-0,1 ml Eisessig und anschließend eine Lösung von 14,1 g (0,1 Mol) 5~Nitro-2-furaldehyd in 25 ml Methanol zulaufen und erhitzt zum Sieden. Wach kurzer Zeit kristallisiert das Reaktionsprodukt in Form organgeroter Nadeln aus. Nach dem Erkalten wird der Niederschlag abgesaugt und mit Methanol, Wasser und erneut Methanol gewaschen. Man erhält 29,6 g analysenreines Material vom F.: 204-205° G (nicht korrigiert).

Analyse C₁₃H₁₇N₃O₅S (327,3)■

Ber. C 47,7 % H 5,23 % N 12,8 %

Gef.: 48,1% 5,30% 12,9%

Das IR- und NMR-Spektrum steht im Einklang mit der angegebenen Konstitution. .

Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Amino-octahydro«4H--1,4-benzthiazin-1,1-dioxid läßt sich wie folgt herstellen:

2-Mercaptoäthanol und Cyclohexenoxid werden zum 2-Hydroxyäthylmercapto-cycloliexanol (Kp. q ₁ 120 C) umgesetzt. Dieses wird mit Wasserstoffperoxid zum Sulfon oxidiert, welches ohne vorherige Isolierung bei der Behandlung mit verdünnter Natronlauge zum Octahydro-1,4-benzoxathiin-4,4-dioxid (F. 118-120⁰C) cyclisiert. Durch Reaktion mit Hydrazinhydrat in Gegenvrart katalytischer Mengen Natronlauge erhält man wie in der Belgischen Patentschrift 712 986 beschrieben das gewünschte Ausgangsprodukt.

Le A 13 005 ■■ -3--.

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Das neue 4~ (5'-Nitrofurfuryliden-amino)-octahydrO-4H-1,4-benzthiazin-1,1-dio.xid zeichnet sich durch eine "bessere Verträglichkeit und eine höhere Wirksamkeit gegen Trypanosoma cruzi, dem Erreger der südamerikanischen Trypanosomiasis oder Chagas-Krankheit aus, als die aus der Deutschen Patentschrift 1 1?O bekannten 5™Nitro-furfuryliden-(2)-aminoaerivate. Diese Tatsache muß als besonders überraschend bezeichnet werden, da die entsprechende höhere homologe Verbindung, das 4-(5^!-Nitro~ furfuryliden-amino)~dodecahydro-4H-1„4~phenthiazin-1,1-dioxid vollkommen wirkungslos ist (vgl. Tabelle 1). Die neue Verbindung stellt somit eine wertvoll Bereicherung des Arzneiiaittelschat2.es dar.

Die ausgezeichnete Wirksamkeit der neuen Verbindung ist aus der Tabelle 1 ersichtlich.

Die Prüfung der Präparate erfolgte an durchschnittlich 18 hin 22 g schweren, mit Trypanosoraa cruzi infizierten Mausen. Die Tiere wurden an vier, aufeinanderfolgenden Tagen, beginnend einen Tag nach der Infektion, mit den in der Talwlle angegebenen Dosen der in Wasser suspendierten Testsubstanzen subcutan bebandelt. Je Dosis wurden zwei bis vier Tiere eingesetzt. Zur Ausv;ertung wurden Blutproben der- behandelten Tiere und der unbehandelten Kontrolltiere im Vergleich zueinander mikroskopisch auf Trypanosomen untersucht. Die Wirksamkeit "v?urde aufgrund von Unterschieden in der Parasitämie und/oder Überlebenszeit beurteilt Sie ist in der Tabelle wie folgt klassifiziert:

3 = Heilung (kein Parasitennachweis bis vier Wochen nach der

Infektion)
2 = Wirkung (erster Trypanosomennachweis frühestens am 8. Tage

ti

nach der Infektion)
1 = Spurwirkung (erster Parasitennachweis wie bei den unbehan-,delten Kontrollieren am 7. Tage nach der Infektion,

jedoch schwächere Parasitämie und/oder längere

Überlebenszeit)
0· =■ wirkungslos (Infektionsverlauf wie bei den unbehandelten

Kontrolltieren 109 846/1911

Le A 13 005 ■ -4-

BAD OWGINfAL Tabelle

verbindung

F. Wirkung gegen Trypanosoma cruzi (mg/kg)
' 500 250 IQu 50 25 TO 5 : 2,5

SO₀ 188-190

bekannt aus DBF. 1 170 957 (zum Vergleich)

III

-CH=N-N ,13O₂ , . 204-205

242-243

2

.■-■ 3 · 2 1 0 · 0 0

0. 0 0 0 0 0

. *) analog dem beschriebenen Beispiel erhältlich "**) Tiere infolge Toxizität gestorben

Le A 13 005 -5-

ro

CD CO

Die neue Verbindung kann sowohl oral als auch parenteral verabreicht werden»

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 50 rag bis etwa 250 rag pro Kilo Kürps-rgei.'icht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Trotzdem kann es gegebenenfalls-erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen^ und zwar in Abhängigkeit vora Körpergewicht des Versuchstieres bzw» der Art des Apx^likationsv/eges, aber auch auf Grund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw* der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw« Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgtο So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der· vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während An anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß» Im Falle der Applikation größerer Viongen kann es empfehlenswert sein_s diese in raoiirero Eincslgaben übsr den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen« Sinngemäß gelten auch die weiteren obigen Ausführungen«

Das Chemotherapeutikum kann entweder als solches oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, Dragees, wäßrige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Elixiere, Sirupe und dergleichen in Betrachte Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles wäßriges Medium sowie verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel und dergleichen. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Tabletten und dergleichen mit Süßstoffzusatz und. ähnlichem versehen werden,, Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein_? d. h, in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen.

Τ-ιβ A 11 ..003 -6-

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BAD ORIGINAL

- ;;.\ ■■■■...■■.

Tm Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriuineitrat, Calciumcarbonat und Diealciumpnosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke und dergleichen und Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/ oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Geschmacksaufbessern, Farbstoffen, Emulgier- und/oder zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Aethanol, Propylenglycöl, Glyzerin und ähnlichen derartigen Verbindungen bzw. Kombinationen Verwendung finden* ■

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen desWirkstoffs in Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigem Propylen-■ glycol oder* Ν,Ν-Bimetliylf ormamid eingesetzt werden.

Die neue Verbindung kann in Kapseln, Tabletten, Pastillen, Dragees, Ampullen usw. auch in Form von Dosierungseinheiten enthalten sein, wobei jede Dosierungseinheit so angepaßt ist, daß sie eine einzelne Dosis des aktiven Bestandteiles liefert. :

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10 9846/1911 .-BAD original

Claims

Patent a nsp rüc he
dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Nitro--2~furfuraldehyd oder eines seiner reaktionsfähigen Derivate ir-it
4-Amino-octahydro-4H-1,4-benzbhiazin-1,1-dioxid umsetzt.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Amino-octahydro-4H-1,4-benzthiazin-i_r1-dioxid- mit 5-Nitro-2-furaldehyd umsetzt.
4. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Amino~octahydro~4H-1,4-benzthiazin~1,1-dioxid mit dem Diacetat des 5-Nitro-2~furaldehyd umsetzt.
5. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Amino-octahydro~4H~1,4~benzthiazin-1,1-dioxid mit dem Oxim des 5-Nitro-2-furaldehyd umsetzt.
6. Verfahren gemäß den Ansprüchen2-5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei etwa 40 bis etwa 120° C vornimmt.
7. Verfahren gemäß den Ansprüchen 2-5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei etwa 60 bis etwa 100° C vornimmt.

Le¹A 13 005 -8-

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S 20202S8

8i Verfahren gemäß den Ansprüchen .2-7»'" dadurch, gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel einen niederen aliphatischen Alkohol verwendet.
9. Verfahren gemäß den Ansx>rüchen 2-8, dadurch gekennzeichnet, daß man katalytisch^ Mengen einer Säure zusetzt.
10.Chemotherapeutisches Mittel, gekennzeichnet durch den Gehalt : an 4-(5'-Nitrofurfuryliden-amino)~octahydro-4H-1,4~benzthiazin-1,1-dioxid.
11.Verfahren zur Herstellung von chemotherapeutischen Mitteln, (j dadurch gekennzeichnet, daß man 4-(.5'-Nitrofurfuryliden- · amino)-pctahydro-4H-1:,4-henzthiazln~1,1-dioxid als Wirkstoff verwendet. .

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