DE2017373A1

DE2017373A1 - Lyophihsierte Produkte und Ver fahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2017373A1
Application number: DE19702017373
Authority: DE
Inventors: Pierre Saint Maur des Fosses Blonde (Frankreich)
Original assignee: Organisation de Synthese Mondiale Orsymonde SA
Current assignee: Cephalon France SAS
Priority date: 1969-04-15
Filing date: 1970-04-11
Publication date: 1971-04-22
Also published as: US3778510A; BE748897A; GB1310824A

Description

PATENTANWÄLTE \

DR-IMG«VON KRElStER DR.-ING. SCHÖNWAtD 2017373 DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL.rCHEM. ALEK VON KREISLER DIPL-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLÖPfCH

KDLNl, DEICHMANNHAUS

- Köln, den 9.4.1970 / Kl/Ax

Ό R SY MON DE, 17, Rue du Fg Montmartre, 75-Parls 9^e (Frankreich):.

Lyophilislerte Produkte und Verfahren zu ihrer Herstellung

Es Ist bekannt, daß lyophylisierteProdukte immer eine zerbrechliche und bröckelige Struktur haben und in den meisten Fällen äußerst hygroskopisch sind. Auf Grund . dieser beiden Eigenschaften sind*sie in einer Umgebung mit normaler Feuchtigkeit schwierig zu handhaben, und sie müssen absolut dicht abgeschlossen gelagert werden.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen, die durch lyophilisation dehydratisiert oder desolvatisiertsind und durch Zugabe eines Lösungsmittels wieder ihre ursprüngliche Form annehmen oder sich schnell und vollständig in Wasser lösen. Ein solches Verfahren ermöglicht ferner die Ausschaltung der beiden oben genannten Nachteile^ indem dem zu lyophilisierenden Produkt ein Lyophilisationshiifsstoff oder ein Zusatzstoff zugesetzt wird, der dem lyophllisierten Produkt erhöhte mechanische Beständigkeit verleiht und die Wiederaufnahme von Feuchtigkeit verzögert.

Diese Zusatzstoffe oder Lyophllisationshilfsstoffe müssen solche physikalischen Eigenschaften haben, daß durch Ihre Zugabe der Verlauf des Lyophilisationsprozesses nicht beeinträchtigt wird."Sie dürfeh nicht den Gefrierpunkt

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des zu lyophilisierenden Materials soweit senken, daß sie während der Gefriertrocknung auftauen.

Da diese Substanzen als Hilfsstoffe für pharmazeutische Zubereitungen angesehen werden müssen, ist es unerlässlich, daß sie vollkommen neutral wirken und absolut unbedenklich und unschädlich sind. · .

Als Substanzen, die den Gefrierpunkt des zu lyophilisierenden Materials unter Steigerung der mechanischen Festigkeit der lyophilisierten Produkte nur wenig oder nicht verändern, eignen sich die folgenden Stoffe:

a) Kolloide sowie hochmolekulare Polysaccharide sowie Hochpolymere, die kolloidale Lösungen zu bilden vermögen, insbesondere Gummiarabikum, Alginate, Pectinate, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthyienglyfcole und Carboxymethylcellulose;

b) lösliche, essbare und kristallisierbare Ballaststoffe,· insbesondere Lactose, Glykofcoll, Mannit, Sorbit, Glucose und Saccharose. Von den letztgenannten Ballaststoffen verliert die Lactose, die normalerweise ein Wassermolekül enthält, dieses Wassermoleküi währendder Lyophilisation und kann aus diesem Grunde im Ly'ophili- " sat die Rolle eines eingebauten Dehydratisierungsmitteis spielen. ^;

Diese Zusatzstoffe können allein oder in Mischung verwendet werden. Bei Zugabe wohldosierter Anteile dieser Zusatzstoffe zur Lösung des zu lyophilisierenden Materials ist' es möglich, ein gleichbleibendes, ι; er normalen ümgebungsbedingungen beständiges und vollständig lösliches, völlig ungiftiges lyophilisiertes Produkt zu erhalten. Durch entsprechende Dosierung dieser Substanzen können alle Grade der Haltbarkeit und Löslichkeit des lyophilisierten Produkts erzielt werden.

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BAD

In ein solches Substrat können Medikamente jeglicher Art - ■ eingearbeitet werden, nämlich wasserlösliche, unlösliche. und in Form von kolloidalen Suspensionen oder Emulsionen dispergierte und schließlich vollständig unlösliche Medikamente.

Das erhaltene lyophilisierte Produkt kann mechanisch zu Stücken zerkleinert werden, die eine wohldefinierte Form und ein bestimmtes Volumen haben- und einzeln oder gruppenweise verpackt werden kö-nnen.

Auf die beschriebene Weise kann eine neue pharmazeutische · Zubereitung hergestellt werden, die die Form von vollständig löslichen Brausetabletten, bei denen der Zusatz einer großen Menge eines alkalischen HiIfsStoffs vermieden wird, oder die Form von Ampullen mit trinkbaren Lösungen, die den Vorteil eines niedrigen Herstellungspreises haben, oder beliebige andere flüssige Formen annehmen kann, die die Vorteile einer genauen Dosierung und hohen Stabilität sowie ausgezeicnnete Haltbarkeit für lange Zeit haben.

Das Verfahren gemäß der Erfindung besteht im wesentlichen in der Zugabe der Zusatzstoffe der oben genannten Art zu dem zu lyophilisierenden Material in Gegenwart einer geringen Wassermenge. Dieser ,Zusatz wird bei gewöhnlicher Temperatur vorgenommen, und die hierbei erhaltene Paste wird anschließend in an sich bekannter Weise lyophilisiert.

Wenn beim vorstehend beschriebenen Verfahren das erhaltene Produkt auf G_rund der Wahl der Mengen" der Bestandteile oder aus anderen Gründen zu dünnflüssig ist und während des Mischens eine Trennung erfolgt, wird unter ständigem Rühren eingefroren. Wenn die Konsistenz einer Paste erreicht ist, wird die Verteilung auf den Böden der vorher gekühlten Lyophilisationsvorrichtung vorgenommen.

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Bel einer Variante wird das zu lyophilisierende Gemisch-in die Form eines Schaums gebracht und mit einem Blockpolymeren von Äthylenoxyd, Propylenoxyd und Äthylenglykol von hohem Molekulargewicht zwischen 7500 und 8250 stabilisiert. Ein solches Polymeres hat die Pormel-

Hierin hat der T_eil (CzHgO) ein Molekulargewicht von 1500.bis 1800, und der Teil (^σ2ΗΛ^Ο)_χ+ζ ^macht 80 bis' 90 Gew.-^ des Polymeren aus.

Eine solche Variante ist besonders vorteilhaft für die Herstellung einer lyophilisierten Arzneimittelzubereitung auf Basis von Vitamin C. Dies ist umso überraschender, als bekannt ist, daß Vitamin C nicht allein lyophilisierbar ist, sondern ohne Rücksicht auf die Bedingungen der Lyophilisation auftaut, wobei an der Oberfläche

eine geschlossene Haut gebildet wird, die sich der Lyophilisation widersetzt.

Nach einer anderen Variante werden durch Lyophilisation pharmazeutische Zubereitungen in Form von Brausepräparaten hergestellt. Diese pharmazeutischen Brausepräparate werden normalerweise auf trockenem Wege hergestellt, indem ein Medikament in wasserfreier Form mit einem Brausegemisch vereinigt wird, das aus zwei wasserfreien Pulvern, besteht, wobei das eine Pulver eine organische Säure wie Citronensäure, Weinsäure, Ascorbinsäure usw. und das andere Pulver eine schwache anorganische Base, z.B. Alkalioder Erdalkalicarbonate oder -bicarbonate, insbesondere neutrales oder saures natriumcarbonat, Calciumcarbonat oder Magnesiumcarbonat, enthält. Das auf diese Weise erhaltene Gemisch wird zu Tabletten gepresst und unter Aus-Schluss von Feuchtigkeit aufbewahrt. Wenn es in Wasser gegeben wird, löst es sich unter Aufbrausen als Folge starker Kohlensäureentwicklung.

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Das Verfahren gemäß der Erfindung wird dagegen auf nassem Wege durchgeführt., wobei man dem zu lyophilisierenden Gemisch, das das zu lyophilisierende Material, die oben genannten Zusatzstoffe und eine geringe Wassermenge ent-, hält, die Bestandteile.des Brausegemisches zusetzt. Diese Arbeitsgänge werden bei.einer Temperatur unter O⁰C durchgeführt, um jede Reaktion zwischen den Bestandteilen des Brausegemisches zu verhindern.. Die erhaltene Paste wird, anschließend lyophilisiert.

Ein solches Verfahren hat zahlreiche Vorteile: Es ermöglicht die Herstellung von stets löslichen lyophilisierten Stücken, da keiner der unlöslichen Hilfsstoffe verwendet wird, die als Gleitmittel zum Pressen verwendet werden' (Talkum, Stearat usw.). Durch die Lyophilisation werden Produkte erhalten, die trockener sind als die nach den üblichen Trockenverfahren erhaltenen Produkte, ohne daß Temperaturen erreicht werden, bei denen die Gefahr einer Veränderung der Wirkstoffe besteht, die in diese Zubereitungen eingearbeitet werden.

Beispiel i -

Beschrieben wird die Herstellung einer Arzneimittelzube-. reitung auf Basis von Leberextrakt. Das gleiche Verfahren ist auf eine erhebliche Anzahl von chemischen oder opotherapeutischen Medikamenten anwendbar. . ' .

Als Ausgangsmaterial dient ein Leberextrakt für die Herstellung von trinkbaren Handelspräparaten I = 25. Es handelt sich um einen feuchten Leberexträkt mit 82$ Trockensubstanz. Parallelepipedische Lyophilisationsschiffchen einer Große von 5 cm χ 5 cm χ 3 cm aus einer Aluminiumfolie einer Dicke von 5Ou werden verwendet. Die Oberfläche, die mit der Luft· in Berührung ist, hat'somit

■ 2 ■ ■ ■ ■

eine Größe von 5x5= 25 cm . Die mit 1 bis 5 nummerierten Schiffchen werden wie folgt gefüllt: ■ . '-'

109817/2010 ^! =■■■:·

Nr.: Lösung ' '_·''■

Leberextrakt I = 25 . 4g

Wasser zur Auffüllung auf 50 ml

Nr.2: Homogene Paste, die durch Verreiben im Mörser

erhalten wurde: ^; --.·..

Glykokoll ' ■ . 60 g . _;

Gummiarabikum in Pulverform: 1g

Wasser " ■ 15 ml

Nr.3: Gleiche Paste wie in Nr_o2, in der jedoch das . Glykokoll durch Lactose ersetzt istο .

Nr.4s Gleiche Paste wie in Nr.2, jedoch werden 4 g Leberextrakt in 15 ml Wasser gelöst. .

Nr,5: Gleiche Paste wie Nr.3, der 4 g Leberextrakt zugesetzt worden sind. ■

Die Zusammensetzung des Inhalts der Schiffchen vor der. ,. Lyophilisation und die Nettogewichte der nach der Lyophilisation erhaltenen trockenen Produkte sind nachstehend, in Tabelle I genannt.

Tabelle I - .",...

Schiffchen Nr.1 Nr.2 . Nr,3 Nr.4 Nr..;5

Leberextrakt ■ 4 g 4 g' 4 k

Glykokoll 60 g 60 g

Lactose 60 g 60 g

Gummiarabikum 1 g 1 g 1g 1 g

Wasser 50 ml 15 ml 15 ml 15 ml 15 mi

Gewicht nach Lyophilisa- ■

tion - 2,30 g 61 g 6^1 g63,30g 63

Die Temperatur- und Druckbedingungen, unter denen die Lyophilisation durchgeführt wurde, sind in Tabelle II .. genannt. Nach der Lyophilisation werden die Schiffchen in Zeitabständen, die während der ersten 6 Stunden kürzer sind, gewogen. Die Wiederaufnähme von Feuchtigkeit ist in

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Tabelle III in mg Wasser angegeben, das vom Inhalt der Schiffchen wieder aufgenommen würde. Die angrenzende Spalte gibt den Wassergehalt im Produkt in Prozent an.

Pie Ergebnisse zeigen, daß während der ersten Stunden die Wiederaufnahme von Feuchtigkeit durch den Leberextrakt in der Lactose (Nr.5) oder im Glykokoll (Nr.4) sehr gering ist im Vergleich zu dem lyophilisierten Extrakt (Iir.1), da die 2,30 g Trockenextrakt nach 4 Stünden in Lactose nur 11 mg (**) und nach 4 Stünden in Glykokoll 52 mg aufnehmen (*), während der lyophilisierte Extrakt (Nr.1) 131 mg oder 5,7$ Wasser im Vergleich zu 0,153$ beim Gemisch aus Lactose und Leber und 0,2$ beim Gemisch aus Glykokoll und Leber aufgenommen hatte.

Dies zeigt, daß die stark hygroskopischen Produkte gegen schnelle Wiederaufnahme von Feuchtigkeit geschützt sind, so daß sie ohne besondere Vorsichtsmaßnahmen gehandhabt werden können und außerdem ihr geringer Wassergebalt eine ausgezeichnete Haltbarkeit gewährleistet. Außerdem zeigte sich, daß Lactose dem Glykokoll überlegen ist.

Die Messungen der mechanischen Festigkeit der Lyophilisate wurden mit einem Nadelpenetrometer vorgenommen, das üblicherweise zur Messung der Härte von Tabletten verwendet wird. Auf das Material wird eine zunehmende Kraft " auf eine konstante Fläche zur Einwirkung gebracht. Gemessen, wird die Kraft, die zum Bruch oder zum Einbringen der Nadel erforderlich ist. Für die oben genannten Produkte; ^ Nr.1 bis 5 wurden die folgenden Härtewerte ermittelt: Nr. 1 zu -schwach, nicht messbar

Nr.2 5,5 bis 7 kg

NrV3 8 bis 12kg

Nr-4 ,: 2 bis 3 kg Nr.5. 6 bis 7 kg ^ '

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Zeit in Stunden

Tabelle II

Temperatur des Materials, o„ Druck, mm Hg

O 2 3 4 5 6

20 22 24 25 27 28 29 30 31 44 46

+20 +5

-24 -30 -24 -22

-15

-1

+22

+25

+27

+28

+30

+44

+37 760 760 760

760 -1

2,1ο

1,310 1,310 1,310

10 10 10 10

-1

rl' -1

-1 -1

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Tabelle III

Gewicht des lyophilisats 15 Minuten 30 Minuten 45 Minuten 60 Minuten ·

2 Stunden

3 Stunden 4,25 Stunden 5,5 Stunden 6,25 Stunden 24 Stunden 72 Stunden

Wiederaufnahme	0,87 %	von Wasser durch die verschiedenen der Zeit	0,021 7«	Nr	0,021°	Nr	♦ 4	0,031 %	Proben	in Abhängigkeit von	0,025 %	*	**	i	■
Nr. 1	1,48 .	Nr. 2	0,038		0,038	Glykokoll + Leber	0,058	Nf. 5	0,042			VD
Leber allein	1,96	Glykokoll	0,049	Lactose	0,049	63,3 g	0,072	Lactose + , Leber	0,057			i
2,30 g	2,4	61 g	0,059	61 g	0,060	. 20 mg	0,09	63,3g	0,070	7 mg	3 mg
20 mg	4,1	13 mg	0,095	•13 mg	0,091	37	0,145	16 mg	0,107	14	4
34	4,9	23	0,112	23	0,116	51	0,17	27	0,129	21	6
45	5,7	30	0,128	30	0,14	60 ·	0,20	36	0,153	24	7
55	6,65	36»	0,144	37	.0,164	92	0,24	44	1,183	34	S
94	7,1	58	0,151	59 J	0,167	107	0,26	68	Oj 20	39	11
112	10,9	68	0,178	71	0,252	130	0,45	82	0,37.	52	11
131	13,8	78	0,188	86	0,270	152	0,61	97	0,52	64	16
153	88	100	165	116	73	24
164	92	102	285	126	L77	81 '
249	108	154	387	235	273	169
317	114	165		334

* Wiederaufnahme von Wasser durch den Leberextrakt in Glykokoll (Nr*4 - Nr„2) ** Wiederaufnahme von Wasser durch den Leberextrakt in Lactose (Nr,5 - Nr„3)

- ίο -

Beispiel 2

Der in Beispiel 1 "beschriebene Versuch wird wiederholt, jedoch unter Verwendung der nachstehend genannten Hilfsstoffe an Stelle von Gummiarabikum. Zu je 250 g Lactose ober Glykokoll wurden die folgenden Polymeren in den genannten Mengen gegeben:

Polyäthylenglykol 20000 15g

Polyäthylenglykol 6000 15g

Polyvinylpyrrolidon 10 g

Carboxymethylcellulose 2,5 g

Natriumalginat · 1,25 g

Guaranate AC 110 1,25 g

Die Ergebnisse aller dieser Versuche erwiesen sich als zufriedenstellend und lagen im gleichen Rahmen wie die Ergebnisse der in Beispiel 1 beschriebenen Versuche.

Beispiel 3

Der in Beispiel 1 beschriebene Versuch wurde wiederholt, jedoch unter Verwendung anderer Stoffe wie Glucose, Saccharose und Mannit allein oder in Mischung an Stelle von Lactose und Glykokoll. Die Versuche wurden mit oder ohne Gummiarabikum durchgeführt und brachten gute Ergebnisse. Die Zusammensetzung der Hilfsstoffe ist nachstehend in Tabelle IV genannt.

Tabelle IV Glykokoll 100 g

Mannit 25Og 300 g

Saccharose 250 g

Glucose 250 g - 25Og.

Gummiarabikum 15 g 15 g 15 g "".,.."..

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Beispiel 4

Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung eines Medikaments auf Basis von Vitamin C.

Vitamin C kann nicht allein hyophilisiert werden, sondern es taut ohne Rücksicht auf die Lyophilisationsbedingungen auf, wobei an der Oberfläche ein geschlossener lackartiger Film gebildet wird, der sich der Lyophilisation widersetzt. Die gefundene Lösung des Problems besteht darin, in der Masse einen Schaum und damit Hohlräume zu bilden, die die Lyophilisation ermöglichen, und das Vitamin C im letzten Augenblick dem Gemisch zuzusetzen, damit es sich praktisch nicht löst. Die Versuche, die mit den Gemischen

1) Lactose + Glykokoll + Gummiarabikum und

2) Glykokoll + Gummiarabikum

durchgeführt wurden, ermöglichten es nicht, über eine Dosis von 0,05 g Vitamin C hinauszugehen, gleichgültig, welche Methode zur Schaumbildung angewandt wurde. Wenn jedoch ein Gemisch aus Glykokoll, Gummiarabikum und einem Blockmischpolymeren von Äthylenoxyd, Propylenoxyd und Äthylenglykol (RC 102 (Plurönic P 68) verwendet wurde, in dem das letztgenannte Blockmischpolymere als Schaumstabilisator diente, konnten Vitamin C-Dosen von 0,1 g, 0,25 g und 0,5 g erfolgreich lyophilisiert werden.

Tabelle V

Zusammensetzung der lyophilisierten Präparate Vitamine 0,100g 0,250g: ""0,50Og

Glykokoll 1,100g 1,100g 1,100 g

Gummiarabikum _{0/06 g} · ^_{06 g 0},06 g Äthylenoxyd-Propylenoxyd-Äthylenglykol-Blockmischpolymeres (RC 102) in Schuppen 0,05 ε 0,05 g 0,05 g

Permutiertes Wasser 0,3 ml 0,3 ml 0,3 ml

pro Stück mit einem

Gewicht von etwa 1,31 g 1,46 g 1,71 g

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Beispiel 5

Dieses Beispiel beschreilst die Herstellung einer Arzneimit.telzubereitung auf Basis von saurem Argininasparagät in Form eines Brausepräparats durch Lyophilisation. Im Mörser werden getrennt die beiden folgenden Gemische A und B hergestellt:

Gemisch A: Saures Natriumcarbonat ".	8 g
Argininbase	4,34 g
Saccharose	6,66 g
Lactose	6 g
Wasser	1,5 ml
Gemisch B: Citronensäure	5 g
Asparaginsäure	5»66 g
Saccharose	7,34 g
Lactose	7 g
Wasser	1,5. ml

Die beiden Gemische A und B wurden getrennt auf eine Temperatur von wenigstens -4⁰O gekühlt. Anschließend werden die Gemische A und B unter weiterer Abkühlung schnell gemischt. Die Paste wird als Schicht einer Dicke von etwa 1 cm auf Metallbleche ausgebreitet, auf -20⁰C gekühlt und lyophilisiert. Das lyophilisierte Produkt wird in Stücke von je 5 g geschnitten. Jedes Stück enthält 1 g saures Argininasparagät und löst sich sehr schnell in Wasser.

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Claims

oder desolvatisierten Präparaten* die bei Zusatz eines Lösungsmittels ihre ursprüngliche Form anzunehmen vermögen oder sich in Wasser schnell und vollständig lösen, eine erhöhte mechanische Festigkeit und verzögerte Wiederaufnahme von Feuchtigkeit aufweisen, '..V-"'. dadurch gekennzeichnet, daß dem zu lyophilisierenden Material wenigstens einer der folgenden Lyophilisätionshilfsstoffe zugesetzt wird:

- a) Kolloide sowie Polysaccharide und hochmolekulare Polymere, die kolloidale Lösungen zu bilden vermögen, insbesondere Gummiarabikum, Alginate, Pectinate, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglykore und Carboxymethylcellulose,

b) lösliche, essbare und kristallisierbare Ballaststoffe und gegebenenfalls dehydratisierende Mittel, insbesondere Lactose, Glykokoll, Mannit, Sorbit, Glucose und Saccharose,
und die erhaltene Paste lyophilisiert wird.
2) Verfahren nach Ans'pruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen in Wasser gelösten Leberextrakt lyophilisiert und als Lyophilisationshilfsstoff, ein Gemisch von Gummiarabikum und Glykokoll oder ein Gemisch von-Gummiarabikum und Lactöae verwendet,,
3) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,

daÖ ein Gemisch lyophillaiert wird, dae 4 Gew·-Teilt ; ; leiDiereJttrakt, 15 &·«·*ϊβϋβ WaBe«r, \ Gew.-Teil ^s Oummiarabikum und 60 Gew.-Telle Glyltolcoll oder Lactose enthält. ^;": .- ..'■■''■':'■ Λ \; v' - ■ . ■-. V :. -'\V -;;.. -" - \\ }■
4) Verfahren nach Anspruchel, dadurch gekennzeichnet* daß Dian in Was3er gelöstes Vitamin C lybphiiiaiert

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BAD ORIGINAL

und als Lyophilisationshilfsstoffe ein Gemisch von Glykokoll und Gummiarabikum verwendet, wobei man das zu.lyophilisierende Gemisch in die Form eines Schaumes überführt, der mit einem Schaumstabilisator stabilisiert ist.
5) Verfahren nach Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet, daß ein Gemisch lyophilisiert wird, das 0,1 bis 0,5 Gew.-Teile Vitamin C, 0,3 Gew.-Teile Wasser, 1,1 Gew.-Teile Glykokoll, 0,06 Gew.-Teile Gummiarabikum und 0,05 Gew.-Teile Schaumstabilisator auf Basis eines Athylenoxyd-Propylenoxyd-Äthylenglykol-Blockmischpolymeren enthält, das ein hohes Molekulargewicht zwischen 7500 und 8250 und die Formel

HO (C₂H₄0)_x(C₃H₆0)_y(C₂H₄0)₂H

hat, in der der T_eil (C^HgO) ein Molekulargewicht von 1500 bis 1800 hat und der T_eil (C₂ ^H4^O^x_y 80 bis 90 Gew.-^ des Polymeren ausmacht.
6) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man dem zu lyophilisierenden Gemisch, das das zu lyophilisierende Material, den Lyophilisationshilfsstoff und eine geringe Wassermenge enthält, ein Schaummittel oder Brausegemisch zusetzt, das einerseits aus einer organischen Säure wie Citronensäure, Weinsäure, Ascorbinsäure usw. und andererseits aus einer anorganischen schwachen Base wie Alkali- und Erdalkalicarbonaten und -bicarbonaten beßtebtg den Zusatz bei einer unter O⁰G liegenden, genügend tiefen Temperatur vornimmt, daß jede Reaktion\_.w%sehen den Bestandteilen des Brauaegemis ches verhindfrt wird, und die erhaltene Paete anschli«e-■end lyiiphiliaiert* . >

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BAD ORIGINAL
7) Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man saures Argininasparagat lyophilisiert und hierbei als Lyohpilisationshilfsstoff ein Gemisch von Lactose und Saccharose und als Brausegemisch ein Gemisch von Citronensäure und saurem Natriumcarbonat verwendet.
8) Pharmazeutische Zubereitungen mit erhöhter mechanischer Festigkeit und verzögerter Wiederaufnahme von Feuchtigkeit, bestehend aus einem Lyophilisat, das ein Medikament und wenigstens einen der in Anspruch genannten Lyophilisationshilfsstoffe (a) und (b) enthält.
9) Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie Vitamin CJ als Medikament enthalten.
10) Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 8, .dadurch gekennzeichnet, daß sie außerdem'ein Schaummittel oder Brausegemisch enthalten.
11) Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie saures Argininasparagat als Medikament enthalten.

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