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DE2053080A1 - N substituierte Imidazole, Ver fahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

N substituierte Imidazole, Ver fahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

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DE2053080A1
DE2053080A1 DE19702053080 DE2053080A DE2053080A1 DE 2053080 A1 DE2053080 A1 DE 2053080A1 DE 19702053080 DE19702053080 DE 19702053080 DE 2053080 A DE2053080 A DE 2053080A DE 2053080 A1 DE2053080 A1 DE 2053080A1
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DE
Germany
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formula
group
substituted
substituted imidazoles
infection
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DE19702053080
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DE2053080C3 (de
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Wilfried Dr Timmler Helmut Dr Buchel Karl Heinz Dr Plempel Manfred Dr 5600 Wuppertal Draber
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Bayer AG
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Bayer AG
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

FARBENFABRIKEN BAYERAG 205308°
LtV ERKUS EN-Bayerwerk P.tem-Abteilun« S/lM 2 8. OKT. 1970
N-substituierte Imidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue N-substituierte Imidazole und deren Salze, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Antimykotika.
Es wurde gefunden, daß die neuen Imidazole der Formel (I)
in welcher
X für eine direkte Bindung, für Sauerstoff, Schwefel, die -CH2-CH2-Gruppe oder die -CH=CH-Gruppe steht und
Y für Wasserstoff oder Halogen steht und
Z für eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder eine gegebenen falls substituierte Cycloalkylgruppe steht,
und deren Salze starke antimykotische Eigenschaften aufweisen.
Le A 13 352 - 1 -
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Zusätzlich zeigen die Verbindungen der Formel I eine Wirksamkeit gegen pflanzenphatogene Pilze und Hefen sowie gegen Bakterien und Protozoen, wie z.B. Trypanosomen und Trichomonaden.
Weiterhin wurde gefunden, daß man N-substituierte Imidazole der Formel I erhält, wenn man Alkohole der Formel (II)
II OH
in welcher
X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Thionyl-bis-imidazol (III)
N N-SO-N N III W
umsetzt.
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen N-substituierten Imidazole der Formel I eine starke antimykotische Wirksamkeit. Die erfindungsgemäßen Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
Verwendet man den Alkohol der Formel IV und Thionyl-bisimidazol III als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
Le A 13 352 - 2 -
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H Γ") + S°2
(HI)
In der Formel II und der Formel I steht X vorzugsweise für eine direkte Bindung, die -CH2-CH2- oder die -CH=CH-Gruppe.
Halogen (Y) bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom, insbesondere Chlor.
Die Alkylreste Z enthalten 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Sie können geradkettig oder verzweigt sein. Cycloalkylreste Z enthalten 3 bis 10, vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatome. Sie können durch einen oder Mehrere, vorzugsweise 1 oder 2 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise durch Methyl, substituiert sein.
Die Alkinyl- und Alkenylreste Z enthalten 2 bis 10, vorzugsweise 2 bis 6, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatome und enthalten eine oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere eine Doppel- oder Dreifachbindung. Die ungesättigte Bindung kann entweder direkt an dem mit dem Imidazolring verknüpften C-Atom stehen oder durch ein oder mehrere C-Atome davon getrennt sein. Die Alkenyl- und Alklnylreste Z können geradkettig oder verzweigt sein.
Als Salze der Verbindungen der Formel I kommen bevorzugt solche mit physiologisch verträglichen Säuren in Frage. Beispiele derartiger Säuren sind die Halogenwasserstoffsäuren, z.B. die Bromwasserstoffsäure und die Chlorwasserstoff säure, insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, Phosphor-
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säuren, Sulfonsäuren wie ζ ο B0 die 1,5-Naphthalinsulfonsäure, mono- und Iiifunktioneile Carbonsäuren wie z„ B. Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Sorbinsäure, sowie Hydroxysäuren wie Sorbinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure und Milchsäure«,
Die erfindungsgemäß verwendbaren Alkohole der Formel II sind bereits bekannt oder können nach bekannten Methoden erhalten werden«
Das erfindungsgemäß verwendbare Thionyl-bisimidazol ist bereits bekannt.
^ Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage«, Hierzu gehören vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol, Äther wie z. B. Diäthyläther und Tetrahydrofuran, Halogenkohlenwasserstoffe wie z. B. Dichlormethan und Chloroform, sowie niedere Alkylnitrile wie z. B. Acetonitril. Als besonders bevorzugte Lösungsmittel werden niedere Alkylnitrile, insbesondere Acetonitril oder Äther, insbesondere Tetrahydrofuran verwendet.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa -10 und etwa 120°C, vorzugsweise zwischen 20 und 85 C.
Bei der Durchführung des erfindunsgemäßen Verfahrens setzt " man auf 1 Mol des Alkohols II etwa 1 Mol des Thionyl-bisimidazols III ein. Um einen rascheren Ablauf der Reaktion zu erreichen, ist es gegebenenfalls zweckmäßig, einen Überschuß von 0,1 bis 1 Mol Thionyl-bisimidazol III je Mol des Alkohols II zu verwenden. Die Reaktion kann jedoch auch ohne die Anwendung der angegebenen Molverhältnisse erfolgreich durchgeführt werden.
Die Aufarbeitung und Isolierung der erfindungsganäßen Verbindungen erfolgt nach den üblichen Methoden.
Als neue Wirkstoffe seien im einzelnen aufgeführt: Le A 13 352 -A-
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Nr.
Tabelle 1
1 direkte Bindung
2 direkte Bindung
3 —CHp-CHp -
4 direkte Bindung
5 Il It
6 Il Il
7 It Il
8 Il η
9 η It
10 -CH=CH-
11 —CHp-CHp'
H CH3-
H H-C4H9-
H CH3-
H CH2=CH-CH2
H (CH3)2CH-
H C2H5-
Cl C2H5-
Cl CH3-
H n-CjHy-
H CH3-
H CH2=CH-CH2
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Die neuen Stoffe weisen starke antimykotische Wirkungen auf, wie aus den im folgenden beschriebenen in vitro- und in vivo Versuchen ersichtlich ist.
Mikrobiologische Wirksamkeit der neuen Wirkstoffe:
a) Antimycetische Wirkung in vitro:
Nach den in der Tabelle 2 zusammengestellten minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) zeigen die Präparate in vitro eine hohe und breite Wirkung gegenüber human- und tierpathogenen Pilzen. Das Wirkungsspektrum schließt sowohl DermatophyXen als auch Schimmelpilze und Hefen ein.
Tabelle 2:
Verbindung
aus Tabelle 1
Nr.		 Tricho-
phyton
menta-
grophytes		 MHK in
Mikro-
sporon
canis		 j-/ml Subs
Asper-
gillus
niger		 »trat geger
Penicil-
lium
commune		 lUber
Candida
albicans
1 4 10 40 40 20
CVJ <1 <1 1 1 1
3 <1 4 <1 4 4
4 <1 4 4 4 40
5 <1 4 1 <1 40
6 <1 4 10 10 40
7 1 4 10 10 4
8 <1 10 4 100 10
9 <1 4 1 1 4
10 4 10 <1 <1 10
11 <1 4 4 10 4
Die Bestimmung der MHK-Werte erfolgte
a) für die Dermatophyten und Schimmelpilze auf Sabourauds milieu d'epreuve
b) für Hefen auf Fleiechwaeser-Traubenzucker-Bouillon.
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Die Bebrütungstemperatur lag bei 280C, die Bebrütungsdauer betrug 24-96 Stunden. Die MHK-Werte der Tabelle 2 wurden im ReihenverdUnnungstest mit Präparatkonzentrationen von 100, 40, 20, 10,4 und 1 j-/ml Substrat bestimmt.
Im Wirkungstyp sind die Präparate primär fungistatisch. Eine fungizide Wirksamkeit kann erst mit einer etwa 6 bis 10 mal höheren MH-Konzentration erreicht werden.
b) Antimykotische Wirkung in vivo:
1. Wirkung gegen Sproßpilzinfektionen am Modell der durch Candida infizierten weißen Maus.
Männliche, weiße Mäuse des Stammes SPF-CF1 werden mit 1 bis 2 χ 10 Candida albicans-Zellen einer 24-Stunden-Kultur intravenös in die Schwanzvene infiziert. Nach einer ca. 16 Stunden dauernden Candidämie entwickelt sich eine Candida-Mykose, an der unbehandelte Kontrolltiere vom 3. bis 6. Tag post infektionem sterben.
Wenn man mit den Präparaten Nr. 1, 3, 8, 9 aus der Tabelle 1, die als beispielhaft für die beanspruchte Gruppe N-substituierter Imidazole gelten können, derart infizierte Tiere oral (mittels Schlundsonde) mit Dosen von 50 mg/kg Körpergewicht bis 150 mg/kg Körpergewicht 2 mal täglich im Abstand von 7 Stunden 6 Tage lang behandelt, überleben
bei einer Gabe von 2 χ 50 mg/kg 12 von 20 Tieren, bei einer Gabe von 2 χ 75 mg/kg 16 von 20 Tieren, bei einer Gabe von 2 χ 100 mg/kg und bei einer Gabe von 2 χ 150 mg/kg 18 von 20 Tieren.
In der unbehandelten Kontrollgruppe überleben am 6. Tag post infektionem 2 von 20 Tieren.
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c) Wirkung bei Dermatomykoaen
X. bei oraler Gabe am Modell der durch Trichophyton Quinckeanum infizierten Maus.
Infiziert man männliche weiße Mäuse des Stammes SPF-CF1 auf dem nicht skariflzierten Rücken mit einer Sporensuspension von Trichophyton Quinckeanum, so entwickelt sich innerhalb von 12 Tagen post infektionem eine typische Dermatomakose mit Scutula-Bildung.
Unter der Therapie mit den genannten Präparaten, beispiel-P haft seien die Präparate Nr. 1 und Nr. 2;aus der Tabelle 1 genannt, in einer Dosierung von 2 χ 75 oder 2 χ 100 mg/kg Körpergewicht täglich oral, beginnend mit dem Tag der Infektion, läßt sich das Angehen der Dermatomykose und die Scutula-Bildung weitgehend unterdrücken. Bei den unbehandelten Kontrolltieren zeigen am 12. Tag post infektionem 18 von 20 Mäusen Scutula. Bei den behandelten Tieren haben sich am 12. Tag post Infektionem bei 2 bis 5 von 20 Tieren Scutula gebildet.
II. bei lokaler Applikation am Modell der Meerschweinchen-Infektion durch Trichophyton mentagrophytes.
Männliche weiße Meerschweinchen des Stammes Pearl-brightwhite werden auf dem nicht skarifizierten Rücken mit einer Sporensuspension von Trichophyton mentagrophytes infiziert. Innerhalb von 16 Tagen entwickelt sich an der Infektionsstelle eine typische Dermatomykose mit Haarausfall und blutigen Ulcerationen der Haut. Zur Beurteilung werden die einzelnen Stadien der Infektion mit Bewertungsziffern von 1 bis 5 bezeichnet. Es bedeutet:
Le A 15 352 - θ -
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2053Ö80
0 = keine Infektionszeichen
1 = schwache Rötung
2 ■■= Rötung mit entzündlichen Haut ve ränderungen
3 = starke Rötung und Haarausfall
4 = totaler Haarausfall an der Infektionsstelle
und beginnende blutige Ulceration
5 = blutige Ulceration der gesamten Infektions
stelle.
In der folgenden Tabelle ist beispielhaft die Wirkung des Präparates Nr. 2 aus der Tabelle 1 im Vergleich zur unbehandelten Kontrolle angegeben. Behandelt wurde einmal täglich mit einer 1%igen Lösung des Wirkstoffes in PoIyäthylenglykol 400 durch leichtes Verreiben von 0,5 ml der Lösung auf der Infektionsstelle vom 4. bis zum 14. Tag post infektionem.
Tabelle 3:
Infektionsverlauf vom 4. bis 14. Tag post infektionem angegeben in Bewertungsziffern
Tag 4. 5. 6. 1 7. 8. 9. ti-»
10.		 11. 12. 13 14.
Kontroll 1
gruppe 1
Tier 1 0/1 1 1 2 3 3/4 4/5 5 5 5 5
11 2 0 1 1/2 1/2 3 3 4 4/5 5 5 5
3 o/i 1 1 2 3 3/4 4 4/5 5 5 4/5
Therapie
gruppe
Tier 1 o/i o/i 1 2 2 1/2 1 1 1 1
it 2 o/i o/i 1 1 1/2 1/2 1/2 1 1 1
ti 3 1 1 1 1 1/2 1/2 1 1/2 1 1/2
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Nach diesen Ergebnissen können die erfindungsgemäßen ,,-Verbindungen als hochwirksame Antimykotika mit breitem,, Wirkungsspektrum betrachtet werden, die sowohl bei oraler als auch bei lokaler Applikation gute therapeutische Effekte zeigen.
Als Indikationsgebiete für die Präparate können beispielhaft angegeben werden:
1. In der Humanmedizin:
Dermatomykosen durch Dermatophyten, Schimmelpilze und Hefen
Organmykosen durch Sproßpilze, biphasische Pilze und Schimmelpilz-Arten.
2. In der Veterinärmedizin:
Haut- und Organmykosen bei Nutz- und Haustieren durch Dermatophyten, Hefen und Schimmelpilze.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden.
Sie können entweder als solche oder aber in Kombination mit inerten, nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren festen, halbfesten oder flüssigen Trägerstoffen zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten nichttoxischen Trägerstoffen kommen Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, wäßrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, nicht wäßrige Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, Sirupe, Pasten, Salben, Cremes, Lotions, Puder und dergleichen in Betracht. Der Begriff Trägerstoff umfaßt feste, halbfeste und flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel.
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Die therapeutisch wirksame Verbindlang oder Verbindungen sollen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.
Als feste, halbfeste und flüssige Trägerstoffe seien beispielsweise aufgeführt:
Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z.B. Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole (z.B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol); natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Roh-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z.B. PoIyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
Diese Stoffe können bei der Formulierung einzeln oder aber in Kombination verwendet werden.
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulate, Lösungen und dergleichen selbstverständlich ausser den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat und Dicalciumphosphat, Süßstoffe, Farbstoffe und/oder geschmacksverbessernde Stoffe enthalten.
Die Wirkstoffe können in Kapseln, Tabletten, Pillen, Dragees, Ampullen usw. auch in Form von Dosierungseinheiten enthalten sein, wobei jede Dosierungseinheit so angepaßt ist, daß sie
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eine einzelne Dosis des aktiven Bestandteiles liefert.
Die neuen Verbindungen können in den Formulierungen auch in Mischungen mit anderen bekannten Wirkstoffen vorliegen.
Die neuen Wirkstoffe können in üblicher Weise angewendet werden.
Die Applikation erfolgt vorzugsweise oral oder lokal, eine parenterale Gabe ist Jedoch ebenfalls möglich.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 20 bis 150, vorzugsweise 50 bis 75 mg/kg Körpergewicht 2 mal je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Gegebenenfalls kann es jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und vom Körpergewicht des zu behandelnden Objektes, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Formulierung und der Applikation des Arzneimittels, sowie dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt.
So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze Überschritten werden muß. Für die Applikation in der Human- und Veterinärmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen.
Lokal kann die Applikation in Form geeigneter Zubereitungen erfolgen, die z.B. 1 % Wirkstoff enthalten. Beispielhaft sei eine 1#-Lösung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Polyäthylenglykol 400 genannt.
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Die Herstellung der neuen Verbindungen soll anhand der folgenden Beispiele erläutert werden:
Beispiel 1;
19,6 g (0,1 Mol) 9-Hydroxy-9-methylfluoren werden bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 0,13 Mol Thionyl-bisimidazol in 200 ml Acetonitril versetzt. Dann wird eine Stunde stehengelassen und anschließend 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Anschließend wird eingeengt, der Rückstand mit Wasser digeriert und mit Äther aufgenommen. Die ätherische Phase wird einige Male mit Wasser ausgeschüttelt, getrocknet, auf ca. 150 ml eingeengt und mit n-Pentan versetzt. Das 9-Methyl-9-imidazolyl-fluoren fällt in Form farbloser Nädelchen aus. Es wird abgesaugt, mit Äther/Pentan gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 18,9 g (77 % der Theorie)
Fp. 139°C
Das als Ausgangsprodukt benötigte 9-Hydroxy-9-methylfluoren wird nach F. Ullmann und R. v.Wurstemberger, Ber. 38» ^105 (1905), aus Fluorenon und Methylmagnesiumjodid hergestellt.
Beispiel 2:
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2U53080
23,8 g (0,1 Mol) 9-Hydroxy-9-butylfluoren werden bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 0,13 Mol Thionylbisimidazol in 150 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach einer Stunde Stehen wird 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt, eingeengt und mit Wasser versetzt. Die Fällung wird mit Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit Wasser ausgeschüttelt und mit Natriumsulfat getrocknet. Dann wird trockenes Chlorwasserstoff gas eingeleitet. Die sirupartige Fällung wird abgetrennt und in Wasser aufgenommen. Nach Filtrieren mit Aktivkohle wird mit Natronlauge alkalisch gemacht, mit Äther aufgenommen, getrocknet und eingeengt. Nach Behandeln des öligen Rückstandes mit Äther/Petroläther tritt Kristallisation ein. Man erhält 6,0 g (21 % der Theorie) 9-Butyl-9-imidazolylfluoren in Form von farblosen Kristallen vom Fp. 1080C.
Das Ausgangsprodukt 9-Hydroxy-9-butylfluoren wird auf folgende Weise erhalten:
36,Og (0,2 Mol) Fluorenon in 200 ml Äther werden langsam mit 0,4 Mol n-Butylmagnesiumbromid bei -50C versetzt. Anschließend wird die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und das Gemisch mit verdünnter Salzsäure zersetzt. Nach Trocknen und Einengen der Ätherphase hinterbleibt ein rotes öl, das nach Zusatz von etwas n-Pentan und Anreiben kristallisiert. Man erhält 31,2 g (66 % der Theorie) vom Fp. 1250C
n-C4 H9
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Beispiel 3:
22,4 g (0,1 Mol) 5-Hydroxy-5-methyl-/ä,d7-dibenzocycloheptan werden mit einer Lösung von 0,15 Mol Thionyl-bisimidazol in Acetonitril versetzt und bis zum Aufhören der Gasentwicklung gekocht. Dann wird mit Eiswasser verdünnt. Die teils ölige, teils feste Fällung wird in Chloroform aufgenommen. Nach Trocknen und Einengen erhält man ein gelbes Öl, das nach
Versetzen mit wenig Äther/Pentan kristallisiert. Umkristallisieren aus Waschbenzin ergibt das 5-Methyl-5-imidazolyl-/ä,d/-dibenzocycloheptan in Form von farblosen Nädelchen vom Fp.
1590C.
Ausbeute: 11,1 g (41 % der Theorie).
Das als Ausgangsprodukt verwendete 5-Hydroxy-5-methyl-/ä,d/-dibenzocycloheptan wird nach den Angaben von W. Treibs und H.J. Klinkhammer, Chem.Ber. 83, 367 (1950), hergestellt.
Beispiel 4:
• HCl
/χ:
CH2 =CH-CH2
38,5 g 9-Hydroxy-9-allylfluoren werden in 175 ml Acetonitril gelöst und bei Raumtemperatur mit einer Lösung von Thionylbisimidazol versetzt, die aus 70,5 g Imidazol durch Umsetzung mit 18,4 ml Thionylchlorid in 350 ml Acetonitril erhalten werden. Nach Stehen Über Nacht wird noch eine Stunde zum
Le A 13 352 - 15 -
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/t
Sieden erhitzt. Der nach dem Abdestillieren verbleibende Rückstand wird mit Wasser digeriert und in Essigester aufgenommen. Der nach dem Abdestillieren des Essigesters verbleibende ölige Rückstand wird mit ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt. Das 9-Allyl-9-imidazolyl-fluoren-hydrochlorid besitzt einen Fp. von 175 C (aus Essigester/Methylenchlorid). Ausbeute: 39 g (72 % der Theorie).
Das als Ausgangsmaterial benötigte 9-Hydroxy-9-allylfluoren ist auf folgende Weise erhältlich:
36 g (0,2 Mol) Fluorenon in 200 ml Äther gelöst werden langsam mit 0,4 Mol Allylmagnesiumbromid bei O0C versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird mit Eiswasser/ Salzsäure zersetzt. Man erhält so 38,5 g (86 % der Theorie) farblose Kristalle vom Fp. 117°C.
CH9 -CH^CH5
Analog den Beispielen 1 bis 4 werden die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen dargestellt:
Tabelle 1:
ζ«
Bei ep X" Bindung - Y* Z" Fp .0C
Nr. direkte η H CH(CH5)2 125
5 H M H Jr £~
C2H5		 215 (Hydrochlorid)
6 M η Cl C2H5 215 (Hydrochlorid)
7 η H Cl CH3 130
8 H H U-C5H7 133
9 -CH=CH- H CH, 188
10 -CH2-CH2 H K/tin "OO^ Ks ti η 168 (Hydrochlorid)
11 13 352 - 16 -
Le A
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Claims (4)

  1. Patentansprüche;
    J-substituierte Imidazole der Formel
    in welcher
    X für eine direkte Bindung, für Sauerstoff, Schwefel, die -CH2-CH2-Gruppe oder die -CH=CH-Gruppe steht und
    Y für Wasserstoff oder Halogen steht und
    Z für eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe steht und
    deren Salze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Imidazolen der Formel
    in welcher X für eine direkte Bindung, für Sauerstoff, Schwefel, die
    oder die -CH=CH-Gruppe steht und
    Y für Wasserstoff oder Halogen steht und
    Z für eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- ι der eine gegebenen falls substituierte Cycloalkylgruppe steht und
    deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Alkohole der Formel LeA 1335? ~ *7 -
    :".) Ί 8 1 9 / 1 U
    in welcher
    X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit dem Thionyl-bisimidazol der Formel
    i-SO-N
    umsetzt.
  3. 3. Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem N-substituierten Imidazol gemäß Anspruch 1.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von antimykotischen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man N-substituierte Imidazole gemäß Anspruch 1 mit inerten, nicht-toxischen pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.
    Le A 13 352 - 18 -
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