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DE2051230A1 - Indolo eckige Klammer auf 1,2 d ecki ge Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 ecki ge Klammer zu benzodiazepin 6 one und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Indolo eckige Klammer auf 1,2 d ecki ge Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 ecki ge Klammer zu benzodiazepin 6 one und Verfahren zu deren Herstellung

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Publication number
DE2051230A1
DE2051230A1 DE19702051230 DE2051230A DE2051230A1 DE 2051230 A1 DE2051230 A1 DE 2051230A1 DE 19702051230 DE19702051230 DE 19702051230 DE 2051230 A DE2051230 A DE 2051230A DE 2051230 A1 DE2051230 A1 DE 2051230A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
benzodiazepin
indolo
halogen
general formula
trifluoromethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19702051230
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Louis Helsley Grover Cleveland Richmond Va Duncan jun (V St A )
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AH Robins Co Inc
Original Assignee
AH Robins Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AH Robins Co Inc filed Critical AH Robins Co Inc
Publication of DE2051230A1 publication Critical patent/DE2051230A1/de
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

.-τ,ιιι,ρ
PATENTANWÄLTE
DR. E. WIEGAND DIPL-ING. W. NIEMANN
DR. M. KÖHLER DIPL-ING. C. GERNHARDT 2051230
MÖNCHEN HAMBURG
telefon: 55 54 7« · 8000 Mönchen 15, 19. Oktober 197o
TELEGRAMME: KARPATENT NUSSBAUMSTRASSE 10
W 4o o87/7o 5/Sch
A.H. Robins Company, Incorporated Richmond, Virginia (V.St.A.)
Indolo-/i ,2-d//i ,^/-benzodiazepin-ö-one und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung bezieht sich auf neue heterocyclische Verbindungen und betrifft insbesondere Indolo-/1,2-d/~ /Ϊ,^-benzodiazepin-o-one, therapeutische Zubereitungen, die diese Wirkstoffe enthalten, und Verfahren zur Herstellung genannter Verbindungen und Zubereitungen. Die neuen Verbindungen, die im folgenden beschrieben werden, finden als physiologisch aktive Agenzien Anwendung, insbesondere sind sie wirksame antidepressante und anticonvulsante Mittel.
Die neuen Indolo~/i, 2-d/-/i, 4/~benzodiazepin-6-one werden durch folgende allgemeine Formel dargestellt:
103818/2255
N(CHa)nR
(D
in der
R Wasserstoff, Hydroxy, 1,2-Dihydroxyäthyl, niederes Alky lamino, di-niederes Alkylaraino, N-Phenylcarbamoyloxy oder Ν,Ν-Diphenylcarbamoyloxy darstellt, v/obei Phenyl unsubstituiertes und nonosubstituiertes Phenyl bedeutet, bei dem das raonosubstituierte Phenyl niederes Alkyl, niederes Alkoxy, TrifluormethyI oder ein Halogen nit einem Atomgewicht kleiner als 8o ist,
R stellt V/assersoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Trifluormethyl oder Halogen mit einem Atomgewicht kleiner als 8o dar,
η ist eine positive ganze Zahl von 0 bis 4 und deren nichttoxische Säure-Additionssalze.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Erfindung wird durch folgende allgemeine Formel II dargestellt:
(II)
in der
10 9818/2255
R die oben angegebene Bedeutung hat. Während die Verbindungen von Formel II selbst Wirksamkeit besitzen, sind sie auch als Zwischenprodukte zur Herstellung zusätzlich neuer Verbindungen der Erfindung im Bereich der Formel I vorteilhaft.
Die Verbindungen von Formel I sind wegen ihrer pharmakologisehen Wirkung auf das zentrale Nervensystem vorteilhaft. Die Wirksamkeit wird deutlich, wenn die Verbindungen in Form der freien Base oder in Form ihrer nichttoxischen Säure-Additionssalze verwendet werden. Die bevorzugte Form der neuen Verbindungen mit einem basischen Substituenten in der 5-Stellung zeichnet sich wie das nicht-toxische Säure-Additionssalz durch erhöhte Wasserlöslichkeit und Bequemlichkeit der Verabreichung aus.
Die Verbindungen der Erfindung haben charakteristische antidepressante Wirksamkeit; sie zeichnen sich dadurch aus, der depressanten Wirkung entgegenzuwirken, die durch 2-Oxo-3-isobutyl-9»1o-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo-/c^~chinolin(tetrabenazin) in Hausen gemäß einem modifizierten Verfahren,bei Englehardt, E.L. u.a., J.Iled.Chem., Band II (2), Seite 325 (1968) beschrieben, induziert wurde. Die ED^-Werte wurden mit der Hethode von J.T. Litchfield und F. Wilcoxin, J.Pharm. and Exptl.Therap., Heft 96, Seite 99 (1949) bestimmt. Unter den neuen Verbindungen zeichnen sich besonders die Verbindungen von Beispielen 1o und 11, 5-/2-(W,li-Dimethylanino)-äthyl/-indolo-/i , 2-d/-/i ,^/-benzodiazepin-ö-on-hydrochloridhemihydrat und 5-/3-(IT,iT-Dinethylamino)-propyl/-indolo-/i ,2-d/-/i ,^-benzodiazepin-o-on-hydrochloridhemihydrat aus, von denen gezeigt wurde, daß sie die Wirkungen von Tetrabenazin hemmen. Die Verbindungen der Erfindung wurden intraperitoneal (i.p.) in Hausen in Dosen von unge-
109818/2255
fähr 2o bis 1oo mg/kg verabreicht, und nach ca 3o min wurden die Mäuse intravenös mit 5o mg/kg Tetrabenazin injiziert. Die Mäuse wurden hinsichtlich der Aufhebung der Ptosis und ihres physiologischen Verhaltens beobachtet. Die Verbindung von Beispiel 1o hatte einen ED1- -Wert von 2ο mg/kg, i.p. und die Verbindung von Beispiel 11 hatte einen ED^-Wert von 9,6 mg/kg, i.p.
Bestimmte der neuen Verbindungen der Erfindung weisen pharmakologische Wirksamkeit von krampflösendem4") Charakter auf. Als man bei Katzen unter Anwendung der Supramaximal-Elektrοschock-Krampf-Technik von Toman, J.E.P. u.a., J.Neurophysiol., Heft 9, Seite 47 (1946) Tests durchführte, verhinderten die neuen Verbindungen wirkungsvoll Krämpfe, die durch Elektroschock induziert wurden. Dieser Effekt wird am besten bei einer Dosis von 25 bis 2oo mg/kg intraperitoneal demonstriert und vorzugsweise bei einer Dosis von 25 bis 125 mg/kg. Von den Verbindungen, die im Hinblick auf anticonvulsänten Effekt getestet wurden, zeichnet sich die Verbindung von Beispiel 2, 2-Chlorindolo-/i ,2-d/-/i ,4_/-benzodiazepin-6-on aus.
Eine Aufgabe der Erfindung ist es daher, neue Indolo-/Ί ,2-d/-/i ,4/-benzodiasepin-6-one zu schaff©»} die von Nutzen als antidepressante und anticonvulsan$$ Mittel Bind. Eine andere Aufgabe ist es, Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen, therapeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten, und Verfahren zur Verwendung zu schaffen. Andere Aufgaben der Erfindung werden einem Fachkundigen offenbar sein,und weitere Aufgaben werden sich im folgenden aus der Beschreibung ergeben.
)anticonvulsantem
109818/2 2 55
Bei der Definition der Symbole in vorstehender Formel I und wo sie weiterhin in dieser Anmeldung auftreten, haben die Bezeichnungen folgende Bedeutung:
Der Ausdruck "niederes Alkyl", wie er hier verwendet wird, sphließt gerade und verzweigte Kettenreste bis zu 8 Kohlenstoffatomen ein und wird beispielsweise durch solche Gruppen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, tertiäres Butyl, Amyl, Isoamyl, Hexyl, Heptyl, Octyl oder andere dargestellt. "Niederes Alkoxy" hat die Formel -0-niederes Alkyl.
Wenn von Halogen die Rede ist, wird vorzugsweise, aber nicht notwendigerweise ein Halogen mit einem Atomgewicht kleiner als 80 verwendet.
Die Bezeichnung "Carbamoyl" umfaßt den N-Phenylcarbamoyl-Rest genauso wie den ΙΤ,Ν-Diphenylcarbamoyl-Rest. Die Bezeichnung "Carbamoyloxy" hat die Formel -O-Carbaraoyl.
Die Bezeichnung "Phenyl" schließt die unsubstituierten und monosub3tituierten Phenylreste ein. Unter den geeignet substituierten Phenylresten gibt es Phenylreste, die durch irgendeinen Rest ersetzt sind, der nicht reaktiv ist oder sonst bei den ^eaktionsbedingungen störend ist, wie niederes Alkoxy, niederes Alkyl, Trifluormethyl oder Halogen. Die niederen Alkyl- oder niederen Alkoxy-Substituenten haben vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, die geradlinig oder verzweigtkettig angeordnet sein können.
Die Verbindungen von Formel I mit einem basischen
109818/2255
Substituenten in 5-Stellung können umgesetzt werden und werden meist in einer zweckdienlichen Form der nicht-toxischen pharmazeutisch erwünschten Säure-Additionssalze verwendet. Solche Salze haben auch verbesserte Vfasserlöslichkeit. Obgleich die nicht-toxischen Salze bevorzugt Bind, kann irgendein Salz zum Gebrauch als chemisches Zwischenprodukt ebenso wie bei der Herstellung eines anderen, aber nicht-toxi-schen Säure-Additionssalzes hergestellt werden.. Die freien basischen Verbindungen von For·- mel I können bequem in ihre Säure-Additionssalze nach bekannten Verfahren umgesetzt werden.
Geeignete Säure-Additionssalze sind solche, die sich von Mineralsäuren ableiten, wie Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure} und von organischen Säuren, wie Maleinsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Fumarsäure und Weinsäure. Das bevorzugte Säure-Additionssalz ist das Hydrochlorid.
Im allgemeinen werden die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung aus den bekannten 2-(2-Aminophenyl)-indolen hergestellt. Ein 2-(2-Aminophenyl)-indol wird in einer gepufferten Lösung einer schwachen Säure, ζ„Bl, Essigsäure, die mit Natriumacetat gepuffert ist, gelöst, und wirfd mit einem Haloaeetylhalid, z.B. Chloracetylchlorid zu einem (2-(2-Haloacetamidophenyl)-indol umgesetzt. Ein gepuffertes Reaktionsmedium iat notwendig, um eine spontane.. Ringbildung von 2-(2-Haloacetamidophenyl)-indol zu einem 6-Halomethylindolo-/i ,2-c/-ohinazolin zu verhindern. Sine maximale Produktausbeute wird erzielt, wenn die Acylierung bei O bis 2o°C, vorzugsweise bei 5 bis 1o°ö, und in einem Zeitraum von ungefähr 3o min bis zwei Stunden abläuft.
109818/2255
Nach Beendigung der Acylierung wird ein Überschuß von Wässer zugegeben, um das 2-(Haloacetamidophenyl)-indol auszufällen, das durch Filtrieren isoliert wird und durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt wird.
Die Indolo-/!,2-d/-/i,4/-benzodiazepin~6-:one werden durch Zyklisierung von 2—(2-Haloacetaiaidophenyl)-indolen hergestellt. Das Indol wird in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Toluol,. Benzol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid gelöst, wobei polarere Lösungsmittel bevorzugt werden, und die Lösung wird langsam zu einer Suspension eines Alkalihydrids, wie z.B. Natriumhydrid in das gewählte Lösungsmittel zugegeben. Die Reaktion wird vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels 3 bis 5 Stunden lang ausgeführt. Die Indolo-/*1,2-d/-/1,4/-benzodiazepin~6-one werden durch Zusatz eines Überschusses von Y/asser zu der gekühlten Reaktionsmischun^; und der Sammlung des resultierenden Niederschlags isoliert. Die kristallinen Produkte werden weiterhin durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt.
Die neuen Verbindungen von Formel I, in der η größer als O ist, d.h. η ist eine positive ganze Zahl von 1 bis 4, werden durch Umsetzung von Indolo-/1,2-d/-/Ϊ,4/-benzodiazepin-6-onen mit niederen Alky!halogeniden, CJ-Hydroxyalky!halogeniden, 1^-Dihydroxy-J-halopropanen, mono- und di-niederen Alkylamino-niederen Alkylhalogeniden oder anderen Gruppen hergestellt. Das Indolo-/?,2-d/-/i ,4/· benzodiazepin-6-on wird in einem trockenen inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid gelöst, und die Lösung wird zu einem Alkalihydrid oder einem Alkaliarnid, beispielsweise Natriunhydrid oder Natrium-
109818/2265
amid, das in dem verwendeten Lösungsmittel suspendiert ist, bei oder nahe bei Raumtemperatur zugegeben. Die Reaktanten ' mit einem ersetzbaren Halogenid werden nach Aufhören /
der Gasentwicklung zugegeben, und die gerührte Reaktionsmischung wird im allgemeinen auf eine Temperatur von unge- ; fähr 5o°C bis 9o°C ungefähr 5o min bis 26 Stunden lang >
erhitzt. Die rohen Produkte werden durch Extraktion der Re- v ; aktionsmischung mit einem geeigneten organischen Lösungs- mittel, wie Benzol oder Chloroform,isoliert. Die Produkte > werden fernerhin durch Säure-Base-Extraktion der organi- j
sehen Lösung gereinigt, der Kristallisation, säulenchromatographische Behandlung oder Umwandlung in ein Säure-Additionssalz folgt.
Die 5-(o?-Hydroxyalkyl)-indolo-/i ,2-d/-/i ,^/-benzodi- ■' azepin-6-one, die nach dem Verfahren, wie es hier beschrieben ist, dargestellt werden, sind vorteilhafte Zwischen- ; produkte für die Darstellung zusätzlicher Verbindungen im * Bereich der Formel I. So setzen sich diese Gruppen mit Phenylisocianaten, Phenyl- und Diphenylcarbamoylchloriden zu den entsprechenden 5-(CJ -Phenyl-, cj-Diphenylcarbamoyloxyalkyl)-indolo/*1 ,2-d/-/i ,4/-benzodiazepin-6-onen um. Die Reaktionen werden im allgemeinen in einem trockenen inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Benzol ,-"Chloroform, ( Tetrahydrofuran und dgl. bei jeweils der Rückflußtemperatur de3 verwendeten Lösungsmittels für die Dauer von ungefähr 2 bis 2o Stunden ausgeführt. Die i-rodukte werden gewöhnlich aus der Reaktionsnischung durch Eindampfen des Lösungsmittels isoliert und durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt.
BAD ORIGINAL
1 0 9 8 1 8 /
Herstellung der Zwischenprodukte
Arbeitsweise 1 2-(2-Aminophenyl)-indol
Eine Mischung von 15o,o g (o,67 Mol) von Phenylhydrazon, 2-Aminoacetophenon und 5oo,o g Polyphosphorsäure wurde in einem Dampfbad bis zum Farbumschlag von gelb in braun gerührt. Die gerührte Mischung wurde in Eiswasser gekühlt, während eine exotherme Reaktion eintrat, die die Topftemperatur auf 125°G steigerte. Nach der Kühlung wurde ein Überschuß von kaltem V/asser zugegeben, um die überschüssige Polyphosphorsäure zu spalten. Die Mischung wurde filtriert, der feste Rückstand in verdünntem Natriumhydroxid gelöst und mit Äther extrahiert. Die gemischten Äther-Extrakte wurden getrocknet und konzentriert. Der feste Rückstand, der aus Methanol umkristallisiert wurde, schmolz bei 153 bis 154°C und wog 75 g (Ausbeute: 54^) ·
Analyse (C, JL2^)!
berechnet: 13,45
gefunden: 13,32
Arbeitsweise 2 2-(2-Aj.nno-5-chlorphenyl)-indol
Eine Mischung von 2,o g (o,o39 Mol) Phenylhydrazon, 2-Arnino-5-chloracetophenon und 5o,o g Polyphosphorsäure wurde gerührt und auf 125 bis 13o°C erhitzt. Bei dia-
109818/??PS
2Ü5123G
dem Punkt steigert eine exotherme Reaktion die Temperatur auf 15o°C. Die Reaktionsmischung wurde bei einer Temperatur zwischen 14o und 15o°C 1o min gerührt. Ein Überschuß von V/asser wurde zu der gekühlten Mischung zugegeben. Der feste Bestandteil, der sich absonderte, wurde durch Filtrieren gesammelt und zwischen verdünntem Natriumhydroxid und ither aufgeteilt. Die Ätherschicht wurde getrocknet und konzentriert. Das Indol, das 7,9 g ) wog, wurde aus Chloroform umkristallisiert und
schmolz bei 1o2 bis 1o5°C.
Analyse (C14H11ClN2): 69 C 4 H 1 1 N
68 ,28 4 ,57 1 1 ,54
berechnet: ,91 ,51 ,46
gefunden:
Arbeitsweise 3 2-(2-Amino-5-bromphenyl)-indol
Eine Mischung aus 6,5 g (o,o21 Mol) Phenylhydrazon, 2-Amino-5-bromacetophenon und 2o g Polyphosphorsäure v/urde auf etwa 1oo°C erhitzt, wo eine exotherme Reaktion die Temperatur des Gefäßes auf 13o°C erhöhte. Die Temperatur wurde für 1o min bei 13o°C gehalten, und die Mischung wurde auf etwa 9o°C gekühlt. Ein Überschuß von V.'asser wurde zugegeben, und die Mischung v/urde gefiltert. Der gesammelte feste Rückstand v/urde in Äthanol gelöst, und die Lösung v/urde basisch gemacht. Das basische unlösliche Produkt wurde mit Chlorofom ausgezogen und die kombinierten Extrakte wurden getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, und es wurden
ORIGINAL 109818/92 5 5
3,5 g (6ofi) des Produktes erhalten, das bei 137 Ms Ho0C schmolz.
Analyse (C14H11BrN2): 58 C 3 H 9 N
58 ,55 3 ,86 9 ,76
berechnet: ,73 ,92 - ,59
gefunden:
Unter Verwendung der Verfahren der Arbeitsweisen 1 bis 3 wurden die folgenden 2- (2-Aiaino—5-substituiertenphenyl)-indole hergestellt:
2-(2~Amino-5-methoxyphenyl)-indol wurde durch Umsetzung des Phenylhydrazons von 2-Amino~5-methoxyacetophenon und Polyphosphorsäure hergestellt;
2-(2~Amino-5-trifluorinethyl'olienyl)-indol durch Umsetzung des Phenylhydrazons von 2~Amino-5-trifluormethylacetophenon und lolyphosphorsäure;
2-(2-Amino-5-Ä'thylphenyl)-indol durch Umsetzung des Phenylhydrazons von 2-Araino-5-äthylaeetoj)henon und Polyphosphorsäure;
2-(2-Amino-5-fluorphenyl)-indol durch Umsetzung des Phenylhydrazons von 2-Amino-5-fluoracetophenon undPolyphosphorsäure;
2-(2-Anino-5-nethylphenyl)-indol durch Umsetzung des Phenylhydrazons von 2—Amino-5-methylacetophcnon und Polyphosphorsäure .
109818/??ρ
Arbeitsweise 4 /
2-(2-Chloracetamidopheny1)-indol ;
Zu einer gerührten Lösung von 4,2 g (o,o2 Mol) 2- ■
(2-Aminophenyl)-indol in 15o ml Essigsäure wurde eine Lösung von 6,6 g (ofo8 Mol) Natriumacetat in 2ο ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde auf 2o°C gekühlt und 4,5 g (o,o4 Mol)Chloracetylchlorid wurde langsam zugegeben. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde das Rühren 3o min fortgestzt und 15o ml V/asser in den Reaktionskolben zugegeben. Der kristalline Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, in Benzol gelöst und mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand, der beim Kühlen kristallisierte, wurde aus Isopropylather umkristallisiert. Das weiße Produkt wog 2,5 g (Ausbeute: 43^) und schmolz bei 1o8,5 bis 11O0C.
Analyse (C16H15N2
C HN
berechnet: 67,49 4,60 9,84
gefunden: 67,67 4,66 9,7o
Arbeitsweise 5
2-(2-Chloracetamido-5-chlorphenyl)-indol
In ähnlicher Weise wie in Arbeitsweise 4 wurden 3,3 g (o,o136 Mol) 2-(2-Amino-5-chlor_ohenyl)-indol, die in Essigsäure gelöst waren, die 4,1 g (o,o5 Mol) Natriun acetat enthielt,nit 3,o g (o,o27 IIol) Chloracetylchlorid acyliert. Die Temperatur '/urde unter 1o°C während der
BAD ORIGINAL
109818/??*»;
Acylierung gehalten. Das rohe Produkt wurde aus Isopropyläther kristallisiert; es wog 4,1 g (Ausbeute: 94$) und schmolz bei 155 bis 1580C.
Analyse
C H N
berechnet: 6o,2o 3,79 8,78
gefunden: 61,12 3,88 8,63
Arbeitsv/eise 6 2-(2~Ghloracetamido-5-"bromphenyl)-indol
In ähnlicher V/eise wie in Arbeitsweise 4 wurden 1o3 g (o,36 Mol) 2-(2-Amino-5-bromphenyl)-indol, die in Essigsäure gelöst waren, die 132 g (1,6o Mol) Hatriumacetat enthielt, mit 45,3 g (o,4o MoI) Chloracetylchlorid bei einer Temperatur unterhalb 1o°C acyliert. Das Produkt wurde aus Hethanol-Isopropylather kristallisiert, wog 114,5 g (Ausbeute: 87,5$) und schmolz bei 158 bis 1620C.
Analyse (C16H12N2OClBr): 52 C 3 H 7 IT
53 ,85 3 ,33 7 ,7o
berechnet: ,o9 ,37 ,59
gefunden:
Die folgenden 2-(2-Chloracetariido-5-subntituiertenphenyl)-indole wurden durch Acylierung der entsprechenden 2-(2-Amino-5-subütituierten-phenyl)-indole mit Chloracetylchlorid in Gegenwart von Essigsäure, die mit Natriumacetat gepuffert war, in Übereinstimmung mit den Verfah-
109818/7 2 55
ren in den Arbeitsweisen 4 "bis 6 hergestellt:
2-(2-Chloracetamido-5-methoxyphenyl)-indol; 2-^-Chloracetamido-iij-trifluormethylphenyl)-indol; 2- (2-Chlorace taraido-5-äthy lpheny 1) -indol; 2-(2-Chloracetamido-5-fluorphenyl)-indol; 2-(2-Chloracetamido-5-methylphenyl)-indol.
Die Erfindung ist nachstehend anhand von Beispielen erläutert.
Beispiel 1 Indolo-/! ,2-4/-/Ί ,4/-benzodiazepin-6-on
Eine Lösung von 6,ο g (o,o2 Hol) 2-(2-Chloracetanidophenyl)-indol in 5o ml Dimethylformamid wurden langsam zu einer Suspension von o,51 g (o,o21 Mol) Natriumhydrid in 15o ml Dimethylformamid zugegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Ein Überschuß von Y'asser wurde zu der gekühlten Reaktionsmischung zugegeben, und der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und an der Luft getrocknet. Das rohe kristalline Produkt, das 4,5 g (G6fj) wog, wurde aus Kethylisobuty!keton umkristallisiert und schmolz bei 270 bis 2810C.
10 9818/?2 55
Analyse (C16H12N2 0)1
OHN
berechnet: 77,4o 4,87 11,28 gefunden: 77,14 5,oo 11,18
Beispiel 2 ' * 2-0hlorindolo-/i ,2-d/~/i ^./-benzodiazepine-on
Eine Lösung von 3,o g (o,oo94 Hol) 2-(5-Chlor-2-chloracetaHidophenyl)-indol in 25 ml Dimethylformamid wurden langsam zu einer Hischung von o,24 g (o,o1 Mol) Natriumhydrid in 1oo ral Dimethylformamid zugegeben. Die Mischung wurde vier Stunden am Rückflußkühler gekocht. Nach der Kühlung wurde ein Überschuß von V/asser zur Reaktiosnmischung zugegeben, und der resultierende Niederschlag Avurde durch Filtrieren gesammelt und aus Isopropylather umkristallisiert. Das Produkt wog 1,4 g (Ausbeute: 5ο£) und schmolz bei 257 bis 26o°C unter Zersetzung.
Analyse
C H N
berechnet: 67,97 3,92 9 ,91
gefunden: 68,47 3,94 9 ,73
Beispiel 3
2-IJromindolo-/"i, 2-&J—£\ ,4/-benzodiazepin-6-on
Eine Trübe von 1o5 g (o,29 Mol) 2-(5-Bro?n-2-chlor-
109818/9255
acetaniidophenyl)-indol in 1oo ml Dimethylformamid wurde langsam zu einer gerührten Suspension von 7»2 g (o,3o Mol) Natriumhydrid in 5oo ml Dimethylformamid zugegeben. Die Zugabe erforderte nahezu 3 Stunden; danach wurde die Mischung 2 Stunden am Rückflußkühler gekocht. 1 1 Wasser wurde zu der gekühlten Reaktionsmischung zugegeben und ein lohfarbener fester Bestandteil abgetrennt.' Das rohe Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt und in einer kaltenMethanol-Wasserlösung zerrieben. Der feste Bestandteil, der luftgetrocknet war, wog 95 g (Ausbeute: 1oo$). Eine 6 g-Probe wurde aus Benzol umkristallisiert und schmolz bei 267 bis 269°C.
Analyse (C16H11BrN2O): 0 3 H 8, 56
58,73 3 ,39 8, 47
berechnet: 58,81 ,49
gefunden:
Unter Verwendung der Verfahren der Beispiele 1 bis 3 wurden die folgenden 2-substituierten Indolo-/*1,2-d/-/ϊ 14./-benzodiazepin-6-one durch Cyclisierung des entsprechenden 2-(5-substituierten-2-Chloracetamidophenyl)-indols hergestellt:
2-Methoxyindolo-/~1,2-d/-/i,4/-benzpdiazepin-6-on; 2-Trifluormethylindolo-/i ,2-d/-/"i ,4/-benzodiazepin-6-on;
2-A'thylindolo-/1,2-d/-/"i , 4/-bensodiazepin-6-onj 2-Fluorindolo-/"i ,2-d/-/i ,^/-benzodiazepin-G-on; 2-Methylindolo/i ,2-d/-/i ,/ly-
Beispiel 4 5~Methylindolo-/i ,2-d_/-/i ,4/-benzodiagepin-6-on
Zu einer gerührten Mischung von o,77 g (o,o32 KoI) Natriumhydrid in 1oo ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde eine Lösung von 8,ο g (o,oJ2 Mol) Indolo-/i,2-d/-/*1 ,4/-benzodiazepin-6-on in 25 ml Dimethylformamid zugegeben. Eine mäßige V/asserstoffentwicklung wurde während der Zugabe erhalten. Nachdem die Gasentwicklung aufhörte, wurde eine lösung von 5,7 g (o,o4 Mol) Methyljodid in 1o ml DimethyIformamid tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung ivurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und ein Überschuß von V/asser v/urde vorsichtig zugegeben. Die Mischung wurde mit Bezol ausgezogen und die Benzolextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der rohe Rückstand wurde aus Chloroform-Isopropyläther umkristallisiert, und es wurden 3,ο g (34/S) des Produktes erhalten, das bei 129 bis 1310O schmolz.
Analyse (G1^H1.N2O):
CHN
berechnet: 77,84 5,38 1o,68 gefunden: 77,87 5,47 1o,7o
Beispiel 5
2-Brom-5~iaothylindolo-/i ,2-d/-/*1 ,4/-benzodiazepin~
Eine Lösung von 15 g (o,o46 Hol) 2-Bromindolo-/~1,2-
109818/P255
d./-/i ,4/-benzodiazepin-6-on in 60 ml trockenem Dimethylformamid wurden langsam zu einer gerührten Suspension von 2,o4 g (o,o46 Mol) Natriumhydrid in loo ml trockenem Dimethylformamid zugegeben. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde die Reaktionsmischung auf ungeführ 600C für 15 min erhitzt und auf Raumtemperatur gekühlt. Sine Lösung von 7,3 g (o,o5 Mol) Methyljodid in 15 ml Dimethylformamid wurde tropfenweise zugegeben,und das Rühren wurde eine Stunde fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde vorsichtig zu 5oo- ml Wasser zugegeben und mit Benzol ausgezogen. Die Benzolextrakte wurden mit Y/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das rohe öl wurde in einer Magnesiumsilicat-Säule chromatographiert, und das Produkt wurde herausgelöst unter Anwendung eines Eluierungsgradienten von Aceton-Benzol. Das Produkt wurde aus Benzol-Isooctan umkristallisiert, schmolz bei 95 bis 980C und wog 7,o g (Ausbeute: 44,6^).
Analyse (C-j^H-j
C H ST
berechnet: 59,84 3,84 3,21
gefunden: 6o,23 4,o9 7,95
Beispiel 6
5-(2-Kydroxyäthyl)-indolo-/i ,2-d_/-/"1,47-benzodiasepin-6-on
Eine Lösung von 2o g (o,o81 Mol) Indolo-/i,2-d/-/~1 j4/-benzodiasepin-~6-on in 3oo nl Dimethylformamid wurde tropfenweise zu einer gerührten Supension von 2,14 g (o,o89 Mol) Natriunhydrid in 2oo ml wasserfreiem Dimethyl-
109818/2 2 55
formamid zugegeben. Die Mischung wurde unter einer Stickstoff decke gerührt, bis die 'wasserstoff entwicklung aufhörte. Eine Lösung von 1o,1 g (o,o81 Mol) 2-Bromäthanol in 25 ml Dimethylformamid wurde tropfenweise zu der Reaktionsmischung zugegeben, und die Lösung wurde 24 Stunden bei 75 bis 850C erhitzt. V/asser wurde zu der gekühlten Reaktionsmischung zugegeben, und die wäßrige Mischung wurde mit Benzol ausgezogen. Die Benzolauszüge wurden getrocknet und angereichert. Der verbleibende feste Bestandteil wurde aus Isopropylather kristallisiert und ergab 17,ο g (755») des Produktes. Das Produkt wurde aus Benzol-Isooctan umkristallisiert und schmolz bei 147 bis 15o°C.
Analyse (C18H16N2O2):
9,59 9,58
C 5 H
berechnet: 73,95 5 ,52
gefunden: 73,85 ,51
Beispiel 7
2-Brom-5-(2-hydroxyäthyl)-indolo-/! ,2-d//*1,4/-benzodiazepin-6-on
Unter Anwendung der Verfahrensweise au3 Beispiel 6 wurden 32,7 g (o,1 Mol) 2-Bromindolo/i ,2-d/-/i ,4_/-benzodiazepin-6-on in 3oo ml Dimethylformamid mit 5,3 g (o,12 Mol) Natriumhydrid in 2oo ml trockenem Dimethylformamid umgesetzt mit einem nachträglichen Zusatz von 12,5 g (o,1 Mol) 2-Bromäthanol in 25 ml Dimethylformamid. Das rohe Produkt wurde isoliert und aus Isopropyläther kristallisiert und ergab 26,7 g (72;') Material, das in Benzol gelöst wurde und in einer llagnesiumsilicat-Siiule chronatofjrai.hiert wurde. Unter AnAvendung eineB Eluierungs-
109818/7255
gradienten von Benzol-Aceton wurden 6 g des Produktes erhalten, das bei 135 "bis 1380C schmolz.
Analyse
C H N
.berechnet: 58,24 4,o7 7,55
gefunden: 58,52 4,o8 7,5o
Beispiel 8
5-(2-i/TT-(3-Chlorphenyl)-carbaraoyloxy7-ätliylJ-indolo-
f\ ,2-d/-/i ,4/-benzodiazepin-6-on
Zu einer gerührten Lösung von 6,1 g (o,o21 Mol) 5-(2-Hydroxyäthyl)-indolo-/i, 2-d/-/i,4/~benzodiazepin-6-on in I00 ml Tetrahydrofuran wurden 3,5 g (o,o23 KoI) 3-Chlorphenylisocyanat zubegeben. Die Mischung v/urde 2o Stunden gerührt und angereichert. Das zurückbleibende Öl wurde fein gemahlen in IIethylenchlorid, und ein weißer kristalliner Bestandteil wurde abgetrennt. Durch MR+)-Untersuchungen v/urde bestätig, daß es sich boi dem festen Bestandteil un Di-(3-chlorphenyl)-harnstoff handelt. Der feste Bestandteil wurde durch Filtrieren enfernt und das Piltrat eingeengt. Der ölige Rückstand wurde in Äther fein gemahlen, und der feste Bestandteil wurde durch Filtrieren gesammelt. Das weiße kristalline Produkt, das 3,5 g (38,2) wog, wurde aus Chloroform-Äther unkristallisiert und schnolz bei 136 bis 139 C.
Analyse
C II N
berechnet: 67,34 4,52 9,42
gefunden: 67,o7 4,46 953o
) kornmarnotiijchc Reaunaria
109818/?? f, π
BAD
Beispiel 9
5-(2,3-Dihydroypropyl)-ihdolo-/i ,2-α/-/~1,4.7-benzodiazepin-6-on
Unter Befolgung der Arbeitsweise des Beispiels 6 wurden 8,ο g (o,o32 Mol) Indolo-/1,2-d/-/i,4/-Benzodiaze-
pin-6-on in 5ο ml trockenem Dimethylformamid mit 1,7 g (o,o35 Mol) Natriumhydrid in 75 ml trockenem Dimethylformamid umgesetzt mit nachfolgender Zugabe von 3,6 g (o,o32 Mol) 3-Chlor-1,2-propandiol in 25 ml trockenem Dimethylformamid. Das rohe Produkt wurde aus der Reaktionsmischung isoliert und mehrmals aus Chloroform-Isopropylather umkristallisiert; man erhielt 1,5 g (14,4$) des Produktes, das bei 198 bis 2o4°C schmolz.
Analyse (C1QH10IT2O,):
G H N
berechnet: 7o,79 5,63 8,69
gefunden: 7o,44 5,56 8,71
Beispiel 1o
5-/2-(lI,H-Dinethylamino)-äthyl7-indolo-/i ,2-d/-/Ί »4r/-benzodiazepin-6-on-hydrochloridhenihydrat
Eine Losung von 5,ο g (o,o2 Hol) Indolo-/"1 ,2-d/-/Ί ,4/-benzodiazepin-6-on in 25 ml Dimethylformamid wurde langsam zu einer gerührten Suspension von o,98 g (o,o4 Hol) Natriumhydrid in 5o ml Dimethylformamid zugegeben. Jie.chden die Ga sent wicklung sich legte, wurde eine Lcuun/;; von 5,ο g (o,o21 Hol) 2-Dinethylariinorithylchlorid-hydrochlorid in 25 nl Dinethylfornamid langsam
109818/7255
zugegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden bei 7o bis 75°C gerührt. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in Benzol gelöst und einem Säure-Base-Auszug unterworfen. Die Benzolauszüge wurden getrocknet und eingeengt. Der rohe Rückstand, der 4,7 g (74$) wog, wurde in das Hydrochloridsalz umgewandelt, und die Umkristallisation aus Isopropanol ergab ein Produkt, das bei 19o bis 2oo°C schmolz.
Analyse (C40H48Cl2N6O3):
C 1 H 35 1 N
berechnet: 65,84 6, 39 1 1,52
gefunden: 65,93 6, 1,52
Beispiel 1
5-/3-(NtN-Diinethylamino)-propyl/-indolo-/i t2-d/-/Ί,4/~benzodiazepin-6-on-hydrochloridhemihydrat
Unter Befolgung der Arbeitsweise von Beispiel 1o wurden 15,0 g (0,06 Hol) indolo-/*1,2-d/-/"i ,4/-benzodiazepin-6-on in 5o ml Dimethylformamid mit 1,45 g (0,06 Mol) liatriumhydrid in 15o ml Dimethylformamid umgesetzt mit nachfolgender Zugabe von 7,4 g (0,06 KoI) 3~(N,N-Dinethylamino)-propylchlorid in 25 ml Dimethylformamid. Das rohe 1-rodukt wurde aus der Reaktionsmischung isoliert und auf einer HagnesiumsiIicat-Säule unter Anwendung eines Benzol-Aceton-Eluiergradlenten. Die Hauptfraktion wog 8 g (4o$). Sine kleine Probe wurde zur Analyse molekular destilliert.
109818/2255
Analy se (C21 Η,,,Ν,Ο)
C H N
berechnet: 75,64 6,95 12,6ο
gefunden: 75,36 8,89 12,47
Das Hydrochloridsalzhydrat, das hergestellt wurde, wurde unter einer trockenen Stickstoff-Atmosphäre filtriert und schmolz "bei 165 Ms 17o°C.
Analyse
C H N
berechnet: 66,56 6,65 11,o9
gefunden: 66,17 6,35 11,o3
Beispiel 12
2-Brom-5-/2-(II,N-Dimethylanino)-äthyl/-indolo-/Ί,2-ά/-/Ί,4/-benzodiasepin-6-on-hydrochloridhydrat
Unter Befolgung der Arbeitsweise von Beispiel 1o wurden 1o,o g (o,o3o5 Hol) 2-Bromindolo-/~1 ,2-d/-/i ,4/-bensodiazepin-6-on in 5o ml Dimethylformamid nit 1,47 g (o,o61 Hol) NatriurJiydrid in loo ml Dime thy If oraamid umgesetzt mit nachfolgender. Zugabe von 4}58 g (o,o3o5 Hol) 2-(Ii,H-Diiriethylamino)-äthylchloridhydrochlorid in 5o ml Dimethylformamid. Das Produkt wurde aus der Reaktionsmischun^ isoliert, und 6,5 g (59->) '-3er freien 3ase wurden erhalten. Das Hydrochloridsalz wurde hergestellt und als I-.onohydrat erhalten, das bei 145 C schmolz. Bei diesen Punkt wurde die Verbindun,- weich und schmolz über einen breiten Bereich.
109818/9?π 5
2Ö5T23Ö
Analyse
C H N
berechnet: 53,o5 5,12 9,28
gefunden: 53,34 4,76 9,19
Beispiel 13
2-Brom-5-/3-(E">N-dimethylamino)-propyl7-indolo /ί ,2-d/-/1 ,4/-benzodiagepin-6-on-hydrochloridhydrat
Unter Befolgung der Arbeitsweise von Beispiel 1o wurden 2o,o g (o,o54 Hol) 2-Bromindolo-/i ,2-d/-/i ,4_/-benzodiazepin-6-on in loo ml trockenem Dimethylformamid mit 2,45 g (o,o54 Hol) Natriumhydrid in loo ml Dimethylformamid umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 7o°C 2 Stunden lang erhitzt; anschließend wurde 3-(N,N-Diraethylamino)-propylchlorid in 25 ml Dimethylformamid zugegeben. Das rohe Produkt wurde aus der Reaktionsrnischung isoliert und ein glasähnlicher Rückstand erhalten, der 11,7 g (53?') wog. Das Hydrochloridsalz wurde hergestellt und als Ilonohydrat isoliert, das über einen Bereich von 145 bis 15o°C schmolz.
Analyse
C H N
berechnet: 54,o3 5,39 9,oo
gefunden: 54,o9 5,o2 8,81
Unter Anwendung der Arbeitsweisen der Beispiele 3 bis 13 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
BAD ORIGINAL 109818/925^
2-Chlor-5-/3-(N,N-dimethylamino)-propyl/-indolo-/Ϊ ,2-d/-/i ,4/-benzodiazepin-6-on durch Umsetzung von 2-Chlorindolo-/i,2-d/-/i,4/~benzodiazepin-6-on nit Natriurahydrid und nachträglichem Zusatz von 3-(H,N-Dinethylamino )-propylchlorid;
2-Trifluormethy1-5-/2-(N,N-dimethylanino)-äthyl/-indolo-/i ,2-d/-/i ,4_/~benzodiazepin-6-on durch Umsetzung von 2-Trifluorniethylindolo-/i, 2-d/-/i,4_/-bensodiazepin-6-on mit Natriumhydrid und nachträglichem Zusatz von 2-(N,N-Dimethylamino)-äthylchlorid;
2~Äthyl-5-äthylindolo-/i , 2-d/-/i ,4/-benzodiazepin-6-on durch Umsetzung von 2-Äthylindolo-/"i ,2-d/-/1,4/-benzodiazepin-6-on mit Natriumhydrid und nachträglichem Zusatz von Äthylblromid;
2-Methoxy-5-/4-(H-methylamino)-butyl/-indolo-/Ϊ ,2-d/-/i ,4/-benzodiazepin-6-on durch Umsetzung von 2-Methoxyindolo-/i ,2-d/-/i ,4_/-benzodiazepin-6-on r.iit Natriumhydrid und nachträglichem Zusatz von 4-(H-methylamino)-butylchlorid;
2-Fluor-5-(3-hydroxypropyl)-indolo-/i,2-d/-/i,4/-benzodiazepin-6-on durch Umsetzung von 2-Fluorindolo-/ί ,2-d/-/i ,4_/-benzodiazepin-6-on :;iit llatriumhydrid und nachträglichem Zusatz von 3-Brompropanol;
2-ITluor-5-(3-/ii,lI-di-( 4-nethoxy phenyl)-car bamoyloxy/-propyl)-indolo-/i,2-d/-/i, 4/-benzodiazepin-6-on durch Umsetzung von 2-?luor-5-(3-hydro:cypropyl)-indolo-2-d/-/i,4/-benzodiazepin-6-on nit N,N-di-(4-mothoxy-
2-Brorn-5-{2-^i-(3-trifluorrnethylphenyl)-carbanoyloxy/-ätriylj -indolo-/! , 2-d/-/i , 4/-bensodi r: zepin-G-on durch Umsetzung von 2-Brom-5-(2-Lyaroxyäth;/l)-indoio-/;! f2-d7~ /Ί ,4/-ücnzodiazepin-6-on mit 3-Trifl'io;■-.othylpher.yliso-
109818/92 5
2-Chlor-5-methylindolo-/i ,2-d/-/i ,4/-benzodiazepin-6-on durch Umsetzung von 2-Chlorindolo-/i,2-d/-/i ,4/-benzodiazepin-6-on mit Natriumhydrid und nachträglichem Zusatz von Methyljodid; und
2-Chlor-5-butylindolo-/1,2-d/-/i ,4/-benzodiazepin-6-on durch Umsetzung von 2-Chlorindolo-/"1,2-d/-/i ,4/-benzodiazepin-6-on mit Butylbromid.
Formulierung und Verabreichung
Es können brauchbare Zusammensetzungen, die wenigstens eine der Verbindungen gemäß der Erfindung zusammen mit einem pharmazeutischen !Präger oder Bestandteil gemäß üblicher Arbeite- und Verfahrensweisen-hergestellt werden. So können die Verbindungen in einer für orale oder parenterale Verabfolgung geeigneten Form dargeboten werden. Beispielsweise können Zusammensetzungen für orale Verabreichung fest oder flüssig sein und die Form von Kapseln, Tabletten, überzogenen Tabletten und Suspensionen annehmen, wobei solche Zusammensetzungen Träger oder Bestandteile, die üblicherweise in der pharmazeutischen Technik benutzt werden, umfassen. Geeignete Tablettierungsmittel sind z.B. Lactose, Kartoffel- und Maisstärke, Talg, Gelatine und Stearinsäure oder Kieselsäure, Magnesiurastearat und Polyvinylpyrrolidon.
Für parenterale Verabfolgung kann der Träger oder Bestandteil aus einer sterilen, parenteral annehmbaren Flüssigkeit, z.B. Wasser oder einem parenteral annehmbaren öl, wie in Ampullen enthaltenem Erdnußöl, bestehen.
109818/9255
Vorteilhaft können die Zusammensetzungen als Dosierurigseinheiten formuliert werden, wobei jede Einheit angepaßt ist, um eine festgesetzte Dosis von aktivem Bestandteil zu liefera; Tabletten, Kapseln, überzogene Tabletten und Ampullen sind Beispiele für bevorzugte Formen und Dosierungseinheiten gemäß der Erfindung. Obwohl geringe Mengen der aktiven Materialien gemäß der Erfindung Avirksam sind, wenn eine schwache Therapie in Betracht kommt, oder in Fällen der Verabfolguns an Lebewesen, die ein verhältnismäßig niedriges Körpergewicht haben, betragen die Dosierungseinheiten gewöhnlich 5 mg oder darüber und vorzugsweise 25,5o oder 1oo mg oder sogar noch mehr in Abhängigkeit von der Notlage und dem besonders gewünschten Ergebnis. 5 bis 5o mg scheinen ein Optimum je Einheitsdosis zu sein, während gewöhnlich breitere Bereiche zwischen 1 bis 5oo mg je Einheitsdosis liegen. Es ist nur not\irendig, daß der aktive Bestandteil oder Wirkstoff eine wirksame Menge darstellt, d.h. daß eine geeignete wirksame Dosierung erhalten wird, die in Einklang mit der angewendeten Dosierun^sforn steht. Es ist ersichtlich, daß mehrere Einheitsdosierungsformen etwa zur gleichen Zeit verabfolgt werden können.
Im folgenden werden Beispiele von Zusammensetzungen, die gemäß der Erfindung gebildet sind, gegeben:
1. Kapseln
Kapseln von 5, 25 und 5o mg von V/:.rkstoff je Kapsel v/erden hergestellt. Bei den höheren Mengen von Wirkstoff kann eine Herabsetzung der Menge von Lactose vorgenommen werden.
Typische Mischung zum Einkapseln mg pro Kapsel
Wirkstoff - ' 5,o Lactose 296,7
Stärke 129,ο
Magnesiumstearat 4,3
insgesamt 435,ο mg
2. Tabletten
Eine typische Formulierung für eine Tablette, die mg Wirkstaoff je Tablette enthält, wird im folgenden gegeben.. Die Formulierung kann für andere Stärken von Wirkstoff durch Einstellung des Gewichtes an Dicalciumphosphat verwendet v/erden.
mg pro Tablette
1. Wirkstoff 5,ο
2. Maisstärke 13,6
3. Maisstärke (Paste) 3,4
4. Lactose 79,2
5. Dicalciumphosphat 68,2
6. Calciumstearat o,9
insgesamt 17o,3 mg
Die Bestandteile 1, 2, 4 und 5 werden gleichförmig gemischt. 3 wird ale 1o?5ige Taste in V/asser angewendet. Die Mischung wird mit Stärkepaste granuliert und die nasse Hasse wird durch ein Sieb von etwa 2,4 nm lichter Ilaschenweite (8-IIaschensieb) getrieben. Das nasse Granulat v/ird getrocknet und durch ein Sieb von etwa 1,4 nm
BAD ORIGINAL 1 0 9 8 1 8 / ? ? $ c
lichter Maschenweise (12-Maschensieb) klassiert. Die getrockneten Körner werden mit den Calciumstearat gemischt und zusammengepreßt.
V/eitere Tablettenformulierungen enthalten vorzugsweise eine höhere Dosierung des Wirkstoffs und können wie folgt zusammengesetzt sein:
5ο mg-Tabletten
Bestandteile mg pro Tablette
Wirkstoff 5ο,ο
Lactose 9o,o
HiIostärke 2o,o
Maisstärke 38,ο
Calciumstearat 2,ο
insgesamt 2oo,o mg
Der aktive Wirkstoff, Lactose, die Stärken und Dicalciumphosphat, falls vorhanden, werden gleichförmig gemischt. Die Mischung wird dann unter Verwendung von Wasser als Granuliorungsmittel granuliert. Die nassen Körner werden durch ein Sieb von etwa 2,4 mm lichter Maschenweite (8-Maschensieb) geführt und bei etwa 6o bis 710C (Ho bis 1So0F) über Nacht getrocknet. Die getrockneten Körner v/erden durch ein Sieb von etwa 1,7 mm lichter Haschenweite (lo-Maschensieb) geführt, mit der richtigen Menge an Calciumstearat gemischt, und die mit Gleitmittel behandelten Granulate worden dann in einer geeigneten Teblei;to2ipreoüQ in Tabletten umgewandelt.
109818/925S E:''D original
3. Injizierbare, 2^ige sterile Lösungen
Wirkstoff 2o mg/cc
Konservierungsmittel,
z.B. Chlorbutanol ο,5 Gew.%
Wasser zum Auffüllen
Die Lösung wird hergestellt, durch Filtrieren geklärt, in Grlasf laschen oder Phiolen abgefüllt, verschlossen und im Autoklaven behandelt.
1098 18/7255=

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    φ. Indolo-/i ,2-d/~/i ,4/-benzodiazepin-6-one der allgemeinen Formel
    (D
    C-N(CHa)nR O
    in der
    R Wasserstoff, 1,2-Dihydroxyäthyl, Hydroxy, niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, Ϊί-Phenylcarbamoyloxy oder Ν,Ν-Diphenylcarbamoyloxy darstellt, wobei Phenyl der Phenylrest und der monosubstituierte Phenylrest bedeutet, bei dem der Substituent ein niederes Alkyl, ein niederes Alkoxy, Trifluormethyl oder Halogen mit einem Atomgewicht kleiner als 8o ist,
    R V/asserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Trifluormethyl oder ein Halogen mit einem Atomgewicht kleiner als 8o darstellt,
    η eine positive ganze Zahl von 1 bis 4 ist, und deren nichttoxische Säure-Additionssalze.
    2. 5~/2~(N,N-Dimethylamino)-äthyl/-indolo-/i,2-d/~ /1,^/-benzodiazepin-G-on.
    5. 5-/3- (N, iy-Dimethylaraino) - -;ro r.y!/-indo 1 ο-/ί ,2-d/-
    /I ,4./-benzodiazepin~6-on.
    4. 2-Brom-5-/5-(N,lI-Dimethylamino)-äthyl/-indolo-/Ί , 2-d/-/*1, ^-/-benzodiazepin-ö-on.
    5. 5-Methylindolo-/"1 ,2-d_/-/i ^/-benzodiazepin-ö-on
    6. 2-Brom-5-methylindolo-/i,2-dy~/1,4/-benzodiazepin-6-on.
    7. Indolo-/i ,2-d/-/i ,4/-benzodiazepin-6-one der allgemeinen Formel
    (II)
    in der
    R Wasserstoff, niederes Alley1, niederes Alkoxy, Trifluormethyl oder Halogen mit einem Atomgewicht kleiner als 8o darstellt.
    8. 2-Chlorindolo-/i,2-d/-/i,^/-benzodiazepin-G-on.
    9. Indolo-/l,2-d//*1 ,^-benzodiazepin-ö-on.
    10. Verfahren zur Herstellung von Indolo-/i,2-d/-/i t4y-benzodiazepin-6-onen der allgemeinen Formel
    109818/7255
    C-N(CH2)nR O
    (D
    in der
    R Wasserstoff, 1,2-Dihydroxyäthyl, Hydroxy, niederes Alky lamino, Di-niederes Alleylamino, N-Phenylcarbamoyloxy oder ΪΤ,Ν-Diphenylcarbamoyloxy darstellt, wobei Phenyl der Phenylrest und der inonosubstituierte Phenylrest bedeutet, bei demder Substituent ein niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Trifluormethyl oder Halogen mit einem Atomgewicht kleiner als 8o ist,
    R Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Trifluormethyl oder Halogen mit einem Atomgev/ieht kleiner als darstellt, und
    η eine positive ganze Zahl von 1 bis 4 ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Indolo-/"1 ,2-d/-/i ,4/-benzodiazepin-6-on der allgemeinen Formel
    (II)
    in der
    R die oben definierte Bedeutung hat, mit einem Alkali hydrid, gefolgt durch Zusatz einer Verbindung der allgemeinen Formel
    109818/7255
    R(CH2)nX
    in der R und η die oben angegebene Bedeutung haben, und X ein Halogen ist, zu einem 5-substituierten-Indolo-/ΐ ,2-d/-/"1 ,4/-ben2odiazepin-6-on umsetzt, und
    wenn R Hydroxy darstellt, 5τ( -Hydroxyalkyl)-indolo-/Ί ,2-d/-/i ,4./-benzodiazepin-6-on mit Phenylisocyanaten und Carbamoylchloriden umsetzt.
    11. Verfahren zur Herstellung von Indolo-^ ,2-d/-/-benzodiazepin-6-onen der allgemeinen Formel
    • (H)
    in der
    R niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Trifluormethyl oder Halogen mit einem Atomgewicht kleiner als 8o darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-(2-Haloacetamidophe· nyl)-indol der allgemeinen Pormel
    in der
    1O9818/?25E
    R die oben definierte Bedeutung hat und X ein Halogen ist, mit einem Alkal hydrid zu einem Indolo-/i,2-d/~ /i ,4/-benzodiazepin~6-on umsetzt.
    12. Pharmazeutische Zubereitung antidepressanter Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus a) einer wirksamen Menge von ungefähr 1 bis 5oo mg eines Indolo-/i,2-d/-/i,4/-benzodiazepin~6-ons der allgemeinen Formel
    (D
    C-N(CHa)nR O
    in der
    R Viasserstoff, 1 ,2-Dihydroxyiithyl, Hydroxy, niederes Alky!amino, di-niederes Alkylamino, N-Phenylcarbamoyloxy oder Ν,Ν-Diphenylcarbamoyloxy darstellt, wobei Phenyl der Phenylrest und der monocubstituierte Phenylrest bedeutet, bei dem der Substituent ein niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Trifluorniethyl oder Halogen mit einem Atomgewicht kleiner als 8o ist,
    R VJasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Trifluormethyl oder Halogen nit einem Atomgewicht kleiner als 8o darstellt, und
    η eine positive ganze Zahl von 1 bis 4· ist, und b) einem pharmazeutisch geeigneten Träger besteht.
    13. Pharmazeutische Zubereitung mit anticonvulsanter
    109818/7255
    V/irkung, dadurch gekennzeichnet, daß sie a) aus einer wirksamen Menge von 1 bis 5oo mg von Indolo-/1, 2-d/-/Ίi4/-benzodiazepin-6-on der allgemeinen Formel
    in der
    R Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Trifluormethyl oder Halogen mit einem Atomgewicht kleiner als 8o darstellt, und b) einem pharmazeutisch geeigneten Träger hierfür besteht.
    BAD ORIGINAL
DE19702051230 1969-10-22 1970-10-19 Indolo eckige Klammer auf 1,2 d ecki ge Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 ecki ge Klammer zu benzodiazepin 6 one und Verfahren zu deren Herstellung Pending DE2051230A1 (de)

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