DE1929165A1

DE1929165A1 - Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Carbonsaeuren

Info

Publication number: DE1929165A1
Application number: DE19691929165
Authority: DE
Inventors: Mizzoni Renat Herbert; George De Stevens
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1968-06-14
Filing date: 1969-06-09
Publication date: 1969-12-18
Also published as: GB1270412A; GB1270413A; SU561492A3; NL6908370A; AT319725B; IE33810B1; AT301547B; IL32362A0; FR2010879A1; FI49407C; NO137072C; MY7500153A; NO132868C; CH610732A5; BE734566A; SE362424B; ES368288A2; KE2548A; RO56838A; NO137072B

Description

Zusatzpatentanmeldung zum Patent Nr.

Anm. Nr. ρ 1.670.464.6 CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

Case SU 524/SU 484/7+8/E

Deutschland

Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Carbonsäuren.

Gegenstand der Patentanmeldung Nr. P 1.670.464.6 (Case SU 484/1-4/E) ist die Herstellung von benz-Cycloaliphatyloxy- oder benz_-Cycloaliphatylmercapto-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäuren oder deren 1-substituierten Tautomeren, oder von Estern, Amiden, Hydraziden oder Nitrilen von solchen Verbindungen, sowie deren -Salzen, insbesondere Verbindungen der Formel

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-2- 192916b

Ii

/Vr₁ Ph J_£ · (ΐ) , ■ .

worin Ph einen durch eine Gruppe der Formel -X-A-R substituierten 1,2-Phenylenrest darstellt, wobei R einen eycloaliphatischen Rest, A eine direkte Bindung zwischen X, und R oder einen bivalenten aliphatischen Rest, und X Sauerstoff oder Schwefel darstellen, R für eine Carboxy-, eine veresterte Carboxy-, eine Garbamyl-, eine Hydrazinocarbonyl- oder eine Cyangruppe steht, Rp Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe darstellt und R₇. Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, Tautomeren von Verbindungen, in welchen R-, Wasserstoff bedeutet, oder 4-0-Estern von solchen Tautomeren, sowie Salzen von Verbindungen der obigen Art.

Dabei kann d«r aromatisch-carbocyclische Teil des Chinolinrings, d.h. der 1,2-Phenylenrest Ph. in den Verbindungen der obigen Formel I, ausser der Cycloaliphatyloxy- oder Cycloaliphatylmercaptogruppe, d.h. zusätzlich zum Rest der Formel -X,-A-R , weitere, vorzugsweise einen oder zwei, zusätzliche Substituenten, wie Niederalkyl-, freie Hydroxy- oder Mercaptogruppen, verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy-, Halogen-niederalkoxy-, Aryloxy- oder Arylniederalkoxygruppen, oder Niederalkylmercapto-, Halogen-niederalkylmercapto-, Arylmereapto- oder Aryl-niederalkylmercap-

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togruppen, oder verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen der Formel -X,-A-R , worin X,, A und R die oben gegebenen Bedeutungen haben, veresterte Hydroxygruppen, wie Halogenätome, veresterte Mercaptogruppen, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, vorzugsweise Diniederalkyl-aminogrup- ' pen, oder Aryl-niederalky!gruppen enthalten.

Diese Verbindungen weisen wachstumsfördernde Eigenschaften auf, die sich z.B. durch Verabreichung von Futtermitteln, enthaltend etwa 0,0001$ bis etwa 0,1$ der obgenannten Verbindungen, an Hühner während eines Teils oder während der ganzen Lebensdauer nachweisen lassen. Diese wachstumsfördernden Eigenschaften können besonders an erkrankten Tieren festgestellt werden, so z.B. an Geflügel, das durch Bakterien und Protozoen, insbesondere Parasiten, welche die Coccidiose verursachen, wie Eimeria tenella, Eimeria acervulina, Eimeria adenoides, Eimeria agridis, Eimeria brunetti, Eimeria hagani, Eimeria maxima und Eimeria neeatrix, infiziert ist. Ein coccidiostatischer Effekt kann z.B. nachgewiesen werden, wenn man die obgeriannten Futtermittel 1-2 Tage vor oder dann nach ihrer Inokulation mit sporylierten Oocysten von Eimeria-Organismen an Hühner verabreicht. Sie können deshalb zur Wachstumsförderung, insbesondere von Geflügel, auch von Tieren, welche an Bakterien- oder Protozoen-, insbesondere an Coccidiose-bewirkenden Parasiteninfektionen, erkrankt sind, verwendet werden.

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Die Verbindungen werden in an sich bekannter Weise hergestellt, 7>.~S>. indem man a) ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer [l-(Cycloaliphatyloxy- oder Cycloaliphatylmercapto -phenylamino)-1,1-alkyliden]-malonsäure, welche in einer, der Aminogruppe benachbarten Stellung des Phenylrestes unsubstituiert ist, oder ein Tautomeres einer solchen Verbindung, in welcher die Aminogruppe ein Wasserstoffatom enthält, insbesondere eine Verbindung der Formel

a 1_ζ (ID

R^

worin R für eine reaktionsfähige, funktionell abgewandelte Carboxygruppe, insbesondere eine durch einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie einen Niederalkyl- oder Aryl-niederalkylrest, veresterte Carboxygruppe und R₁ für eine veresterte Carboxygruppe, eine Carbamylgruppe, eine Hydrazinocarbonylgruppe oder eine Cyangruppe stehen, oder ein Tautomeres einer solchen Verbindung, in welcher R^ Wasserstoff bedeutet, durch intramolekulare Kondensation ringschliesst, oder b) in einer benz-Cycloaliphatyloxy- oder benz_-Cycloaliphatylmercapto-4-Y -3-chinolincarbonsäure, worin Y₁ eine funktionell abgewandelte Hydroxygruppe darstellt,

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oder in einem !-substituierten Tautomeren davon., worin Y eine funktionell abgewandelte Oxogruppe darstellt, oder in einem Ester, Amid, Hydrazid oder Nitril davon, insbesondere in einer Verbindung der Formel

l·

(III)

worin Yp eine funktionell abgewandelte Oxogruppe,oder in einem Tautomeren einer solchen Verbindung, worin R-, ein Wasserstoffatom und Y_p eine funktionell abgewandelte Hydroxygruppe darstellt, die Gruppe Y, oder Yp durch Hydrolyse in die Oxo- bzw. Hydroxygruppe überführt, oder c) in einer benz-Hydroxy- oder benz-Mercapto-4~hydroxy-3-chinolincarbonsäure oder in einem 1-substituierten Tautomeren davon, oder in einem Ester, Amid, Hydra-zid oder Nitril von solchen Verbindungen, oder einem Salz davon die benz-gebundene Hydroxy- bzw. Mercaptogruppe durch einen cycloaliphatischen Rest, insbesondere in einer Verbindung der Formel

Il
G

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worin Ph einen die Gruppe der Formel -Χ-,Η aufweisenden 1,2-■Phenylenrest darstellt, oder in einem Tautomeren davon, in welchem R, Wasserstoff bedeutet, oder einem Salz davon die Gruppe der Formel-X H durch einen Rest der Formel R -A- veräthert, oder d) eine (Cycloaliphatyloxy- oder Cycloaliphatyl mercapto-o-amino-benzoyl)-essigsaure, worin die Aminogruppe oder die α-Stellung des Essigsäureteils eine Niederalkanoylgruppe aufweist, oder einen Ester, ein Amid, Hydrazid oder Nitril davon, insbesondere eine Verbindung der Formel

0
Il
Ο—CH-R₁

Ph Z₁ (V)

worin eine der Gruppen Z und Z_? eine Gruppe der Formel -CO-R_p und die andere Wasserstoff darstellt, durch intramolekulare Kondensation ringschliesst, oder e) in einem benz-Cycloaliphatyloxy- oder benz-Cycloaliphatylmercapto-^-hydroxy^-Z'-chinolin oder in einem 1-substituierten Tautomeren davon, worin Z^! einen in eine Carboxygruppe, eine veresterte Carboxygruppe, eine Carbamylgruppe, eine Hydrazinocarbonylgruppe oder eine Cyangruppe überführbaren Rest darstellt, Z^! in eine solche, insbesondere in einer Verbindung der Formel

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Il
C

oder in einem Tautomeren einer solchen Verbindung, in welcher R, ein Wasserstoff bedeutet, worin Z" einen in die Gruppe R überführbaren Rest darstellt, den Rest Z" in die Gruppe R überführt, oder f) eine partiell gesättigte benz-Cycloaliphatyloxy- oder benz-Cycloaliphatylmercapto-^-hydroxy-5-chinolincarbonsäure oder ein 1-substituiertes Täutomeres davon, oder einen Ester oder ein Amid, Hydrazid oder Nitril davon, insbesondere eine Verbindung der Formel

Il '

C
/ ^X9H—R,

^R3

oder ein Oxoderivat davon, oder ein Täutomeres einer solchen Verbindung, in welcher R-, Wasserstoff darstellt, dehydriert, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung innerhalb des definierten Umfangs in eine andere überführt.

Es wurde nun gefunden, dass neue 4-Hydroxy-3-chino lin-carbonsäuren, welche zusätzlich zu einer Cycloaliphatyloxy- oder Cycloaliphatylmercaptogruppe im aromatischen carbo cyclischen Teil des Chinolinrings eine höhere Aliphatyloxy- oder Aliphatylmercaptogruppe enthalten, sowie deren 1-sub-

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stituierten Tautofneren oder insbesondere ihre Ester, sowie Amide, Hydrazide oder Nitrile von solchen Verbindungen, als auch deren Salze, insbesondere Verbindungen der Formel (I), in welcher . R-, Rp und R^, die oben gegebene Bedeutung haben, wobei R- in ■ erster Linie für eine veresterte Carboxylgruppe steht, und Ph einen durch eine Gruppe der Formel -X.-A-R , worin X-, A und R die oben gegebene Bedeutung haben, und durch eine Gruppe der Formel -X_?-R , worin X_? für Sauerstoff oder Schwefel steht und R einen höheren aliphatischen Rest darstellt, substituierten 1,2-Phenylenrest bedeutet, sowie Tautomere von solchen Verbindungen, in welchen R₇. Wasserstoff bedeutet, oder 4-0-Ester von solchen Tautomeren, sowie Salze von - Verbindungen der obigen Art eine, insbesondere in Geflügel, das durch Bakterien und Protozoen, in erster Linie Parasiten, welche Coccidiose verursachen, wie Eimeria tenella, Eimeria acervulina, Eimeria adenoides, Eimeria agridis, Eimeria brunetti, Eimeria hagani, Eimeria maxima und Eimeria necatrix, infiziert ist, bei Dosen von etwa 0,0001$ bis etwa 0,1$ im Futter oder Trinkwasser hervorragende wachstumsfördernde Wirkung ausüben oder sich in einfacher Weise in besonders wirksame Verbindungen überführen lassen. Ein coccidiostatischer Effekt kann wie oben beschrieben festgestellt werden. Die neuen Verbindungen, insbesondere die Ester, können deshalb zur Tierwachstumsförderung, insbesondere von Geflügel, und in erster Linie von Tieren, welche an Bakterien- oder Protozoen-, insbesondere an Coccidiose-bewirkenden Parasiteninfektionen erkrankt sind, aber auch als Zwischenprodukte in der Herstellung von anderen, z.B, den genannten,

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wertvollen Verbindungen verwendet werden. ■ ·

In der vorliegenden Anmeldung enthalten mit "nieder" bezeichnete organische Substituenten, Radikale oder Verbindungen bis zu 7, in erster Linie bis zu 4, mit "höher" bezeichnete organische Substituenten, Radikale oder Verbindungen vorzugsweise 8-20, in erster Linie 8-l6 Kohlenstoffatome.

Ein cyeloaliphatischer Rest R ist insbesondere ein cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest, der z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niederalkylgruppen, und/oder freie, verätherte oder veresterte Hydroxy-" gruppen, z.B. Halogenatome, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann, und stellt in erster Linie einen Cycloalkylrest dar, der vorzugsweise 3-8 Ringkohlenstoffatome enthält, welche durch Niederalkylgruppen, sowie durch Halogenatome substituiert sein können, insbesondere Cycloalkylreste mit 3-6 Ringkohlenstoffatomen, die gegebenenfalls bis zu 4 Niederalkylgruppen enthalten können. Solche Reste sind z.B. Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- oder Cyclooctylreste, oder entsprechende, durch gegebenenfalls substituierte aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niederalkyl-, z.B. Methyl- oder Aethylgruppen, sowie durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, insbesondere durch Halogenatome, mono-, dioder polysubstituierte Cycloalkylreste.

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- ίο -

Ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer · · Kohlenwasserstoffrest ist in erster Linie ein Niederalkylrest, z.B. Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl-, n-Heptyl- oder Isoheptylrest, ein gegebenenfalls substituierter aromatischer oder araliphatischer Kohlenwasserstoffrest z.B. ein R -Phenylrest oder ein R-

a a

Phenyl-niederalkyl-, wie R -Benzylrest, worin R_Q Wasserstoff,

a a

eine Niederalkylgruppe, z.B. einen der obgenannten Reste, eine Niederalkoxy-, z.B. Methoxy-, Aethoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyl· oxy-, n-Butyloxy- oder Isobutyloxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe oder eine Diniederalkyl-amino-, z.B. Dimethylamino- oder Diäthylaminogruppe, oder ein Halogen-, z.B. Fluor-, Chlor- oder Bromatom, darstellt. Verätherte Hydroxygruppen sind z.B. Niederalkoxygruppen, wie die obgenannten, sowie Aryloxy- oder Aryl-niederalkoxygruppen, z.B. R -

Phenyloxygruppen oder R -Phenyl-niederalkoxy-, wie R -Benzyloxy-

a a

gruppen, worin R die oben gegebene Bedeutung hat, während ver-

esterte Hydroxygruppen z.B. durch organische Carbonsäuren veresterte Hydroxygruppen, wie Niederalkanoyloxy-, z.B. Acetyloxy- oder Propionyloxygruppen, oder vorzugsweise Halogen-, z.B. Fluor- oder Chloratome, darstellen. '

Weitere cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste R sind höchstens 2 Doppelbindungen enthaltende Cycloalkenylreste,

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- li -

welche vorzugsweise J>-8 Ringkohlenstoffatome aufweisen, die wie die Cycloalkylreste z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatischen aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere durch Niederalkylgruppen, sowie durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, wie den obgenannten, insbesondere durch Halogenatome substituiert sein können, in erster Linie Cycloalkenylreste mit 5-6 Ringkohlenstoffatonen, die bis zu 4 Niederalkyl-Substituenten aufweisen können. Solche.Reste sind z.B. 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 2,4-Cyclopentadienyl-, 1—, 2- oder 3-Cyclohexenyl- oder 2,5-Cyclohexadienyl-, sowie 2-Cyclopropenyl-, 1-, 2- oder 3-Cycloheptenyl-, 2,6-Cycloheptadienyl- oder 2-Cyclooctenylreste oder entsprechende, durch gegebenenfalls substituierte aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niederalkyl-, z.B. Methylgruppen, sowie durch freie, verätherte oder· veresterte Hydroxygruppen, insbesondere durch Halogenatome mono-, di- oder polysubstituierte Cycloalkenylreste.

Ein bivalenter aliphatischer Rest A ist ein bivalenter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, in erster Linie ein Niederalkylenrest, welcher vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält und durch gegebenenfalls substituierte aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niederalkylgruppen, sowie durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, wie die obgenannten

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Reste, insbesondere durch Halogen-, wie Fluor- oder Chloratome, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann. Er stellt in erster Linie einen Methylen-, aber auch einen 1,1- oder 1,2-Aethylen-, 1,1-, 1,2-, 2,2- oder 1,3-Propylen-, 2-Methyl-1,3-butylen- oder 1,4-Butylenrest dar.

Ein höherer aliphatischer Rest R ist in erster Linie ein z.B. wie ein cycloaiiphatischer Kohlenwasserstoffrest R substituierter>höherer aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere ein Höheralkyl-, sowie Höheralkenylrestj, der vorzugsweise 8-20, insbesondere 8-16 Kohlenstoffatome. enthält. Er kann unverzweigt oder verzweigt und mit dem SauerJ-stoff- oder Schwefelatom X durch irgendein Kohlenstoffatom verbunden sein. Höheralkylreste dieser Art sind z.B. 1- oder 2-n-Octyl-, 1- oder 2-n-Nonyl- oder 2-n-Decyl-, 1- oder 2-n-Undecyl-, 1- oder 2-n-Dodecyl-, 1- oder 2-n-Tetradecyl-, 1- oder 2-n-Hexadecyl-, 1- oder 2-n-Octadecyl- oder 1- oder 2-n-Eicosylgruppen, sowie z.B. durch Niederalkyl-, insbesondere Methylreete, substituierte Gruppen dieser Art, wie 3j7-Dimethyl-1-n-octyl-, 3,7-Dimethyl-3-n-octyl-, 3,7iH-Trimethyl-l-n- dodecyl- oder 3ί7ίll-Trimethyl-3-n-dodecylgruppen. Höheralkenylreste sind z.B. Citronellyl-, Geranyl-, Neryl-, Linalyl-, Parnesyl-, n-9-Octadecenyl- oder Phytylreste.

In den Verbindungen der vorliegenden Erfindung nehmen die Cycloaliphatyloxy- oder Cycloaliphatylmercaptogruppe der Formel -X₁-A-R und die höheren Aliphatyloxy- und Aliphatyl-

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mercaptogruppen der Formel -Xp-R vorzugsweise entweder die 6- oder 7-Stellung des Chinolinringes, d.h. entweder die 4- oder 5-Steilung der Gruppe Ph in der Formel I ein.

Ausser der Cycloaliphatyloxy- oder Cycloaliphatylmercaptogruppe der Formel -X -A-R und der höheren Aliphatyloxy- oder Aliphatylmercaptogruppe der Formel -X₂"^R kann der aromatisch-carboeyclische Teil des Chinolinrings, d.h. die Gruppe Ph, einen oder zwei zusätzliche Substituenten, wie Niederalkyl-, z.B. die obgenannten Niederalkylreste, Höheralkyl-, z.B. die obgenannten Höheralkylreste, Niederalkenyl-, z.B. Vinyl-, Allyl- oder Methallylreste, Höheralkenyl-, z.B. die obgenannten Höheralkenylreste,.Aryl-niederalkyl-, wie R Phenyl-niederalkyl-, z.B. Benzyl- oder 1- oder 2-Phenyläthyl«» gruppen, freie Hydroxy- oder Mercaptogruppen, verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie ^iederalkoxy-, Niederalkenyloxy-, Halogen-niederalkoxy-, Aryloxy- oder Aryl-niederalkoxygruppen, oder Niederalkylmercapto-, Niederalkenylmercapto-, Halogen-niederalkylmercapto-, Ary!mercapto- oder Aryl-niederalkylmercaptogruppen, z.B. die obgenannten Niederälkoxygruppenj Allyloxy- oder Methallyloxygruppen; 2-Chloräthoxy- oder 3^3*3-Trifluorpropyloxygruppen; Phenyloxygruppen; Benzyloxy- oder 1- oder 2-Phenyläthoxygruppen; Methylmercapto- oder Aethylmercaptogruppen; Allylmercaptogruppen; 3-Brompropylmereaptogruppen; Benzylmercapto- oder Phenyläthylmercaptogruppenj oder Phenylmercaptogruppen, oaer verätherte Hydroxy- oder Mercaptog^up-

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- pen der Formeln -X₁-A-R oder -Xg-R , worin .X , Xg, A, R und R die oben gegebenen Bedeutungen haben, innerhalb der Definitionen von diesen aber verschieden sein können, veresterte Hydroxygruppen, wie Halogen-, zvB. Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Niederalkanoyloxy-, z.B. Acetyloxy- oder Propionyloxygruppen, Aryl-niederalkanoyloxy-, wie R -Phenyl-niederalkanoyloxy-, z.B. Benzoyloxy- oder Phenylacetyloxygruppen, veresterte Mercaptogruppen, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen oder Aminogruppen, vorzugsweise Diniederälkylamino-, wie die abgenannten DiniedfcFalkyl-aminogruppen, oder NiederalkanoylaminjO", z.B. Acetylamino- oder Propionylaminogruppen, enthalten. In den obigen Subsfeltutnten mit einem Arylrest bedeutet dieser z.B. den

R -Phenylrest, worin R die obgenannte Bedeutung hat. a . a

Die Gruppe R,, welche auch für eine freie Carboxygruppe steht, ist in erster Linie eine veresterte Carboxygruppe, worin der"vefesternde Teil vorzugsweise einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, in erster Linie einen Niederalkyl-, z.B. Methyl-, Aethyl-,n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- oder Isobutylrest, sowie einen Höheralkyl-, z.B. n-Decylrest, ferner einen Nieder- oder Höheralkenylrest, oder einen gegebenenfalls substituierten araliphatischen Kohlenwasserstoff rest, insbesondere einen Aryl-niederalkyl-, wie einen

R_e-Phenyl-niederalkylrest, worin R„ die oben gegebene Bedeua . a

tung hat, z.B. einen Benzyl- oder 1- oder 2-Phenylalkylrest, der im Phenylrest entsprechend substituiert sein kann, darstellt, ferner eine Carbamyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe, in welchen die Stickstoffatome

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gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen, sowie Aryl-niederalkyl-, wie den obgenannten R -Phenyl-niederalkylgruppen, substituiert, z.B. mono-, di- oder polysubstituiert, sein können, oder die Cyangruppe.

Die Gruppe Rp, welche in erster Linie Wasserstoff bedeutet, kann auch für einen Niederalkylrest, z.B. mit der oben angegebenen Bedeutung, stehen.
* Ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, welcher

die in erster Linie Wasserstoff darstellende Gruppe R, bedeuten kann, steht z.B. für einen der obgenannten Niederalkyl-, sowie Niederalkenylreste, wogegen ein cycloaliphatischer Rest R^- einen der obgenannten, die Gruppe R darstellenden Cycloalkyl- und Cyeloaikenylreste sein kann. Ein substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist z.B. ein Niederalkylrest, der die Bedeutung des obgenannten Niederalkylenrestes A haben kann und der z.B. durch Hydroxygruppen, verätherte Hydroxy-, wie Niederalkoxygruppen, veresterte Hydroxygruppen, wie HaIogenatome, freie oder veresterte Carboxy··-, wie Carbo-nlederalkoxy-, ZiB. Carbomethoxy- oder Carbäthoxygruppen, Amino-, wie

fl freie Amino-, Mono-niederalkylaeino- oder Diniederalkyl-Ά'

amino-* z.B. Methylamine-, Aethylaai.no*, n-Propylaminp-, Di-

C *lttbil«<ilnO· oder Dia thy la»ino-, Miedtralkfitneiiiho-, eowie ' Monoaza-, Monooxä- oder Monothia-niederalityl*n«Rlnotrupp«n, worin Ringheteroatoffle durch mindestens 2 Kohlenfetoffftlotie von-

Vyt" '■■■■■

I*"' einander getrennt sind, z.B. Aethylenamino-, Pyrrolidin··/

Piperidino-, Piperazlno-, 4-Methyl-piperazino-, ^-

•9ti51/1t1l

BAD

piperazino-, Morpholino- oder Thiamorpholinogruppen, gegebenenfalls z.B. durch Niederalkyl- und/oder Halogenatome substituierte Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppen, wie den im Zusammenhang mit.der Definition der Gruppe R genannten Reste, oder Aryl-, wie Phenylreste, z.B. R -Phenylreste, substituiert' sein kann.

Wie oben erwähnt, umfasst die vorliegende Erfindung ebenfalls die Tautomeren der Verbindungen der Formel I, worin R^ ein Wasserstoffatom darstellt, sowie 4-0-Ester von solchen Tautomeren, worin der veresternde Rest den Acylrest einer organischen, insbesondere aliphatischen, sowie aromatischen Carbonsäure, in erster Linie einer Niederalkancarbonsaure, wie Essig-, Propion- oder Pivalinsäure, darstellt.

Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel

COOH

(Ia)

in erster Linie die entsprechenden Ester, sowie die Amide, Hydrazide oder Nitrile von solchen Säuren, worin R , A, X , X und Rp die oben gegebenen Bedeutungen haben, wobei R insbesondere einen gegebenenfalls wie oben angegeben, in erster Linie durch Niederalkylgruppen und/oder Halogeriatome substituierten Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest darstellt, R für eine Höheralkyl- oder Höheralkenylgruppe steht, R*

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SAD ORIGINAL

Wasserstoff, einen Niederalkyl- oder Niederalkenylrest, einen durch eine freie, veresterte oder' verätherte Hydroxy gruppe', durch eine freie oder veresterte Carboxygruppe, durch eine Aminogruppe oder durch eine Arylgruppe substituierten Niederalkylrest, oder eine Gruppe der Formel R -A- darstellt,und die Gruppe R, für Wasserstoff, einen Niederalkyl oder Aryl-niederalkylrest, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe steht, sowie Tautomere von solchen Verbindungen,, in denen R-! für Wasserstoff steht, und 4-0-Ester von solchen Tautomeren, sowie Salze von solchen Verbindungen.

Besonders wertvolle Eigenschaften der obigen Art zeigen Verbindungen der Formel Ia, worin R für einen 3-8-gliedrigen (R ) -Cycloalkylrest steht, A eine direkte Bindung oder einen Niederalkylenrest bedeutet, jede der Gruppen X₁ und Xp für ein Sauerstoffatom steht, R eine Höheralkylgruppe darstellt, R, ein·Wasserstoffatom, einen niederen oder höheren Alkylrest, eine R -Phenyl-niederalkylgruppe, eine niedere oder höhere Alkoxygruppe, eine Halogen-niederalkoxygruppe mit 2-7 Kohlenstoff-.und höchstens 3 Halogenatomen, eine R -Phenyl-

nlederalkoxygruppe, eine R -Phenyloxygruppe, eine Gruppe der

Formel R -A-X -, worin R , A und X die oben gegebenen Bedeutungen haben, ein Halogenatom, eine Trifluormethyl-, eine Nitro- oder eine Diniederalkylaminogruppe darstellt, Rp ein Wasser-

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8AO ORIGINAL

stoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet und R' ein " 'Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Hydroxyniederalkyl- oder Diniederalkylamino-niederalkylgruppe ist, wobei Heteroatome vom Ringstiekstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind, und worin R die oben gegebene

Bedeutung hat, R ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder ein Halogenatom und η 1 oder 2 bedeuten, und in erster Linie ihre Tautomeren, in welchen R' Viasserstoff bedeutet, und die 4-0-Ester von solchen Tautomeren mit Niederalkancarbonsäuren, und insbesondere die Niederalkyl-, sowie die Höheralkjlester von solchen Säuren, sowie deren Salze, wie Ammonium-, Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Säureadditionssalze. Vorzugsweise bedeutet R Wasserstoff,und jeder der Reste der Formeln R -A-X - und R -Xq- nimmt die 6- oder die 7-SteLlung ein.

Besonders wertvolle Eigenschaften der oben beschriebenen Art zeigen Verbindungen der Formel

(Ib)

worin eine der Gruppen R¹ und R", in erster Linie R", für Wasserstoff und die andere für eine gegebenenfalls durch NIederalkylreste substituierte Cycloalkylgruppe mit 3-6 Ringkohlen-

;:-.,_-. 90 9851/1812

stoffatomen steht, und worin derjenige der Reste der Formeln -(C H )- und -(C H )-, welcher die-Cycloalkylgruppe trägt, insbesondere der Rest der Formel -(C H₀ )-, 1-4 Kohlenstoff-

m 2m

atome und der andere 8-16 Kohlenstoffatome aufweist, oder die 4-0-Niederalkanoylverbindungen davon, und in erster Linie die Niederalkylester von solchen Säuren, sowie Salze, besonders Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, sowie Säureadditionssalze, in erster Linie die nicht-toxischen Salze des obigen Typs davon.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel Ib, worin eine der Gruppen R-* und R", in erster Linie R", für Wasserstoff und der andere für die Cyclopropylgruppe steht, und worin derjenige der Reste der Formeln -(C H )- und -(C H )-, v/elcher die Cyclopropylgruppe träfet, insbesondere die Gruppe

der Formel -(C H₀ )-, 1 Kohlenstoffatom und der andere 8-l6 m 2m

Kohlenstoffatome enthält, sowie die 4-O-Niederalkanoyl-, insbesondere ^l\-0-Acetylverbindungen davon, und in erster Linie die Niederalkylester von solchen Säuren, sowie die Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze oder Säureadditionssalze, insbesondere die nicht-toxischen Salze, von solchen Verbindungen.

Besonders hervorzuheben sind die Niederalkyl-, insbesondere Methyl- und Aethylester der 6-Cyclopropylmethoxy-7-(n-octyloxy-, -n-decyloxy-, -n-dodeeyloxy- oder -n-tetradecyl· oxy)-A-hydroxy-chinolincarbonsäure, sowie der 7-Cyclopropyl-

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BAD ORIGINAL

methoxy-6-n-decyloxy-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure, öder 4-O-Acetylverbindungen davon, welche bei Verabreichung in einem Vollfuttermittel in Dosen von etwa 0,0001$ bis etwa 0,01$, vorzugsweise von etwa 0,001$ bis etwa 0,008$, an gesundes oder in erster Linie an, z.B. mit einem der obgenannten Eimeria-Organismen, infiziertes Geflügel eine wesentliche Gewichtszunahme und eine Steigerung des Futterkonvertierungsindex bewirken.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, z.B. indem man a) ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer a-(l-Phenylamino-l,l-alkyliden)-malonsäure, in welcher der Phenylrest eine Cycloaliphatyloxy- oder Cycloaliphatylmercaptogruppe und eine höhere Aliphatyloxy- oder Aliphatylmercaptogruppe enthält und eine der Stellungen des Phenylrestes, welche der Aminogruppe benachbart ist, unsubstituiert ist, oder ein Tautomeres einer solchen Verbindung, in welcher die Aminogruppe unsubstituiert ist, insbesondere eine Verbindung der obigen Formel II, worin R und R die oben gegebenen Bedeutungen haben und Ph für einen durch eine Gruppe der Formel -X,-A-R und eine Gruppe der Formel -Xp-R substituierten 1,2-Phenylenrest steht, oder ein Tautomeres davon, in welchem R^ ein Wasserstoffatom bedeutet, durch intramolekulare Kondensation ringschliesst, oder b) in einer 4-Y -3-Chinolinearbonsäure, worin der aromatisch-carböcyclische Teil des Chinolinrings eine Cycloaüiphatyloxy- oder Cycloaliphatylmercaptogruppe und eine

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höhere Aliphatyloxy- oder Aliphatylmercaptogruppe enthält, und- worin Y eine in eine Hydroxygruppe überführbare Gruppe bedeutet, oder in einem 1-substituierten Tautomeren davon, worin Y einen in eine Oxogruppe überführbaren Rest darstellt, oder in einem Ester, Amid, Hydrazid oder Nitril davon, insbesondere in einer Verbindung der obigen Formel III, worin Ph für einen durch eine Gruppe der Formel -X,-A-R und eine Gruppe der Formel -X_?-R substituierten 1,2-Phenylenrest darstellt, und worin Y_p einen in eine Oxogruppe überführbaren Rest darstellt, oder in einem Tautomeren einer solchen Verbindung, worin R-. ein Wasserstoffatom und Y einen -in eine Hydroxygruppe überführbaren Rest darstellt, die Gruppe Y, bzw. Y~ in die Oxo- bzw. Hydroxygruppe überführt, oder c) in einer 4-Hydroxy-3-chinolincarbonsäure, in welcher der aromatischcarbocyclische Teil des Chinolinrings eine Hydroxy- oder Mercaptogruppe und eine höhere Aliphatyloxy- oder Aliphatylmercaptogruppe aufweist, oder in einem 1-substituierten Tautomeren davon, oder in einem Ester, Amid, Hydrazid oder Nitril von solchen Verbindungen, oder in einem Salz davon die benz-gebundene Hydroxy- oder Mercaptogruppe durch einen Cycloaliphatylrest, insbesondere in einer Verbindung der obigen Formel IV, worin Ph einen durch eine Gruppe der Formel -XH und eine Gruppe der Formel -X_?-R substituierten 1,2-Phenylenrest darstellt, oder in einem Tautomeren davon, in welchem R-, Wasserstoff bedeutet, oder in einem 4-0-Ester eines solchen Tautomeren, oder in einem Salz davon die Gruppe -X,H durch einen Rest der

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Formel R -A- veräthert., oder in einer 4-Hydroxy-3-chinolincarbonsäure, in welcher der aromatisch-carbocyelische Teil des Chinolinrings eine Hydroxy- oder Mereaptogruppe und eine Cycloaliphatyloxy- oder Cycloaliphafcylmercaptogruppe aufweist, oder in einem 1-substituierten Tautomeren davon, oder in einem Ester, Amid, Hydrazid oder Nitril von solchen Verbindungen, oder in einem Salz davon die benz-gebundene Hydroxy- oder Mercaptogruppe durch einen höheren Allphatylrest, insbesondere in einer Verbindung der obigen Formel IV, worin Ph einen durch eine Gruppe der Formel -X_?H und eine Gruppe der Formel -X -A-R substituierten 1,2-Phenylenrest darstellt, oder in einem Tautomeren davon, in welchem R~ Wasserstoff bedeutet, oder in einem 4-O-Ester eines solchen Tautomeren, oder in einem Salz davon die Gruppe -XpH durch einen Rest R veräthert, oder d) eine o-Arnlno-benzoylessigsäure, worin der Phenylrest eine Cycloaliphatyloxyoder Cycloaliphatylmercaptogruppe und eine höhere Aliphatyloxy- oder Aliphatylmercaptogruppe enthält, und worin die Aminogruppe oder die α-Stellung des Essigsäureteils eine Niederalkanoylgruppe aufweist, oder einen Ester, ein Amid, Hydrazid oder Nitril davon, insbesondere eine Verbindung der obigen Formel V, worin Ph einen durch eine Gruppe der Formel -X-A-R und .eine Gruppe der Formel -X„-R substituierten 1,2-Phenylenresfc darstellt, und worin Z, und Z die oben gegebenen Bedeutungen haben, durch intramolekulare Kondensation ringschliesst, oder e) in einem 4-Hydroxy-3-Z'-chinolin, worin der aromatisch-carboeyclische Teil des Chinolinrings eine Cycloaliphatyloxy- oder Cycloaliphatylmercaptogruppe und eine höhere

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AliphatyloXy¹- oder Aliphatyimercaptogruppe enthält und Z¹ die oben gegebene Bedeutung hat, oder in einem 4-0-Ester davon, oder in einem !-substituierten Tautomeren davon Z¹' in eine Carboxygruppe, eine veresterte Carboxygruppe, eine Carbamylgruppe, eine Hydrazinocarbonylgruppe oder eine Cyangruppe, insbeson- · ■ dere in einer Verbindung der obigen Formel VI, in welcher Ph einen"durch eine Gruppe der Formel -X-A-R und eine Gruppe der-Formel. -Xp-R substituierten 1,2-Phenylenrest darstellt und worin Z" die oben: gegebene Bedeutung hat, oder in einem Tautomeren einer solchen Verbindung, in welcher R-. ein Wasserstoff bedeutet, oder in einem 4-0-Ester eines solchen Tautomeren Z" in die; Gruppe R, überführt, oder f) eine im azacyclischen Teil des €hinolinrings partiell gesättigte 4-Hydroxy-3-chinolincarbonsäure, welche im aromatlsch-carbocyclischen Teil des Chinolinrings eine Cycloaliphatyloxy- oder Cycloaliphatylmercaptogruppe und eine höhere Aliphatyloxy- oder Aliphatyimercaptogruppe enthält, oder ein gegebenenfalls 1-substituiertes Tautomeres davon, oder einen Ester oder ein Amid, ein Hydrazid oder eirv.Nitril- von solchen Verbindungen·, insbesondere eine Verbindung der-obigen Formel VII, worin Ph einen durch eine Gruppe der Formel -X--A-R' und eine Gruppe der Formel -Xp-R substituierten 1,2-Phenylenrest darstellt, oder ein Oxoderivat davonj, oder ein Tautomeres.davon, oder einen 4-0-Ester eines solchen Tautomeren, dehydriert, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung, -innerhalb des definierten Urnfangs in eine andere überfuhrt. ... - .

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Ein reaktionsfähiges, funktionelles Säuredörivät eines in der Verfahrensmodifikation a) verwendeten Ausgangsmaterials ist vorzugsweise ein Ester, wie ein Niederalkyl-j sowie HÖheralkyl-,oder ein Aryl-niederalkyl-, z.B. ein Methyl-., Aethyl-, n-Propyl-, Butyl-, Decyl- oder Benzylester, sowie ein Säurehaiogenid, z.B. -Chlorid, ein Säureanhydrid, ein gegebenenfalls, z.B. durch Alkyl- ουer Aralkylgruppen substituiertes Amid oder Hydrazid, oder das Nitril. Der Ringschluss wird z.B. nach der Gould-Jacobs-Methode, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. zwischen etwa 240 C und etwa 260 C, durch-* geführt, wobei man üblicherweise auf die. Anwesenheit eines" Kondensationsmittels verzichten kann. ■ .

Ein in eine Hydroxygruppe überTührbarer Rest Y, und Y in einem unter b) verwendeten Ausgangsmaterial ist in erster Linie eine funktionell abgewandelte Hydroxy- oder Mer-* captogruppe, z.B. eine reaktionsfähige veresterte Hydroxy-, gruppe, wie eine mit einer starken Säure, insbesondere einer Halogenwasserstoffsäure, sowie einer starken organischen SuI-fonsäure, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Methansulfon-, Aethansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe- Ein uniwandelbarer Rest Y, und Y_p ist auch die Diazogruppe. Ein, in eine Oxogruppe überführbarer Rest Y,

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und Y ist z.B. eine funktionell abgewandelte Oxo- oder Thionogruppe, wie eine gegebenenfalls substituierte Imino-, Oximino-, Hydrazono- oder Semicarbazonogruppe, oder eine Ketalgruppe, letztere vorzugsweise mit einem Niederalkylendiol oder einem · entsprechenden Thioglycol.

Die obigen Gruppen Y und Y können in an sich bekannter Weise, z.B. mittels Hydrolyse in die Hydroxy- bzw. Oxogruppe übergeführt werden. Geeignete Hydrolysemittel sind z.B. Wasser, Säuren, wie wässrige Mineral- oder Carbonsäuren, z.B. Salz- oder Essigsäure, oder Basen, wie Alkalimetallhydroxyde. Diese Mittel können, wenn erwünscht, in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie Niederalkanolen und/oder, wenn notwendig, von Entschwefelungsmittern, wie Blei- oder Quecksilberoxyd, durchgeführt werden.

Die Verätherung nach c) kann z.B. so durchgeführt werden, dass man das Ausgangsmaterial mit einem cycloaliphatischen bzw. einem höheraliphatischen Alkohol oder Mercaptan, z.B. einer Verbindung der Formel R -A-XH bzw. R -X_?H umsetzt, wobei einer der Reaktionsteilnehmer in Form eines reaktionsfähigen Esters vorliegt, und man z.B. in Gegenwart eines Verätherungskatalysators arbeiten kann. Ein reaktionsfähiger Ester eines der beiden Reaktionsteilnehmer ist z.B. ein Ester mit einer starken Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure,oder einer starken organischen Sulfon-, wie einerNieder-

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alkansulfon- oder einer Benzolsulfonsäure, z.B. Chlorwasserstoff-., Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Methansulfon-, Aethansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure. Man kann die freie benz-gebundene Hydroxy- oder Mercaptogruppe z.B. auch durch Behandeln mit einer geeigneten cycloaliphatischen bzw. höheraliphatischen Diazoverbindung veräthern. Die Verätherung einer freien Hydroxy- oder Mercaptogruppe im aromatiseh-carbocyclischen Teil des Chinolinrings wird vorteilhafterweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels zur Entfernung entstandener Säure durchgeführt. Solche Mittel sind säurebindende basische Mittel, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonate, oder organische Stickstoffbasen, wie Pyridin oder Collidin, vorzugsweise aliphatische tertiäre Amine, wie Tri-niederalkyl-amine, z.B. Triäthylamin.

Der Ringschluss nach Variante d) wird nach der Camps-Methode, vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels zur Entfernung von Wasser, durchgeführt. Dabei verwendet man als wasserbindende Mittel die üblichen sauren oder basischen Dehydratationsmittel, wie Zinkhalogenide, Phosphoroxyhalogenide, oder Alkalimetallamide oder -oxide.

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Ein nach der Verfahrensmodifikation e) in eine freie oder veresterte Carboxy- oder in eine Carbamyl-, Hydrazinocarbonyl- oder Cyangruppe überführbarer Rest Z¹ bzw. Z^lf ist vorzugsweise eine Acylcarbonyl-, wie Niederalkanoylcarbonyl-, eine Acyloxycarbonyl-, wie Niederalkanoyloxycarbonyl-, eine Halogencarbonyl-, wie Chlorcarbonylgruppe, eine Trihalogenmethyl-, wie Trichlor- oder Tribrommethylgruppe, eine gegebenenfalls veresterte Carboxycarbonyl-, wie Carbo-niederalkoxy-carbonylgruppej eine a-Hydroxy-niederalkyl- oder a-Oxo-niederalkyl-, insbesondere eine Hydroxymethyl- oder Formylgruppe, oder ein Metall- oder Halogenatom.

Die Bildung einer freien oder entsprechend abgewandelten Carboxygruppe aus solchen Gruppen Z\ bzw* Z¹¹ hängt von der Wahl der Ausgangsstoffe ab. Acylcarbonyl-, Acyloxycarbonyl- und Haiogencarbonylgruppen werden mittels Hydrolyse, z.B. mit wässrigen Mineralsäuren oder Alkalimetallhydroxyden, Alkoholyse, z.B. mit Nieder- oder Höheralkanolen, und/oder entsprechenden Alkalimetall-alkoxyden, Ammonolyse, Aminolyse oder Hydrazinolyse, eine Trihalogenmethylgruppe mittels Hydrolyse oder Alkoholyse in die freie oder abgewandelte Carboxygruppe umgewandelt, während Ausgangsstoffe mit einer gegebenenfalls veresterten Carboxycarbonylgruppe der Decarbonylierung, z.B. durch Pyrolyse, unterworfen werden können. In Ausgangsstoffen mit a-Hydroxy-niederalkyl- öder a-Oxo-niederalkylgruppen können

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diese zu Carboxygruppen oxydiert werden., z.B. durch Behandeln mit Wasserstoffperoxyd, Alkalimetall-hypohalogeniten, -chroma-'·' ten oder -permanganate^ Chrom-IV-, Kupfer-II- oder Eisen-III-salzen, wie -halogeniden oder -sulfaten, oder Quecksilber-, Mangan- oder Silberoxyden., wobei man je nachdem in saurem oder alkalischem Medium arbeiten kann. Die Oxydation kann auch nach der Haloform- oder der Schmidt-Reaktion erfolgen. Ausgangsstoffe mit einem Metallatom als umwandelbarerGruppe können z.B. mit Kohlendioxyd, Kohlensäureestern, Isocyanaten oder Halogencyanen, diejenigen mit einem Halogenatom als um-, wandelbarer Gruppe z.B. mit Metall-, vorzugsweise Alkalimetallcyaniden, behandelt werden.

Die Dehydrierung nach VerfahrensVariante f) wird vorzugsweise unter Verwendung von Hydrierkatalysatoren, wie Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysatoren, Schwefel oder Selen, ferner durch Halogenierung, wie Bromierung, und Abspalten von Halogenwasserstoff, z.B. mittels Alkalimetallhydroxyden oder -alkoxyden, oder organischen Stickstoffbasen, wie Pyridin oder Piperidin, durchgeführt.

Die obgenannten Reaktionen werden unter an sich bekannten Bedingungen, z.B. in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln, insbesondere von solchen, welche sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhalten, oder von Katalysatoren und/oder Kondensationsmitteln, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erhitzen, bei erhöhtem Druck

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und/oder in der Atmosphäre eines Inertgases durchgeführt.

Erhaltene Verbindungen können in an sich bekannter Weise ineinander übergeführt werden. So können z.B. in Verbindungen mit freien Hydroxy- oder Mercaptogruppen im aromatisch-carbocyclischen Ring solche Gruppen z.B. nach der Methode der Verfahrensvariante c) veräthert werden; durch Behandeln mit Halogen-niederälkenen kann eine Halogen-niederalkoxy- oder Halogen-niederalkylmercaptogruppe eingeführt werden. Erhaltene Ester, wie Niederalkyl- oder Aryl-niederalkylester, sowie Ester von ^-Hydroxyverbindungen, z.B. mit Niederalkancärbonsäuren, können z.B. durch Behandeln mit sauren oder alkalischen Hydrolysemitteln, wie wässrigen Alkalimetallhydroxyden, hydrolysiert oder gegebenenfalls in Gegenwart von . sauren oder basischen Umesterungskatalysatoren, wie Alkalimetall -niederalkoxyden, umgeestert werden. Niederalkyl- oder Aryl-niederalkylester können durch Behandeln mit Ammoniak oder Aminen vorzugsweise mit Niederalkylaminen, sowie mit Hydrazinen, wie Niederalkyl-hydrazinen, in Amide bzw. Hydrazide umgewandelt werden. Freie Säuren können, gegebenenfalls über Qie Säurehalogenide oder -anhydride, welche man z.B. durch Behandeln mit Thionylhalogeniden bzw. Ketenen herstellen kann, verestert oder amidiert werden.

Erhaltene Verbindungen, welche in !-Stellung unsubstituiert sind, können, z.B. durch Behandeln mit reaktions-

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fähigen Estern von entsprechenden Alkoholen und starken Säu-'ren, z.B. Halogenwasserstoff-, Schwefel- oder starken organischen Sulfonsäuren, vorzugsweise in alkalischem Medium, sowie entsprechenden Epoxyden in dieser Stellung substituiert werden,

Erhaltene Verbindungen mit einem geeigneten Substituenten, z.B. einer Benzylgruppe, in 1-Stellung können in die entsprechenden 1-unsubstituierten Verbindungen, z.B. durch Hydrogenolyse, wie Behandeln mit katalytisch aktiviertem oder nascierendem Wasserstoff, übergeführt werden.

Eine Hydroxygruppe in 4-Stellung einer erhaltenen Verbindung kann z.B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Säurederivat, wie einem Niederalkancarbonsäureanhydrid, inklusive einem inneren Anhydrid davon, d.h. einem entsprechenden Keten, verestert werden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können, je nach den Bedingungen, unter welchen sie hergestellt werden, in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten werden; die Salze werden von der vorliegenden Erfindung ebenfalls umfasst. Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit Säuren, alkalischen Mitteln oder Ionenaustauschern, in die freien Säuren bzw. Basen umgewandelt werden. Erhaltene freie Basen können z.B. durch Umsetzen mit anorganischen oder organischen Säuren, insbesondere solchen, die sich zur Bildung von nicht-toxischen Salzen eignen, in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden. Solche Säuren '

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sind anorganische Säuren, z.B. Mineralsäuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder organische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie aliphatische oder aromatische Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, Embon-, Nikotin-, Methansulf on-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, N-Cyclohexylsulfamin- oder Sulfanilsäure, sowie Ascorbinsäure· Freie Säuren können in Ammonium- oder Metallsalze, vorzugsweise solche mit Ammoniak oder aliphatischen Aminen, wie Niederalkylaminen, oder mit Alkali- oder Erdalkalimetallen, wie Na-: trium, Kalium, Calcium oder Magnesium, übergeführt werden.

Diese und andere Salze, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Identifizierung, sowie zur Reinigung der freien Verbindungen verwendet werden; so können letztere z.B. im Reaktionsgemisch in ihre Salze umgewandelt werden, erhaltene Salze werden abgetrennt und aus den isolierten Salzen können die Verbindungen freigesetzt werden.

Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder

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ihren Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die. entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Die Trennung von verfahrensgemäss erhältlichen Isomerengemischen kann nach den üblichen Trennverfahren erfolgen, Racemate können z.B. durch Ueberfuhren in ein Gemisch von diastereoisomeren Salzen, Trennen des Gemisches und Freisetzen der freien Verbindung aufgetrennt werden.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf beliebiger Verfahrensstufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte ausführt, oder wobei ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebil-' det oder in Form eines Derivats davon, gegebenenfalls eines Salzes, verwendet wird.

Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.

Neue Ausgangsstoffe, die im obgenannten Verfahren verwendet werden, bilden einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Es sind dies in erster Linie reaktionsfähige funktionelle Derivate von a-(l-Phenylamino-l,l-alkyliden)· malonsäuren, in welchen der Phenylrest eine Cycloaliphatyloxy- oder Cycloaliphatylmercaptogruppe und eine höhere Aliphatyloxy- oder Aliphatylmercaptogruppe enthält und eine der Stel-

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lungen des Phenylrestes, welche der Ami'nogruppe benachbart istj unsubstltuiert 1st, oder Tautomere von solchen Verbindungen, in welchen die Aminogruppe unsubstituiert ist, wie Ester, insbesondere Niederalkylester davon, insbesondere Verbindungen der obigen Formel II, worin R und R die oben gegebenen Bedeutungen haben und Ph für einen durch eine Gruppe der Formel -X -A-R und eine Gruppe der Formel -X_p-R substituierten 1,2-Phenylenrest steht, worin R , R , A, X und Xp die oben gegebene Bedeutung haben, wobei R und R in erster Linie veresterte Carboxylgruppen, wie Carbo-niederalkoxy-, z.B. Carbomethoxy- oder Carbäthoxygruppen darstellen, oder Tautomere davon, in welchen R₇, ein Wasserstoff atom bedeutet. Besonders bevorzugt sind diejenigen Ausgangsstoffe dieses Typs, welche zu den in der obigen Beschreibung besonders hervorgehobenen Produkten mit ausgezeichneten Eigenschaften führen, wie solchen der Formeln Ia und Ib, insbesondere die N-[4-Cyclopropylmethoxy-3-(n-octyloxy-, -n-decyloxy-, -n-dodecyloxy- oder -n-tetradecyloxy)-phenyl]-aminomethylen-malonsäurediniederalkylester, z.B. -dimethylester oder -diäthylester, sowie die N-(3-Cyclopropylmethoxy-4-n-decyloxy-phenyl)-aminomethylen-malonsäure-diniederalkylester, z.B. -dimethylester oder -diäthylester.

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Die Ausgangsstoffe können in an sich bekannter Weise Hergestellt werden. So können die obgenannten, in der Variante a) zu verwendenden Ausgangsstoffe z.B. durch Kondensation eines Anilins, das im Ring als Substituenten eine Cycloaliphatyloxy- oder Cycloaliphatylmercaptogruppe und eine höhere AIiphatyloxy- oder Aliphatylmercaptogruppe enthält, mit einem funktioneilen Säurederivat einer a-(l-Niederalkoxy-l,l-niederalkyliden)-malonsäure, insbesondere einem Ester, wie einem Niederalkylester davon oder einem anderen äquivalenten Derivat der Säure, oder durch Reaktion eines N-Phenyl-N^aryl-niederalkancarbonsäure-amidins, das im Phenylrest als Substituenten eine Cycloaliphatyloxy- oder Cycloaliphatylmercaptogruppe und eine höhere Aliphatyloxy- oder Aliphatylmercaptogruppe enthält, mit einem funktionellen Malonsäurederivatj, wie einem Ester oder Amid, erhalten werden.

In der Variante b) verwendete Ausgangsstoffe können z.B. analog zur Verfahrensvariante a) erhalten werden, wobei man aber das Ausgangsmaterial, d.h. das Malonsäurederivat, in Gegenwart eines Halogenier-, Sulfonier- oder Ketalisiermittels, wie eines Phosphoroxyhalogenids, z.B. Phosphoroxychlorids oder Phosphorsulfids, oder eines Niederalkylenglykols oder -thioglykols, wie Aethylenglykol oder -thioglykol, in Gegenwart einer Säure, wie ρ-Toluolsulfonsäure, kondensiert. Eine Diazogruppe im Ausgangsmaterial kann aus der entsprechenden Aminogruppe, z.B. durch Behandeln mit salpetriger Säure oder einem Salz davon in saurem Medium,erhalten werden.

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Das unter c) erwähnte Ausgangsmaterial kann ebenfalls analog zur Verfahrensvariante a) erhalten werden, wobei man die entsprechenden Hydroxy- oder Mercaptoverbindungen oder Acylderivate davon einsetzt; wenn erwünscht, können so erhaltene Acylderivate zu den entsprechenden Hydroxy- oder Mercaptoverbindungen hydrolysiert werden. Falls die Gruppe -XH bzw. -XpH im Ausgangsmaterial der Formel IV eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt, handelt es sieh vorzugsweise um ein Fluoratom.

Die in der Verfahrensvariante d) verwendeten Ausgangsstoffe können z.B. entweder durch Acylieren der entsprechenden primären oder sekundären Aniline oder durch Umsetzen der entsprechenden Anthranilsäureester oder -halogenide mit Alkalimetallsalzen von Alkanoylessigsäurederivaten, wie mit dem Natriumsalz des Acetessigsäureäthylesters, erhalten werden.

Die unter e) erwähnten Ausgangsstoffe erhält man z.B. in Analogie mit der Camps'sehen Reaktion unter d) oder unter

Einführen von Z' bzw. Z" in an sich bekannter Weise, ο , ο

Ausgangsstoffe der Variante f) können z.B. durch Kondensation von entsprechenden a-unsubstituierten ß-(o-Carboniederalkoxy-phenylamino)-niederalkancarbonsäurederivaten erhalten werden.

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Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. in Form von Veterinärpräparaten, Tierfuttermitteln oder Zusatzmitteln zu Tierfuttern und zum Trinkwasser verwendet werden; diese Verwendungsformen bilden ebenfalls den Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Veterinärpräparate enthalten die erfindungsgemässen Verbindungen zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die sich insbesondere zur enteralen Verabreichung eignen. Es sind dies Substanzen, die mit den Verbindungen nicht in Reaktion treten, z.B. Wasser, Gelatine, Zucker, wie Milchzucker, Glukose oder Sukrose, Stärken, wie Mais-, Weizen- oder Reis-, sowie Pfeilwurzstärke, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, Talk, Alkohole, wie Stearyl- oder Benzylalkohol, Propylen- oder Polyäthylenglykole, Alginsäure oder irgendwelche andere geeignete Trägerstoffe. Die Präparate· können in fester Form, z.B. als Tabletten oder Pillen, wie Mikropillen, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Sie können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes oder Puffer, enthalten. Sie werden in an sich bekannter Weise hergestellt und enthalten von etwa 0,1$ bis etwa 75$, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50$, des Wirkstoffes; sie können, wenn erwünscht, zusätzliche

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physiologisch aktive Stoffe enthalten.

Tierfuttermittel, die 'sich zur Aufzucht von Geflügel , insbesondere von, anparasitären Infektionen, wie Coccidiose erkranktem Geflügel., eignen, und Zusatzmittel zu Tierfuttermitteln oder zum Trinkwasser enthalten die erfindungsgemässen Verbindungen zusammen mit den üblichen Streck-, Verdünnungs- und/oder Nahrungsmitteln, wie Sukrose, Glukose, Molassen, Permentationsrückständen, Maismehl, Hafermehl, Haferflocken, Weizenkleie, Weizengrütze, Fleischabfälle, OeI-kuchen, Sojabohnen- und Fischmehle, Alfalfa-, Klee- und Grasschnipfel, Mineralzusätze, wie Knochenmehl, Calciumcarbonat oder jodiertes Salz, Vitamine, wie Vitamin A, B, C oder D, und andere geeignete Stoffe, wie Konserviermittel, z.B. Benzoesäure.

Tierfuttermittel, inkl. Trinkwasser enthalten die Aktivstoffe in Mengen von etwa 0,0001$ bis etwa 0,1$, vorzugsweise von etwa 0,001$ bis etwa 0,02$; Zusatzmittel können entweder aus der Reinsubstanz bestehen, wenn sie z.B. zur Zubereitung von Trinkwasser dienen, enthalten aber üblicherweise von etwa 1$ bis etwa 75$., vorzugsweise von etwa 1$ bis etwa 50$, der Wirksubstanz. Die in Form von Veterinärpräparaten oder von Trinkwasser abgegebene Totalmenge an Wirksubstanz entspricht etwa der oben angegebenen, in Form von Tierfuttermitteln verfütterten Menge.

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Veterinärpräparate, Tierfuttermittel und Zusatz— * mittel können weitere physiologisch wirksame Stoffe enthalten, wie etwa Sulfonamide, z.B. N, -(2-Chinoxalinyl)-sulfanilamid oder N -(6-Chlor-2-pyrazinyl)-sulfanilamid, aber auch N -(2,6-Dimethoxy-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid, N -(5-Aethyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-sulfanilamid, N₁-(5-Methyl-3-isoxazolyl)-sulfanilamid, N -(6-Methoxy-3-pyrldazinyl)-sulfanilamid oder das N -Acetylderivat davon, N -(4-Methyl-2-pyrimidinyl)-sulfanilamid, N -(2,6-Dimethyl-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid, N -(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-sulfanilamid, ^-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-sulfanilamidoder das Natriumsalz davon, N, (2-Phenyl-3-pyrazolyl)-sulfanilamid oder N -(2-Phenyl-5-methyl-3-pyrazolyl)-sulfanilamid. Sulfonamide des obigen Typs werden in Mengen verwendet, welche etwa V5 bis 72 der antibakteriell wirksamen Menge entsprechen. Ferner können erfindungsgemässe Veterinärpräparate, Tierfuttermittel und Zusatzmittel Arsenderivate, wie 4-Hydroxy-3-nitrobenzol-arson- oder 4-Amino-benzol-arsonsäure, Antibiotika, wie Penicillin, z.B. Procain-penicillin, Streptomycin, Tetracycline, wie Aureomycin, Terramycin oder Tetracyclin, oder Bacitracine, wie Zink- oder Manganbacitracin oder Bacitracin-disalicylat, antiparasitäre Mittel, wie 4-Acetylamino-2-äthoxy-benzoesäuremethylesteri, 2-Amino-5-nitro-thiazol, l-(5-Nitro-2-thiazolyl)-2-oxotetrahydroimidazol, o^-Dialkoxy^-hydroxy^-chinolin-carbonsäure, besonders deren Ester und/oder quaternäre 5-Ammonium-

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methyl-4-amino-pyrimidinsalze, wie das 2-Cyclopropyl- 'oder 2-Cyclopropyl-methyl-4-amino-5-(2,4-dimethyl-pyridinium)-methyl -pyrimidin-ehlorid-hydrochloride sowie das 2-Methyl- oder 2-n-Propyl-4-amino-5-(2-methyl- oder 2,4-d!methyl-pyridinium)-methyl-pyrimidin-chlorid-hydrochlorid, und/oder tranquillisierende Mittel, wie Reserpin, ΐδ-Epi-O-methyl-reserpsäure-methylester oder Meprobamat, enthalten.

Ein bevorzugtes Tierfutterzusatzmittel enthält z.B. etwa 15$ einer der Verbindungen der vorliegenden Erfindung., z.B. den o-Cyclopropylmethoxy-Y-n-decyloxy-^-hydroxy-^-chinolincarbonsäureäthylester, vorzugsweise mikrogemahlener Form, entweder allein oder, wenn erwünscht, zusammen mit einem der folgenden wachstumsfördernden Mittel, wobei man das Zusatzmittel mit den Futtermittelgrundstoffen so vermischt, dass man ein Futtermittel erhält, das von etwa 0,0001$ bis etwa 0,01$, vorzugsweise von etwa 0,001$ bis etwa 0,008$, des Wirkstoffes der vorliegenden Erfindung und, wenn erwünscht, a) etwa 0,0025$ bis etwa 0,005$ ^-Hydroxy-J-nitro-benzol-arsonsäure, b) etwa 0,005$ bis etwa 0,01$ 4-Amino-benzolarsonsäure, c) etwa 2 bis etwa 50 g/Tonne Procain-penicillin, d) etwa 4 bis etwa 50 g/Tonne Zinkbacitracin oder Bacitracin-methylendisalicylat, e) etwa 0,0025 bis etwa 0,005$ 4-Hydroxy-3-nitrobenzolarsonsäure und etwa 0,00004$ bis etwa 0,006$ Bacitracin, oder f) etwa 0,000006$ bis etwa 0,0009$ Procain-penicillin und

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etwa 0,003$ bis etwa 0,005$ Bacitracin oder Zinkbaeitracin enthält.

In den folgenden Beispielen werden Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

9*0985 1 /18? 2,

- 4l -

Beispiel It

Ein Gemisch von 8 g N-(4-Cyclopropylmethoxy-3-ndecyloxy-phenyl)-aminomethylen-malonsäure-diäthylester und 48 ml Diphenyläther wird während 20 Minuten am Rückfluss unter einem Stickstoffstrom gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Pentan verdünnt; der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält so den 6-Cyclopropylmethoxy-7-n-decyloxy-4-hydroxy-3- · chinolincarbonsäure-äthylester der.Formel ,

-CH^-O

C-O-C₂H₅ Ir-C₁₀H₂₁-

der bei 253-25^° schmilzt.

In analoger Weise verwendet man den N-(4-Cyclopropylmethoxy-3-n-decyloxy-phenyl)-aminomethylen-malonsäure-dimethylester als Ausgangsmaterial und erhält so den 6-Cycloprop^lmethoxy-T-n-decyloxy^-hydroxy^-chinolincarbqnsäuremethylester, der bei 254-255° schmilzt.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 55 g Brenzcatechin in 250 ml wasserfreiem Aethanol wird unter Rühren mit 20 g Natriumhydroxyd, gefolgt von 86,5 g Cyclopropylmethylbromid, behandelt; letzte-

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res gibt man tropfenweise innerhalb einer Stunde zu. Das »Gemisch wird unter Rühren während 2.4 Stunden am Rückfluss gekocht, dann auf etwa Y3 des Originalvolumens konzentriert. Das Konzentrat wird mit Wasser verdünnt und das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert; der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Den Rückstand destilliert man; die bei 90-94°/Q,4 mm Hg siedende Fraktion stellt den Brenzcatechin-monocyclopropylmethyläther dar.

Ein Gemisch von 28,3 g Brenzcatechin-monocyelopropylmethyläther, 6,8 g Natriumhydroxyd und 100 ml Benzol wird unter Rühren während 30 Minuten am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen filtriert man den entstandenen Niederschlag ab und suspendiert ihn in 300 ml Benzol; das eisgekühlte Gemisch wird unter Rühren innerhalb von 30 Minuten mit 23*9 g Benzoylchlorid versetzt. Man rührt während 4 Stunden bei 25°* wäscht dann mit 200 ml einer 2#igen wässrigen Natriumhydroxydlösung und mit 200 ml Wasser. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft und der Rückstand destilliert. Die bei 173-175°/O*3 mm Hg siedende Fraktion stellt den Benzoesäure-(2-cyclopropylmethoxy-phenyl)-ester dar.

Eine Lösung von 25 g Benzoesäure-(2-cyclopropylme thoxy-phenyl) -ester in 210 ml Eisessig wird unter Rühren bei Zimmertemperatur mit 25,2 g rauchender Salpetersäure innerhalb von 15 Minu - - *

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323165 - 43 - ■ ■ . '

ten versetzt. Das Gemisch wird mährend 20 Minuten bei 100° erhitzt, dann auf 200 ml Eiswasser ausgegossen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert wad aus Isopropanol umkristal- " lisiert. Man erhält so den Benzoesäure-(2-cyclopropylmethoxy-5-nitro-phenyl)~-ester, der bei 96-99° schmilzt.

Ein Gemisch von 4υ g Benzoesäure-(2-cyclopropylmethoxy-5-nitro-phenyl)-ester, 150 ml 95#igem Aethanol und 11*5 g einer 50$igen wässrigen Natriümhydroxydlösung wird während 2 Stunden am Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Den Rückstand nimmt man in 300 ml Wasser auf, die Lösung wird mit 40 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit 300 ml Methylenchlorid extrahiert. Den organisehen Extrakt rührt man während 2 Stunden mit 500 ml einer lO^igen wässrigen Natriumhydrogenearbonatlösung und trennt die organische Schicht ab. Die wässrige Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Lösungen werden getrocknet, filtriert und eingedampft. Den Rückstand trituriert man mit Hexan und erhält so das 4-Cyelöpropylmethoxy-3^hydroxy-nitrobenzol, F. 104-105°.

■"■■■■- Ein Gemisch von 1? g 4-eyclopropylmethoxy-3-hydroxynitrobenzöl, 130 ml Toluol und 3*^4. g Natriumhydroxyd, wird unter Rühren während einer Stunde am Rückfluss-gekocht,, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Den Rückstand nimmt man in Τ-3Ό ml Dimethylformamid auf,, versetzt mit 0,4 g Natriumiodid und 19 g n-Decylbromid und rührt das Gemisch in einer Stick-

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stoffatmosphäre, bei Zimmertemperatur während 17 Stunden, verdünnt dann mit 500 rnl Wasser und extrahiert mit Methylen- -.chlorid. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus η-Hexan umkristallisiert, wobei man das 4-Cyclopropylmethoxy-3-n-decyloxy-nitrobenzol, F. 59-6l°, erhält.

Ein Gemisch von 10,5 g 4-Cyclopropylmethoxy-3-ndecyloxy-nitrobenzol, 100 ml wasserfreiem Aethanol und 0,5 g Platinoxyd wird unter einem Druck von 3 Atmosphären bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnahme hydriert. Das Gemisch wird, mit 6,5 g Aethoxymethylen-malonsäure-diäthylester versetzt und das ganze während 3 Stunden am Rückfluss gekocht, dann heiss filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man den N-(4-Cyclopropylmethoxy-3-n-decyloxyphenyl)-aminomethylen-malonsäure-diäthylester erhält.

Beispiel 2:

110 ml des unter Rückfluss siedenden eutektischen Gemisches von Diphenyläther und Biphenyl wird mit l8 g N-(4-Cyclopropylmethoxy-3-n-tetradecyloxy-phenyl)-aminomethylenmalonsäure-diäthylester versetzt. Man siedet während 8 Minuten unter Rückfluss, kühlt dann schnell ab und verdünnt mit Hexan. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Hexan gewaschen; man erhält so den ö-Cyclopropylmethoxy-Y-n-tetradecyloxy-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure-äthylester der Formel

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C—0-C₂H₅

der bei 237-238° schmilzt. .

Das Ausgangsmaterial kann nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, wobei man äquivalente Mengen der Ausgangsstoffe verwendet; das entsprechende ^-Cyclopropylmethoxy-O-n-tetradecyloxy-nitrobenzol schmilzt bei 63-64 und der N-(4-Cyclopropylmethoxy-3-n-tetradecyloxy- , phenyl)-aminomethylen-malonsäure-diäthylester bei 56-57°·

Beispiel 3·

Ein Gemisch von 1 g o-Cyclopropylmethoxy^-n-decyloxy-4-hydroxy-3-chinolincarbönsäure-diäthylester und 20 ml Methanol wird in einem.Autoklaven während 10 Minuten bei etwa 200-250 erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Dimethylformamid umkristallisiert und man erhält so 6'-Cyclopropylmethoxy-7-n-decyloxy-^-hydroxy^-chinolincarbonsäure-methylester, F. 254-256°; der Ester ist identisch mit dem Produkt aus dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren.

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- 46 - Beispiel 4; " "

Ein Gemisch von 4 g N-(4-Cyclopropylmethoxy-3-ndecyloxy-phenyl)-aminomethylen-malonsäure-diäthylester und 2 g Phosphoroxychlorid wird während 4 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Man kühlt ab und behandelt mit Eis und Chloroform. Das Gemisch ₃ welches den 4-ChIOr-O-CyClOPrOPyImCt^Xy-Y-n-decyloxy-3-chinolincarbonsäure-äthylester enthält, wird mit einer 2-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung schwach alkalisch gestellt. Das feste Material wird abfiltriert, mit Benzol und wässrigem Aethanol gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält so aen 6-Cyelopropylmethoxy-7-n-decyloxy-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure-äthylester, P. 251-253 5 ^das Produkt ist identisch mit der nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhältlichen Verbindung.

Der als Zwischenprodukt gebildete ^-Chlor-o-cyelo- ._, propylmethoxy-T-n-decyloxy^-chinolincarlDonsäure-äthylester _:. ., kann nach Verdampfen des Phosphoroxychlorids durch Behandeln, mit wässriger Essigsäure ebenfalls hydrolysiert werden. . , ,,

Beispiel 5^m.

Eine Lösung von 2 g o-Cyclopropylmethoxy-Y-n-dedyl- " oxy-4-hydroxy-3-chinolincarboxaldehyd in einer minimalen Menge einer 2-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung wird unter Rühret! mit wässrigem Kaliumpermanganat behandelt, bis die Farbe feestehen j

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bleibt. Das Gemisch wird filtriert und das FiItrat wird mit Salzsäure leicht sauer gestellt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und in wasserfreiem Aether gelöst; Die Aetherlösung, welche die e-Cyclopropylmethoxy-T-n-decyloxy-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure enthält, wird so lange mit einer ätherischen Diazoäthanlösung versetzt, bis die gelbe Farbe bestehen bleibt. Nach dem Zusetzen eines Tropfens Essigsäure wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Dimethylformamid umkristallisiert. Der so erhaltene o-Cyclopropylmethoxy-T-n-decyloxy-^-hydroxy-^- chinolincarbonsäure-äthylester, F. 250-254°, ist identisch mit der nach dem Verfahren des Beispiels 1 erhältlichen Verbindung.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: Einem Gemisch von 1,8 g 4,6,7-Tr!hydroxy-chinolin und 20 ml Dimethylformamid wird unter Rühren 0,25 g Natriumhydrid (als 55#ige Suspension in Mineralöl) zugegeben, gefolgt von 2,23 ß n-Decylbromid."Das Gemisch wird während 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, worauf wiederum 0,25 g Natriumhydrid zugegeben wird, gefolgt von 1,4 g Cyclopropylmethylbromid. Das Gemisch lässt man während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, verdünnt dann mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit 2 g pulverförmiger!! Natriumhydroxyd, 3 ml Chloroform und 20 ml Aethanol und er-

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hitzt das Gemisch während 6 Stunden unter Rückfluss/ kühlt dann ab und giesst auf Eis aus. Man neutralisiert das Gemisch • mit Salzsäure und filtriert; der Filterrückstand wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aethanol umkristaliisiert. Man erhält so den o-Cyclopropylmethoxy-T-n-decyloxy-^-hydroxy-3-chinolincarboxaldehyd, den man ohne weitere Reinigung verwendet.

Beispiel 6;

Eine Suspension., bestehend aus' 2 g 6-Cyclopropylmethoxy-Y-n-decyloxy-^-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahydro-3-cMn.blincar.bon.-säure-äthylester, 20 ml Aethanol, 20 ml n-Butanol und 0,5 g eines 1Obigen Palladium-auf-Kohle-Katalysators,wird während 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann heiss filtriert. Das Filtrat konzentriert man unter vermindertem Druck, den nach dem Abkühlen entstandenen Niederschlag filtriert man ab und kristallisiert ihn aus Dimethylformamid um. Der so erhaltene 6-Cyclopropylmethoxy-7-n-decyloxy-4-hydroxy-3-chinoiincarbonsäure-äthylester, F. 253-255°, ist mit der nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindung identisch.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

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Ein Gemisch von 4 g 5-Gyclopropylmßthoxy-4-n-decyl— oxy-anthranilsäure-äthylester, 1 "g Acrylsäure-äthylester, 2 Tropfen Essigsäure und 30 ml Benzol wird während l6 Stunden am Rückfluss gekocht, dann eingedampft. Den Rückstand nimmt man in 50 ml wasserfreiem Aethanol auf,. versetzt mit 1,2 g Natriummethylat, erhitzt das Gemisch unter Rückfluss und Rühren während 4 Stunden und giesst dann auf ein Gemisch von Eis und 20 ml 1-ri» Salzsäure aus/ Das wässrige Gemisch wird mit Aether extrahiert; der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der so erhältliche o-CyclOpropylmethoxy-?-ndecyloxy-4-oxo-l,2,3,4-teträhydro--3-ci¹iriolincarbonsäure-äthylester wird ohne «Reinigung weiterverartieitet,

Beispiel. 7i ;-· : \

Ein Gemisch von 13 g if-l^-Cyclopropylmethoxy^-ndeayloxy-phenyl)-methylenamino-maionsäure-diäthy^ und 80 ml Dlphenyläther; wird während 20 Minuteh unter Rückfluss gekocht und nach dem Abkühlen mitPentah verdünnt. .Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und mit Aethanol, Aceton und Aether gewaschen. Man erhält so den 7-Cyclopropylmethoxy-6-n-decyloxy-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure-äthyles.ter der Formel

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der bei 234-235° schmilzt.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Ein Gemisch von 22 g Brenzcatechin, 200 ml Aceton \ und 50 g wasserfreiem Kaliumcarbonat wird unter Rühren mit '■■ 46,4 g n-Decylbromid versetzt. Das Gemisch wird in einer Stickstoff atmosphäre während 36 Stunden unter Bückfluss erhitzt, dann filtriert. Das Piltrat verdampft man unter vermindertem Druck und der Rückstand wird destilliert. Die bei l40-l44°/ ; 0,4 mm Hg siedende- Fraktion stellt den Brenzeatechiri-mono-n·- decyläther dar. Der Brenzcatechin-di-n-decyläther, Kp* I98- . 200°/0,3 mm Hg, wird in etwa derselben Menge gebildet. . i.

Eiji Gemisch von 12 g Brenzcatechin-mono-n-decylätherl; I₅^g Natriumhydroxyd und 50 ml Benzol wird unter Rühren wäh-^ rend 30 Minuten am Rückfluss erhitzt und eingedampft. Den V _ Rückstand versetzt man unter Kühlen langsam mit einem Gemisch von 7j7 g Benzoylchlorid und 150 ml Benzol; man rühit das . Gemisch während 4 Stunden bei Raumtemperatur, wäscht dann mit 200 ml einer 2#igen wässrigen Natriumhydroxydlösung und Wasser, trocknet, filtriert und dampft unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand destilliert man; die bei 175-l8o°/O,l mm Hg siedende Fraktion stellt den Benzoesäure-(2-n-decyloxy-phenyl)-ester dar.

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ORlOINAL INSPECTED

Man löst 11,Sg des Benzoesäure-(2-n-decyloxy-phenyl) -esters in 100 ml Eisessigj man gibt unter Rühren tropfenweise 12 ml rauchende Salpetersäure zu und erhitzt das Gemisch während 20 Minuten auf dem Dampfbad, kühlt dann auf 30° ab und gibt langsam 125 ml Eiswasser zu. Das wässrige Gemisch' wird mit Methylenchlorid extrahiert; der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält so den Benzoesäure-(2-n-decyloxy-5-nitrophenyl)-ester. ·

Ein Gemisch von 78 g Benzoesäure-(2-n-decyloxy-5-nitro-phenyl)-ester, 235 ml Aethanol und l8 g einer 50#igen wässrigen Natriumhydroxydlösung wird während 2^2 Stunden unter Rückfluss erhitzt'und unter vermindertem Druck eingedampft. Den-Rückstand nimmt man in 200 ml Wasser auf; die Lösung wird mit 50 ml konzentrierter Salzsäure «^esäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wird mit einer lO^igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Das so erhaltene 4-n-Decyloxy-3*-hydroxy-nitrobenzol schmilzt bei 53-5^ ·

Ein Gemisch von 12,5 g ^-n-Decyloxy^-hydroxy-nitrobenzol, 85 ml Toluol, 1,7 g Natriumhydroxyd, 0,18 g Natriumjodid und 85 ml Dirnethylformamid wird unter Rühren während einer Stunde am Rückfluss gekocht. Man gibt 10,2 g Cyclopropylmethylbromid (85#ig) unter Rühren tropfenweise zu;" das Gemisch wird während 24 Stunden bei 120° gerührt, dann mit Wasser ver-

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dünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und •eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus η-Hexan um und erhält so das 3-Cyclopropylmethoxy-4-n-decyloxy-nitrobenzol., P. 61-62°. "

Ein Gemisch von 12 g 3-Cyclopropylmethoxy-4-n-decyloxy-nitrobenzol, 200 ml wasserfreiem Aethanol und 0,8 g Platinoxyd wird unter einem Druck von 3 Atmosphären und bei Zimmertemperatur bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Das Gemisch wird mit ¹J,K g Aethoxymethylen-malonsäure-diäthylester versetzt und unter Rühren während 3 Stunden am Rückfluss gekocht, dann heiss filtriert. Das Piltrat wird unter vermin-' dertem Druck eingedampft; man erhält so den N-(3-Cyclopropylmethoxy-4-n-decyloxy-phenyl)-aminomethylen-malonsäure-diäthylester.

Beispiel 8;

Zu 75 tnl> am Rückfluss siedendem Dlphenyläther gibt man 12,8 g N-(4-Cyclopropylmethoxy-3-n-dodecyloxy-phenyl)-aminomethylen-malonsäure-diäthylester; das Gemisch wird während 30 Minuten am Rückfluss gekocht, dann gekühlt, mit Pentan verdünnt und filtriert. Der Pilterrückstand wird mit Pentan gewaschen; man erhält so den o-Cyclopropylmethoxy-T-n-dodecyloxy-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure-äthylester der Formel

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ORlOlNAt IMSPECTED

der bei 210-213° schmilzt.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: Ein Gemisch von 5 g 4-Cyclopropylmethoxy-3-hydroxynitrobenzol, 35 ml Toluol und 0,92 g Natriumhydroxyd wird unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre während einer Stunde unter Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 35 ml Dimethylformamid aufgenommen; man setzt dann 0,1 g Natriumiodid und 5,73 g n-Dodecylbromid zu und rührt das Gemisch während 4o Stunden bei 120 und in einer Stickstoffatmosphäre." Man kühlt ab, verdünnt mit 100 ml Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält so das 4-Cyclopropylmethoxy-3-n-dodecyloxynitrobenzol.

Ein Gemisch von 9 g 4-Cyclopropylmethoxy-3-n-decyloxy-nitrobenzol, 150 ml wasserfreiem Aethanol und 6,5 g Platinoxyd wird unter einem Druck von 3 Atmosphären und Zimmertemperatur bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnähme hydriert. Man gibt dann 5 g Aethoxymethylen-malonsäure-diäthylester zu und erhitzt das Gemisch in einer Stickstoffatmosphäre während 5 Stunden unter Rückfluss, filtriert dann und dampft das FiI-trat unter vermindertem Druck ein. Man erhält so den N-(4-Cyclopropylmethoxy-3-n-dodecyloxy-phenyl)-aminomethylen-malon-

säure-diäthylester, F. 67°· * .

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Beispiel 9;

Ein Gemisch von 10 g N-(4-Cyclopropylmethoxy-3-noctyloxy-phenyl)-aminomethylen-malonsäure-diäthylester und 65 g Diphenyläther wird während 20 Minuten in einem Stickstoff strom unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen- wird das Gemisch mit Pentan verdünnt; den erhaltenen Niederschlag filtriert man ab und kristallisiert ihn aus Dimethylformamid um. Man erhält so den o-Cyclopropylmethoxy-^-hydroxy-T-n-octyloxy^-chinolincarbonsäure-äthylester der Formel

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η-σ_$Η_ιΓ

der bei 256-258° schmilzt.

Verwendet man im obigen Verfahren den N-(4-Cyclopropylmethoxy-3-n-octyloxy-phenyl)-aminomethylen-malonsäuredimethylester als Ausgangsmaterial, so erhält man den 6-Cyclopropylmethoxy^-hydroxy-T-n-octyloxy^-chinolincarbonsäuremethylester, P. 258-259,5°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Ein Gemisch von 36 g 4-Cyclopropylmethoxy-3-hydroxy-

nitrobenzol, 260 ml Toluol und 6,88 g Natriumhydroxyd wird

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ORIGINAL INSPECTED

unter Rühren während einer Stunde unter Rückfluss gekocht, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Den Rückstand nimmt man in 260 ml Dimethylformamid auf, gibt 0,15 g Natriumiodid und 38 g n-Octylbromid zu und erhitzt das Gemisch unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre während 29 Stünden unter Rückfluss, verdünnt dann mit 500 ml Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Den organischen Extrakt wäscht man mit Wasser, trocknet, filtriert und dampft ein. Den Rückstand _#kristallisiert man aus η-Hexanund erhält so das 4-Cyclopropylmethoxy-3-n-octyloxy-nitrobenzol, F. 48-49°.

Ein Gemisch von 9 g 4-Cyclopropylmethoxy-3-n-oct;5/L-oxy-nitrobenzol, 100 ml wasserfreiem Aethanol und 0,5 g Platinoxyd wird unter einem Druck von 3 Atmosphären und bei Raumtemperatur bis zur Bednglgung der Wasserstoffaufnähme hydriert. Das Gemisch wird mit 6,1 g Aethoxymethylen-malonsäüre-diäthylester versetzt und während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann heiss filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und man erhält so den N-(4-Cyclopropylmethoxy-3-ⁿ-°^ctyloxy-phenyl)-aminomethylen-malonsäure-diäthylester.

Beispiel 10;

Ein Gemisch von 0j6 g o-Cyclopropylmethoxy-T-ndecyloxy-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure-äthylester, 1,5 g wasserfreiem Natriumacetat und 15 ml Essigsäureanhydrid wird unter Rühren während 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, dann

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unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid trituriert; die Lösung wird eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Aether und Pentan umkristallisiert. DeE so erhaltene ^-Acetyloxy-o-cyclopropylmethoxy-7-n-decyloxy-3-chinolincarbonsäure-äthylester der Formel

0
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/\ 0—0—CH,

schmilzt bei 101,5-102°.

Beispiel 11;

400 ml des siedenden eutektischen Gemisches von Diphenyläther und Biphenyl wird mit 4θ g N-(2-Cyclopropylmethoxy-3-n-decyloxy-phenyl)-aminomethylen-malonsäure-diäthylester versetzt. Das Gemisch wird während 10 Minuten unter Rückfluss erhitzt, dann schnell abgekühlt, mit 800 ml Heptan verdünnt und bei Zimmertemperatur während zwei Tagen stehen gelassen. Den erhaltenen Niederschlag filtriert man ab, wäscht ihn mit 200 ml Heptan und kristallisiert aus wässrigem Methanol um. Man erhält so das Monohydrat des 8-Cyclopropylmethoxy-T-n-decyloxy-^-hydroxy^-chinolincarbonsäure-äthylesters der Formel

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das bei 99-102 schmilzt. Ein Gemisch von 12 g des obigen Monohydrats und 100 ml Toluol wird so lange am Rückfluss gekocht, bis kein Wasser mehr im Wasserabscheider aufgefangen wird. Man verdampft die Lösung und trituriert den Rückstand mit Aether. Die wasserfreie Verbindung schmilzt bei 75-78°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Ein Gemisch von 100 g Benzoesäure-(2-cyclopropylmethoxy-phenyl)-ester, 2400 ml Essigsäure und 150 ml Essigsäureanhydrid wird mit 220 ml Salpetersäure (95$) innerhalb von 2 Minuten und unter Rühren versetzt. Man rührt das Gemisch während 10 Minuten bei 62°, verdünnt dann mit 800 ml Wasser und rührt während einer Stunde bei 25°. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit 100 ml Wasser gewaschen; man erhält so den Benzoesäure^-cyelopropylmethoxy-S-nitrophenylester, F. 97-100°. Das vereinigte Filtrat kühlt man auf 20 und rührt während 2 Stunden bei dieser Temperatur. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet; man erhält so den Benzoesäure-(2-cyclopropylmethoxy-3-nitro-phenyl)-ester,

P. 50-52°.

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Ein Gemisch von 80 g Benzoesäure-(2-cyclopropyl-. . *methoxy-3-nitro-phenyl)-ester, 300 ml 95$igem wässrigem Aethanol und 40 g 50#igem wässrigem Natriumhydroxyd wird während einer Stunde am Rückfluss gekocht, dann mit 150 ml Wasser verdünnt und unter vermindertem Drück eingeengt. Das Konzentrat wird mit 150 ml Wasser verdünnt und mit 25 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Man extrahiert das Gemisch mit 300 ml Methylenchloridj der organische Extrakt wird mit 100 ml Wasser gewaschen, während 2 Stunden mit 100 ml einer lO^igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und dann zweimal mit je 100 ml Wasser gerührt, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Den Rückstand nimmt man in 100 ml Toluol auf; 10 g Natriumhydroxyd und 1 g Natriumjodid werden zugefügt und das Gemisch wird bis zur vollständigen Entfernung des Wassers in einem Wasserabscheider am Rückfluss gekocht. Nach dem Verdünnen mit 100 ml Dimethylformamid wird das Gemisch bis zu einer Dampftemperatur von 120° destilliert. Das heisse Konzentrat wird tropfenweise mit 55*6 g n-Decylbromid versetzt; man rührt das Gemisch während lV2 Stunden bei 110-118°, kühlt dann auf 20°, verdünnt mit 300 ml Wasser und extrahiert mit 300 ml Methylenchlorid. Man wäscht den organischen Extrakt mit 100 ml Wasser, trocknet, filtriert und dampft ein und erhält so das 2-Cyclopropylmethoxy-3-ndecyloxy-nitrobenzol.

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_ 59 - '

Ein Gemisch von 93 g 2-Cyclopropylmethoxy-3-ndecyloxy-nitrobenzol, 300 ml Isopropanol und 1,5 g Platinoxyd wird bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnähme hydriert. Nach ■ dem Filtrieren vereinigt man das Filtrat mit 47,5 g Aethoxymethylen-malonsäure-diäthylester; das Gemisch wird während l6 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so den N-(2-Cyelopropylmethoxy-3-n-decyloxy-phenyl)ü.ⁱ aminomethylen-malonsäure-diäthylester, der ohne weitere Reinigung verwendet wird.

Beispiel 12:

Ein Gemisch von 3 ß 4-Acetyloxχ-6-cyclopropylmethoxy-7-hydroxy-3-chinolincarbonsäure-äthylester, 4,7 g n-Decylbromid, 10 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 100 ml Toluol wird während 8 Stunden am Rückfluss gekocht, dann heiss filtriert. Den Rückstand wäscht man mit heissem Toluol; das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Aether und Pentan umkristallisiert. Man erhält so den 4-Acetyloxy-6-cyclopropylmethoxy-7-n-decyloxy-3-chinolinearbonsäure-äthylester, der mit dem Produkt des im Beispiel 10 beschriebenen Verfahrens identisch ist.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

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- 6ο -

Ein Gemisch von 2,9 S 6-Cyclopropylmethoxy-4,7-dihydröxy-3-chinolincarbonsäure-äthylester, 20 ml Essigsäure- -anhydrid und 50 ml Pyridin wird unter Rühren langsam bis zum Sieden erhitzt und während 2 Stunden am Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und auf Eis ausgegossen. Das wässrige Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen und eingedampft. Man nimmt den Rückstand in 100 ml einer kalten 2,7-n· Lösung von Chlorwasserstoff in Aethanol auf; das Gemisch wird bei 0-10° während einer Stunde gerührt, dann auf Eiswasser ausgegossen. Den erhaltenen Niederschlag filtriert man ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet und erhält so den 4-Acetyloxy-6-cyelopropylmeth-« oxy-7-hydroxy-3-chinolincarbonsäure-äthylester.

Beispiel 13; ,

Ein Gemisch von 3 g ^-Acetyloxy-ö-n-deeyloxy-?- hydroxy^-chinolincarbonsäure-äthylester, 1,5 g Cyclopropylmethylbromide 5 6 wasserfreiem-Kaliumcarbonat und 100 ml Toluol wird während 8 Stunden am Rückfluss gekocht, dann heiss filtriert. Der Filterrückstand wird mit heissem Toluol gewaschen; das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und man erhält so den ^-Acetyloxy-T-cyclopropylmethoxy-6-n-decyloxy-3-chinolincarbonsäure-äthylester, der in einer minimalen Menge wässrigem Aethanol aufgenommen wird. Man gibt

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• - 61 - ' .

einige Tropfen einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aethanol zu, kocht das Gemisch während 5 Stunden unter Rückfluss, neutralisiert mit wässrigem Ammoniak und dampft ein. Der Rückstand wird mit wässrigem Aethanol und mit Aether gewaschen; man erhält so den 7-Cyclopropylmethoxy-6-n-decyloxy-4-hydroxychinolincarbonsäure-äthylester, F. 232-234°, der mit denr Produkt aus dem Verfahren des Beispiels 7 identisch ist.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt .werden:

Ein Gemisch von 1,5 g Benzoesäure-(2-n-decyloxy-5-nitro-phenyl)-ester, 30 ml wasserfreiem Aethanol und 0,8 g Platinoxyd wird unter 3 Atmosphären Druck und bei Zimmertemperatur bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnahme hydriert. Das Gemisch wird mit 0,75 g Aethöxymethylen-malonsäure-di-. äthylester Versetzt und unter Rühren während· 3 Stunden am Rückfluss gekocht, dann heiss filtriert. Den Filterrückstand wäscht man mit Aethanol und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Man erhält so den N-(3-Benzoyloxy-4-n-decyloxy-phenyl)-aminömethylen-malonsäure-diäthylester. <■

Ein Gemisch von 2 g N-(3-Benzoyloxy-4-n-decyloxyphenyl)-aminomethylen-malonsäure-diäthylester und 20 g eines Terphenyllösungsmittels (:Kp. zwischen 340 und 39& ) wird rasch auf 250° erhitzt.; die Temperatur wird während 30 Minuten unter Rühren-gehalten. Man kühlt dann rasch ab und- filtriert. Den Filterrückstand wäscht man mit heissem Toluol und nimmt

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ihn in einem Gemisch von 1 g einer 50#igen wässrigen Natrium-* j «hydroxydlösung und 50 ml Aethanol auf, kocht während 2Y2 . Stunden unter Rückfluss und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird in 100 ml äthanolischem Chlorwasserstoff aufgenommen; das Gemisch wird während 8 Stunden am Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Den Rückstand trituriert man mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, filtriert und nimmt in 20 ml Acetanhydrid und 50 ml Pyridin auf. Das Gemisch wird unter Rühren während 2 Stunden am Rückfluss gekocht, abgekühlt, auf Eis ausgegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der "organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml kalter 2-n. äthanolischer Chlorwasserstofflösung aufgenommen und das Gemisch während einer Stunde bei 0-10° gerührt, dann auf Eiswasser ausgegossen. Den Niederschlag filtriert man ab und wäscht mit Wasser und erhält so den ^Acetylöxy-o-n-deeyloxy-T-hydroxy^-chlnolincarbonsäuire-äthylester.

t Beispiel 14:

-. ■■ ■ -}-'''■ .--.■■■■ ■ ■ , . ■

Ein Gemisch von 4 g (S-Cyelopropylmethoxy-^-n-decyl-

oxy-2-formylamino-benzioyl)-essigsäure-äthylester, 50 ml wasserfreiem Aethanol und 0,6 g Natriummethanolat wUrd während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und während 3 Stunden

«09851 /tan

am Rückfluss gekocht, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, die wässrige Lösung wird schnell mit 2-n. Salzsäure neutralisiert und der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält so den ö-Cyclopropylmethoxy^-ri-decyloxy-^-hydroxy-3-chinolinearbonsäure~äthylester, P. 251-253°* der mit dem Produkt des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens identisch ist. - ■-■ * - ■:'■-... ■ . ·; .' ■'■ ■■■

Das Äusgangsmateriäl kann wie folgt erhalten werden: " Ein Gemisch von Brenzcatechin-monoeyclopropyläthqr und 75 ml einer 5Q$lgen" wässrigen Natriumhydroxydlösung wird bei 68-70° unter Rühren mit 24 ml Chloroform versetzt; man rührt während 6 Stunden bei dieser Temperatur weiter, dann filtriert man heiiss. Das Pilträt wird abgekühlt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mifc Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wird mit dem Filterrückstand vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert; die zwischen 140-152°/0,3 mm Hg siedende Fraktion stellt den 3-Cyclopropylmethoxy-4-hydroxy-benzaldehyd dar«

Ein Gemisch von 9,6 g 3-CyclQpropylmethoxy-4~hydroxybenzaldehyd und 20 ml Dimethylformamid wird unter Rühren zu einer Suspension von 2,2 g 55^igem Natriumhydrid in 25 ml Dimethylformamid gegeben; man rührt während 2 Stunden bei

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dieser Temperatur weiter. Dann gibt man unter Rühren tropfenweise 11,5 g n-Decylbromid zu und rührt das Gemisch während "12 Stunden bei 110°, kühlt dann ab und giesst in Wasser aus. Das wässrige Gemisch wird mit Pentan gewaschen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft und der Rückstand destilliert; die bei 195-210°/0,02 mm Hg siedende Fraktion ergibt den 3-Cyclopropylmethoxy-4-n-decyloxy-benzaldehyd.

Ein Gemisch von 10 g 3-Cy^clopropylmethoxy-4-n-decyloxy-benzaldehyd und 50 ml wässriger Salpetersäure (spezifisches Gewicht: I,l6) wird während 5 Stunden bei 60° kräftig gerührt und dann in kaltes Wasser ausgegossen. Das wässrige Gemisch extrahiert man mit Methylenchlorid; den organischen Extrakt wäscht man mit Wasser, trocknet und dampft ein. Man erhält so den S-Cyclopropylmethoxy-^-n-decyloxy^-nitro-benzaldehyd.

Ein Gemisch von 11 g 5-Cyclopropylmethoxy-4-n-decyloxy-2-nitro-benzaldehyd, 100 ml Wasser und 25 g Silbernitrat wird unter Rühren am Rückfluss gekocht, wobei man tropfenweise 50 ml einer !Obigen wässrigen Natriumhydroxydlösung zugibt. Das Gemisch wird dann heiss filtriert, das Filtrat wird gekühlt und mit Salzsäure angesäuert und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Man erhält so die 5-Cyclopropylmethoxy-4-n-decyloxy-2-nitro-benzoesäure.

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■ -65 -■■.·■■"·

9 g S-Cyclopropylmethoxy-ty-n-decyloxy-^-nitrobenzoesäure werden in einer minimalen Menge Aethanol aufgenommen und mit einer Lösung von Diazomethan in Aether so lange behandelt, bis die gelbe Farbe bleibt. Man gibt einige Tropfen Essigsäure und 0,3 g Platinoxyd zu; das Gemisch wird bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnahme hydriert, worauf man erwärmt und heiss filtriert. Das Piltrat wird mit 2 g Ameisensäure-äthylester behandelt; man kocht während -4 Stunden am Rückfluss und dampft unter vermindertem Druck ein. Man erhält so den 5-Cyclopropylmethoxy-4-n-decyloxy-2-formylaminobenzoesäure-methylester.

Ein Gemisch von 9*75 g 5-Cyclopropylmethoxy-4-ndecyloxy-2-formylamlnobenzoesäure-methylester, 4,5 g Essigsäureäthylester, 15 ml Dimethylformamid und 1,5 g Natriummethanolat wird während 5 Stunden und unter Rühren bei 70 erhitzt, dann kühlt man ab, verdünnt mit Wasser, säuert mit Salzsäure an und extrahiert mit Methylenchlorid. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält so den (5-Cyclopropylmethoxy-4-n-decyloxy-2-formylamino~benzoyl)-essigsäure-äthylester, der ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.

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Beispiel 15: .

Ein Futterzusatzmittel, enthaltend 15# des Wirkstoffes, kann wie folgt hergestellt werden:

ö-Cyclopropylmethoxy-Y-n-decyloxy-

4-hydroxy-3-chinolinearbonsäure-

äthylester 500 g

Stearylalkohol 250 g

Glycerin-monostearat 250 g

Sojabohnenmehl 2330 β

Der Stearylalkohol und das Glycerin-monostearat werden zusammengeschmolzen und der o-Cyclopropylmethoxy-Y-n-decyloxy-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure-äthylester in der Schmelze suspendiert, wobei man einen Turborührer verwendet. Man geliert das Gemisch an einer gekühlten Flockiertrommel und treibt das erhaltene Flockenprodukt church ein,Sieb mit 0,6 mm

i
Sieböffnungen. Dann vermischt man mit dem Sojabohnenmehl in einer V-förmigen Mischmaschine und siebt durch ein Sieb mit 0,6 mm Siebcjffnungen.

D4s erhaltene Futterzusatzmittel vermischt man so

mit einem N cjirmalge flügel futter, dass man einen Gehalt von etwa 0,0001jf bis etwa O,OO75# des Aktivstoffes erhält.

Beispiel l6;

Ein Geflügelfutter, enthaltend 0,001# des Aktivstoffes, kann wie folgt hergestellt werden:

o-Cyclopropylmethoxy-T-n-decyloxy-

4-hydroxy-3-chinolinearbonsäure-

äthylester 10 g

Standardfuttertnischung (für 912*585 g)

Maismehl. 508*500 g

Sojabohnenmehl (44# Protein) 297*300 g

' Alfalfaaehl 13^J5OO g

Dicalciumphosphat 18*000 g

Calciumcarbonat (gemahlener Kalkstein) 4^f5OO g

Natriumchlorid ' ^v- 2*250 g

Fischmehl (6ö# Protein) . 18*000 g

stabilisiertes Fett 27¹OOO g

trockener Molkenrückstand 18*000 g

Mangansulfat 225 g

Zinkoxyd 135 g

d,l-Methionin 675 g

Vitamln-Vormischuisg 4*500 g

(4^f536 g der Vitamin-Vormischung enthalten: l6'000'000 I.E. Vitamin A; 1*000*000 I.E. Vitamin D-;" 5¹OOO I.E. Vitamin E-Acetat; 6 g Vitamin Κ,} 0,006 g Vitamin B₁₂J 3 g Riboflavin; 30 g Niacin; 5 g Caleiumpantothenat; und 100 g Ethoxyquin, ergänzt zu 4*536 g wit Maismehl).

Der o-Cyclopropylmethoxy^-n-decyloxy—^-hydroxy^- chinolinearbonsäure-äthylester wird zuerst mit 1000 g des fein vermahlenen Futtergemisches vorvermischt; das Vorgemisch wird mit etwa 25¹OOO g des Futtergemisches verdünnt und dann gut mit dem Rest der Futtermischung in einer Horizontal-Mischmaschine vermischt.

Beispiel 17: ^:

Ein Geflügelfutter, enthaltend 0,001# bzw. 0,006# der beiden Aktivstoffe, kann wie folgt erhalten werden: Vormischung;

I. ö-Cyclopropylmethoxy-T-n-decyloxy-4-hydroxy-3-chinolinearbonsäureäthylester ' 10 g

II. 4-Amino-2-cycloprdpylmethyl-5-(2,4-dimethyl-pyridinium)-methylpyrimidin-chlorid-hydrochlorid 6Ö g

III.Staubzucker 50 g

IV. Sojabohnenfutter (mit Lösungsmittel 305 g

extrahiert)

Die Vormischung wird durch Triturieren von I. und II mit

III. erhalten, wobei man das Gemisch durch ein Sieb (Sieböffnung 0,59 mni) treibt. Das so erhaltene Material wird in einer Mischmaschine mit IV. vermischt und.zu 999'575 g der im Beispiel 16 beschriebenen Futtermischung gegeben; das Gemisch wird in einer Horizontal-Mischmaschine homogenisiert.

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- ' " Beispiel l8:

Ein Geflügelfuttermittel, enthaltend je 0,001$ der beiden aktiven Bestandteile, kann wie folgt hergestellt werden: ..-".. Vormischung;

I. ö-Cyclopropylmethoxy-T-n-decyloxy-4-hydroxy-3-chinolinearbonsäure-

äthylester 10 g

II. k-Amino-2-cyclopropyl-5-(2,4-dimethylpyridinium)-methyl-pyrimidin-chloridhydrochlorid 10 g

III. Sojabohnenöl * l8 g

IV. Maiskeimlinge-Putter 312 g

Etwa yj> der Menge von IV. wird mit I. und II. vermischt und durch ein Sieb (Sieböffnung 0,59 mm) getrieben. Der Rest von IV. wird in einer Mischmaschine mit III. vermengt und zu einer einheitlichen Dispersion vermischt, welche mit dem gesiebten Material verdünnt wird. Nach Herstellung eines uniformen Produkts wird das Gemisch dann zu 999^f650 g der im Beispiel l6 gezeigten Futtermischung gegeben und das* ganze in einem Horizontal-Mischer homogenisiert.

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Beispiel 19;

Ein Geflügelfutter kann wie folgt hergestellt werden: * '·.:""■

Vormischung:

I. o-Cyclopropylmethoxy-T-n-decyloxy-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure-

äthylester - 25 g

II. N-j-Ca-ChinoxalinylO-sulfanilaraid 125 g

III. Staubzucker 175 g

IV. Sojabohnenfutter (mit Lösungsmittel 675 g

extrahiert)

Die Vormischung wird hergestellt, indem man I. und II. mit III. vermischt und das Gemisch durch ein Sieb (Sieböffnung 0,59 mm) treibt und das so erhaltene Material mit IV. in einem Mischer vermengt und die gut vermischten Bestandteile zu 9^f999^f00' g der im Beispiel l6 gezeigten Futtermisehung gibt; das g^nze wird in einem Horizontal-Mischer homogenisiert, j .

Die Beispiele 15-19 können so modifiziert werden, dass man ein Geflügelfutter mit etwa 0,0001$ bis etwa 0,01$ einer der in den Beispielen 1-14 gezeigten Stoffe entweder allein oder zusammen mit einem anderen aktiven '

Stoff, wie einem Sulfonamide welches in Mengen von etwa 0,001$ bis etwa 0,1$ vorhanden sein kann, erhält. Bei der Herstellung der Vormischungen (oder !"utterzusatzmittel) in

den obigen Beispielen kann man selbstverständlich äquivalente Mengen anderer Träger- oder Nährstoffe, wie Baumwol1samenmehl, Leinsamenmehl oder Haferfutter, anstelle der angegebenen einsetzen.

9098 51/1$12

Claims

Patentansprüche :

1· iUHydroxy^-chinolincarbonsäuren, in welchen der aromatisch-carbocyclische Teil des Chinolinrings eine Cycloaliphatyloxy- oder Cycloaliphatylmercaptogruppe und eine höhere Aliphatyloxy- oder Aliphatylmercaptogruppe enthalten., oder deren 1-substituierten Tautomere oder die entsprechenden Ester, Amide, Hydrazide oder Nitrile oder Salze von solchen 'Verbindungen.

2. Verbindungen der Formel

COOH

worin R einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest, der gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituierte aliphatischen aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste und/oder freie,verätherte oder veresterte Hydroxygruppen substituiert sein kann, bedeutet, A eine direkte Bindung zwischen R¹ und X oder einen Niederalkylenrest darstellt, jede der Gruppen X, und X₂ ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt, R für eine Höheralkyl- oder Höheralkenylgruppe steht, R

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ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet, R' ein' Wasserstoffatom, einen Niederalkyl- oder Niederalkenylrest, einen durch eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe, eine Aminogruppe oder eine Arylgruppe substituierten Niederalkylrest, oder eine Gruppe der Formel R -A-darstellt, worin R und A die oben gegebene Bedeutung haben, und R, für ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl- oder einen Aryl-niederalkylrest, eine freie, verätherte oder veresterte. Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe steht, sowie Tautomere von Verbindungen, in denen R' für ein Wasserstoffatom steht, oder 4-0-Ester von solchen Tautomeren, oder Ester, Amide, Hydrazide oder Nitrile von solchen Verbindungen oder Salze davon.

3· Verbindungen der Formel Ia gemäss Anspruch 2, worin R- für einen 3-8-gliedrigen (R ) -Cycloalkylre* steht, A eine direkte Bindung zwischen R und X, oder einen Niederalkylenrest bedeutet, jede der Gruppen X, und Xp für ein Sauerstoffatom steht, R eine Höheralkylgruppe bedeutet, R, ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, eine R -Phenyl -niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Halogenniederalkoxygrüppe mit 2-7 Kohlenstoff- und höchstens 3 Halogenatomen, eine R -Phenyl-niederalkoxygruppe, eine R -Phenyl-

a a

oxygruppe, eine Gruppe der Formel R-A-X,-, worin R , A und

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X₁ die oben gegebene Bedeutung haben, ein Halogenatom, eine ^ Tr i fluorine thy I-, eine Nitro- oder eine Diniederalkyl-aminogruppe darstellt, R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet und R-I ein Wasserstoffatom, eine Nieder-

alkylgruppe oder eine Hydroxy-niederalkyl- oder D!niederalkylamino-niederalkylgruppe ist, worin die Heteroatome vom Ringstickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind, und worin R für Wasserstoff, eine Niederalkyl-, eine

Niederalkoxy-, eine Trifluormethyl-, eine Nitro- oder eine Diniederalkyl-aminogruppe oder ein Halogenatom steht, R ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder ein Halogenatom, und η 1 oder 2 bedeuten, oder ihre Tautomeren, worin R' ein Wasserstoffatom darstellt, oder die Niederalkylester von solchen Säuren oder Salze von solchen Verbindungen.

²^ Verbindungen der Formel Ia gemäss Anspruch 2, worin R¹, A, Χ_χ, X_g, R¹¹, Rg und R^ die im Anspruch 3 gegebene Bedeuttbg haben und R_fe für ein Wasserstoffatom steht, wobei die Gruppen der Formeln R -A-X-- und R -X₂" ^die ^" ^oder 7-Stellung einnehmen, und deren Tautomere, in welchen R-I ein Wasserstoffatom darstellt, oder 4-0-Ester von solchen Tautomeren mit Niederalkancarbonsäuren oder Niederalkyl- ode» Höheralkyle$ter von solchen Säuren oder Salze von solchen Verbindungen«

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1923165

Verbindungen der Formel

OH

COOH

(Ib)

worin, eine der Gruppen R¹ und R^S! für Wasserstoff und die andere für eine gegebenenfalls durch Niederalkylreste substituierte Cycloalkylgruppe mit 3-6 Ringkohlenstoffatomen steht, und ivorin derjenige der Reste der Formeln -(C H₀ )- und -(C_nHg₀)-^ welcher die Cycloalkylgruppe trägt* 1-4 Kohlenstoff atone und der andere 8-l6 Kohlenstoffatome aufweist, oder die 4-0-Hiederalkanoylverbindungen ^avoa^ und Niederalkylester von" solchen" Säuren. oder Ammonium-,, Alkalimetalloder Erdalkalimetall-, sowie Säureadditionssalze davon.

6. Verbindungen der Formel Ib gemäss Anspruch 5₃- worin eine der Gruppen E⁸ und R" für Wasserstoff und der andere für die Cyclopropylgruppe steht, und worin derjenige der Reste der Forraeln -C^G _m ^H2m^~ ^nnd *"^^Cn^H2n^"* ^{welcher die c}y^clo~ propylgruppe trägt, 1 Kohlenstoffatom und der andere 8-l6 Kohlenstoffatome enthält* und die 4-O-Niederalkanoylverbindungen davon und Niederalkylester von solchen Säuren, oder die Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze oder Säureadditionssalze davon.

909851/1812 OAlGlNAL INSPECTED

7 · ö-Cyclopropylmethoxy-^-n-decyloxy-¹!—hydroxy-3-chinolincarbonsäure-äthylester und Salze davon. ,

■&V ö-Cyclopropylmethoxy-^-n-decyloxy-'ty-hydroxy-^- chinolincarbonsäure-methylester und Salze davon.

9. ö-Cyclopropylmethoxy-T-n-tetradecyloxy-'^-hydroxy-^· chinolincarbonsäure-äthylester und Salze davon.

10. e-Cyclopropyimethoxy-T-n-dodecyloxy-^-hydroxy^- chinolincarbonsäure-äthylester und Salze davon.

11 ·' o-Cyclopropylmethoxy^-hydroxy-T-n-octyloxy-}-

chinolincarbonsäure-äthylester und Salze davon.

12. 6-Cyclopropylmethoxy-4-hydroxy-7-n-ocfcyloxy-3-

chinolincarbonsäure-methylester und Salze davon.

13· ^-Acetyloxy-o-cyclopropylmethoxy-^-n-decyloxy-O-

chinolincarbonsäure-äthylester und Salze davon.

909.851/ 1812

3Λ. . . Verfahren zur Herstellung von ^-Hydroxy^-chinolincarbonsäuren, in welchen der aromatisch-carbocyclische Teil des Chinolinrings eine Cycloaliphatyloxy- oder Cycloaliphatylmercaptogruppe und eine höhere Aliphatylpxy- oder Aliphatylmercaptogruppe enthalten, oder deren 1-substituierten Tautomeren oder den entsprechenden Estern, Amiden, Hydraziden oder Nitrilen, sowie Salzen von solchen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer a-(l-Phenylamino-l,l-alkyliden)-malonsäure, in welcher der Phenylrest eine Cycloaliphatyloxy- oder Cycloaliphatylmercaptogruppe und eine höhere Aliphatyloxy- oder Aliphatylmercaptogruppe enthält und die in einer, der Aminogruppe benachbarten Stellung des Phenylrestes unsubstituiert ist, oder ein Tautomeres einer solchen Verbindung, in welcher die Aminogruppe unsubstituiert ist, durch intramolekulare Kondensation ringschliesst, oder b) in einer 4-Y -3-Chinolincarbonsäure, worin der aromatisch-carbocyclische Teil des Chinolinrings eine Cycloaliphatyloxy- oder Cycloaliphatylmercaptogruppe und eine höhere Aliphatyloxy- oder Aliphatylmercaptogruppe enthält,· und worin Y, eine in eine Hydroxygruppe überführbare Gruppe bedeutet -, oder in einem 1-substituierten Tautomeren davon, worin Y, einen in eine Oxogruppe

überführbaren Rest darstellt, oder in einem Ester, Amid, Hydra-

909 851/1812 ' „. · ■

zid oder Nitril davon die Gruppe Y₁ in die Hydroxy- bzw. Oxo- *gruppe überführt, oder c) in einer 4-Hydroxy-3-chinolincar- . bonsäurej in welcher der aromatisch-carbocyclische Teil des Chinolinrings eine .Hydroxy- oder Mercaptogruppe und eine höhere Aliphatyloxy- oder Aliphatylmercaptogruppe aufweist, oder in einem 1-substituierten Tautomeren davon oder in einem Ester, einem Amid, einem Hydrazid oder einem Nitril von solchen Verbindungen, oder in einem Salz davon die benz-gebundene Hydroxy- oder Mercaptogruppe durch einen cycloaliphatischen Rest veräthert, oder in einer 4-Hydroxy-3-chinolincarbonsäure, in welcher der aromatisch-carbocyclische Teil des · Chinolinrings eine Hydroxy- oder Mercaptogruppe und eine Cycloaliphatyloxy- oder Cycloaliphatylmercaptogruppe aufweist, oder in einem 1-substituierten Tautomeren davon, oder in einem Ester, Amid, Hydrazid oder Nitril von solchen Verbindungen, oder in einem Salz davon die benz-gebundehe Hydroxy- oder Mercaptogruppe durch einen höheren Aliphatylrest veräthert, oder d) eine o-Amlno-benzoylessigsäure, worin der Phenylrest eine Cycloaliphatyloxy- oder Cycloaliphatylmercaptogruppe und eine höhere Aliph&tyloxy- oder Aliphatylmercaptogruppe enthält, und worin die Aminogruppe oder die α-Stellung des Essigsäurerestes eine Niederalkanoylgruppe aufweist, oder einen Ester, ein Amid, ein Hydrazid oder ein Nitril davon durch intramolekulare Kondensation ringschliesst, oder e) in einem 4-Hydroxy-3-{

»09 851/tat a

Z'-chinolin, worin der aromatisch-oarbocyclische Teil des Chinolinrings eine Cycloaliphatyloxy- oder Cycloaliphatyl- mercaptogruppe und eine höhere Aliphatyloxy- oder Aliphatyl merc apt ogruppe enthält, und worin Z¹ einen in eine Carboxy-, eine veresterte Carboxy-, eine Carbamyl-, eine Hydrazino- carbonyl- oder eine Cyangruppe überführbaren Rest darstellt, ο oder in einem 4-0-Ester davon, oder in einem 1-substituierten Tautomeren davon Z¹ in eine Carboxygruppe, eine veresterte Carboxygruppe, eine Carbamylgruppe, eine Hydrazinocarbonyl- gruppe oder eine Cyangruppe überführt, oder f) eine im azaöyclischen Teil des Chinolinrings partiell gesättigte 4-Hy- · droxy-3-chinolincarbonsäure, welche im aromatisch-carbocyclisehen Teil des Chinolinrings eine Cycloaliphatyloxy- oder Cycloaliphatylmercaptogruppe und eine höhere Aliphatyloxy- oder Aliphatylmercaptogruppe enthält, oder ein gegebenenfalls !«substituiertes Tautomeres davon, oder einen Ester oder ein Amid, ein Hydrazid oder ein Nitril von solchen Verbindungen dehydriert, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt,

und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

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- 8ο -

15· Tierfuttermittel oder Trinkwasser zur Aufzucht von Geflügel oder Tierfutter- oder Trinkwasserzusatzmittel,_: enthaltend eine der in den Ansprüchen 1-13 gezeigten Verbindungen.

16. Reaktionsfähige funktioneile Derivate von a-(l-Phenylamino-1,1-alkyliden)-malonsäuren, in welchen der Phenylrest eine Cycloaliphatyloxy- oder Cycloaliphatylmercaptogruppe und eine höhere Aliphatyloxy- oder Äliphatylmercaptogruppe enthält und eine der Stellungen des Phenylrestes, welche der Aminogruppe benachbart ist, unsubstltuiert ist,

oder Tautomere von solchen Verbindungen, in welchen die Aminogruppe unsubstituiert ist.

17· Verbindungen gemäss Anspruch l6, worin Ester, insbesondere Niederalkylester, reaktionsfähige funktioneile Derivate der Säuren sind.

»098 51 / 1 8 t 2

- 81 ■- · ■· · ■

l8. Verbindungen der Formel

worin R einen Cycloalkyl- oder Gycloalkenylrest, der gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituierte aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste und/oder freie,verätherte oder veresterte Hydroxygruppen substituiert sein kann, bedeutet, A eine direkte Bindung zwischen R und X₁ oder einen Niederalkylenrest darstellt, jede der Gruppen X, und Xp ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt, R für eine Höheralkyl- oder Höheralkenylgruppe steht, R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet,,Ri ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl- oder Niederalkenylrest, einen durch eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe, eine Aminogruppe oder eine Arylgruppe substltuierten Niederalkylrest, oder eine Gruppe der Formel R -A-darstellt, worin. R und A die oben gegebene Bedeutung haben, und R^ für ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Höheralkyl- oder einen Aryl-niederalkylrest, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine Trifluor-

90 9 8 51/1SfI

methylgruppe, eine Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls sub- -· stituierte Aminogruppe steht, sowie Tautomere von Verbindungen, in denen Ri für ein Wasserstoffatom steht, R, für eine veresterte Carboxygruppe, eine Carbamylgruppe, eine Hydrazinocarbony1gruppe oder Cyangruppe steht und R eine reaktionsfähige funktionell abgewandelte Carboxygruppe darstellt.

19· Verbindungen der Formel gemäss Anspruch l8, worin R für einen 3-8-gliedrigen (R ) -Cycloalkylrest steht, A

O Xi

eine direkte Bindung zwischen R und X, oder einen Niederalkylenrest bedeutet, jede der Gruppen X, und X₂ für ein Sauerstoffatom steht, R eine Höheralkylgruppe bedeutet, R. ein Wasserstoffatom, einen Nieder- oder Höheralkylrest, eine R-Phenyl-niederalkylgruppe, eine Nieder- oder Höheralkoxygruppe, eine Halogen-niederalkoxygruppe mit 2-7 Kohlenstoff- und höchstens 3 Halogenatomen, eine R -Phenyl-niederalkoxygruppe,

Ql

eine R -Phenyloxygruppe, eine Gruppe der Formel R -A-X₁-, a j.

worin R , A und X, die oben gegebene Bedeutung haben, ein Halogenatom, eine Trifluormethyl-, eine Nitro- oder· eine Dinieder alkyl-aminogruppe darstellt, R_p ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet und R' ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Hydroxy-niederalkyi- oder Diniederalkyl-amino-niederalkylgruppe ist, worin die Heteroatome vom Stickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstöffatome getrennt sind, und worin R für Wasserstoff, eine Nie-

Sl

99 9 851/1812

; - 83 -

deralkyl-, eine Niederalkoxy-, eine Tr i fluorine thyl-, eine Nitro- oder eine Diniederalkyl-aminogruppe oder ein Halοgen- * atom steht, R ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder ein Halogenatom und η 1 oder 2 bedeuten, oder ihre Täutomeren, worin Rl ein Wasserstoffatom darstellt, R^ für eine Carbo-niederalkoxy— oder Carb'o-höheralkoxygruppe steht und R die im Anspruch 18 gegebene Bedeutung hat.

20. Verbindungen der Formel gemäss¹ Anspruch l8, worin

T TT

R ,. A, X,, Xp, R , Rp und R' die im Anspruch 19 gegebene Bedeutung haben und R. für ein Wasserstoffatom steht, wobei die Gruppen der Formeln R-A-X.- und R -X₀- die 3- oder 4-Stellung einnehmen, und Täutomere davon, in welchen R^ ein Wasserstoffatom darstellt, R° für eine Carbo-niederalkOxy- oder Carbo-höheralkoxygruppe steht und R die im Anspruch gegebene Bedeutung hat.

21. Verbindungen der Formel

worin eine der Gruppen R! und R" für Wasserstoff und die an dere für eine gegebenenfalls durch Niederalkylreste substi-

851/lftti

- f "ν"

. tuierte Cycloalkylgruppe mit J>-6 Ringkohlenstoffatomen steht, und worin derjenige der Reste der Formeln -(G Hp- )- Xmd -(C Hp )-, welcher die Cycloalkylgruppe trägt, lr-4 Kohlenstoffatome und der andere δ-ΐβ Kohlenstoffatome aufweist, R. für eine Carbo-niederalkoxygruppe steht und R ■■ jd-ie: -im An- ■ ' · spruch lS gegebene Bedeutung hat.- . ^: '--'- *"'-

22. " · Verbindungen der Formel gemäss Anspruch 21, worin •eine der Gruppen R¹ und R" für Wasserstoff und der andere für die Cyclopropylgruppe steht, und worin derjenige der Reste der Formeln ~(^cJⁱ2m^~ ^und "^^Cn^H2n^~^{i welcher} ^'^le ^yclopropyl--gruppe trägt, 1 Kohlenstoffatom und der andere 8-16 Kohlenstoffatome enthält, R für eine Carbo-niederalkoxygruppe steht und R die im Anspruch l3 gegebene Bedeutung hat.

23· Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 18-22,

worin R_Q eine veresterte Carboxygruppe, insbesondere eine Carbo-niederalkoxygruppe, darstellt.

2h. N-(4-Cyclopropylmethoxy-3-n-decyloxy-phenyl)-aminomethylen-malonsäure-diäthylester.

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25. N-C4-Cyclopropylmethoxy-3-n-decyloxy-phenyl)-aminomethylen-malonsäure-dimethylester.

26. N-(4-Cyclopropylmethoxy-3-n-tetradecyloxy-phenyl)-amlnomethylen-malonsäure-diäthylester.

27. N-(4-Cyclopropylmethoxy-3-n-dodecyloxy-phenyl)-aminomethylen-malonsäure-diäthylester.

28. N-(4-Cyclopropylmethoxy-3-n-octyloxy-phenyl)-aminomethylen-malonsäure-diäthylester.

29. N-(4-Cyclopropylmethoxy-3-n-octyloxy-phenyl)-aminomethylen-malonsäure-dlmethylester.

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