DE1924304C3 - Diäthylaminoäthyldextran (DEAE-D) als Adjuvans für Impfstoffe zur aktiven Immunisierung von Säugetieren - Google Patents
Diäthylaminoäthyldextran (DEAE-D) als Adjuvans für Impfstoffe zur aktiven Immunisierung von SäugetierenInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft einen neuen Impfstoff für Säugetiere bei dem Diäthylaminoäthyldextran
(DEAE-D) als Adjuvans direkt zur Antigenlösung zugesetzt wird. Neben einer bedeutenden Steigerung
der Antikörperbildung und einer längeren Persistenz der Äntikörperiiter bewirkt dieser neue
Impfstoff auch eine erhebliche Potenzierung der Immunität bei den Impflingen, verglichen mit der
Applikation des Antigens allein.
Die Notwendigkeit. Antigene mit Adjuvantien zu koppeln, um eine bessere Immunogenität zu erreichen.
ist bekannt. Es gibt eine Reihe von Adjuvantien, die hierzu verwendet werden, unter denen Wasser-in-Öl-Emulsionen
und Aluminiumhydroxyd am gebräuchlichsten sind.
Diese Adjuvantien geben je nach dem Antigen, das mit ihnen vei wendet wird, oder je nach Tierart, bei der
der Unpfstoff angewandt wird, unterschiedlich günstige
oder weniger günstige Ergebnisse. Allen oben genannten Adjuvantien ist gemeinsam, daß sie einen großen
Anteil des Impfstoffes, nämlich 25 — 5O1Mi ausmachen,
Zudem k;inn es. besonders bei Mineralölhalligen Adjuvantien zu starken Nebenwirkungen an der
Impfstelle kommen.
Aus diesem Grund war es notwendig, ein Adjuvans /u suchen, das
a) die imiminogene Wirksanikeil um Anligenen, d. h.
die Antikörperbildung und die Immunität erheblich steigert, und /war sowohl ins Hinblick auf tieren
Beginn als auch tieren Dauer.
b) relalis schwach toxisch ist. so dall nur leichte
Impfreaklionen auftreten, die /u keinen Dauerver
änderungen an den Impfstellen führen, was
besonders bei Schlachtliei en von Kcdciiiiing ist.
c) bei allen Säugetieren.
el) im Impfsloffvolumen wenig Raum einnimmt, so dal!
praktisch tier ganze Impfstnfl nur aus Antigen
besteht. Dies hai /iir l-'olge. da 1.1 entweder die
Impfdosis stark redu/icri werden kann .>der daß bei
schwachen Antigenen erheblich mehr Antigen mir einer Impfdosis zugeführt werden kann, als es
bisher möglich war. und
e) keine aufwendigen und umständlichen Manipulationen bei der I lerslclliing des Impfslofles notwendig
macht.
Es wurde gefunden, daß DEAED diese förderung
weitgehend erfüllt.
Der Anteil des erfindungsgemäßen Adjuvans in einer Vakzine soll 5 bis 250 mg DEAi: I) pro ml Impfstoff
betragen, wobei sich 50 mg als optimal erwiesen haben,
Das DIlAE-D wird in Substanz zum Antigen gegeben.
Dabei erweist sich folgendes Vorgehen als empfehlenswert: Mine entsprechende Menge DEAE I) wird in ein
)5
20
15 geeignetes Gefäß gegeben. Bei säureempfindlichen
Antigenen wird der sauere pH-Wert des DEAE-D durch Zugabe einer entsprechenden Puffersubstanz ausgeglichen.
Es hat sich am praktischsten erwiesen, hierzu eine gesättigte Trislösung zu verwenden. Bei einem Ausgangs-pH
der Antigenlösung von 7,8-8,0 ist es notwindig, etwa 2,25 ml gesättigte Trislösung pro 10 g
DEAE-D zuzusetzen, um in dem fertigen Impfstoff einen pH-Wert von 7,4-7,6 zu erhalten. Wünscht man
höhere oder niedrigere pH-Werte, so ist entsprechend mehr oder weniger Trispuffer zuzusetzen. Das DEAE-D
mit der Puffersubstanz wird zur Keimfreimachung 20 bis 30 Minuten bei 110°C bis !200C im Autoklaven erhitzt.
Nach völliger Abkühlung gibt man die Antigenlösung zum festgewordenen DEAE-D und hält das Gemisch
mindestens 48 Stunden lang unter geL'yentlichem
Schütteln bei einer geeigneten Temperatur. In dieser Zeit ist das DEAE-D gewöhnlich gelöst. Nachdem dies
der Fall ist. schüttelt man die Vakzine 1 Stunde und läßt sie dann bis zur Verwendung nochmals mindestens
24 Stunden bei einer geeigneten Temperatur stehen.
Als Antigen kann man alle immunogen wirksamen Substanzen auf der Basis von Virusantigenen in
gereinigtem, teilgereinigtem oder ungereinigtem Zustand verwenden. Eventuell vorhandene toxische oder
virulente Eigenschaften der Antigene werden vor dem Zusatz von DEAE-D soweit vermindert oder zerstört,
so daß die Antigene für Impfling ungefährlich sind. Die Antigene können einzeln oder multipel zugesetzt
werden. Das DEAE-D kann Impfstoffen auch zusammen mit anderen Adjuvantien 7.. B. Al(OH)1. Saponin.
Öladjuvantien usw. zugesetzt werden.
Als Beispiel für die Anwendung von DEAE-D-haltigcn
Impfstoffen sei ein Immunisierungsversuch beim Schwein mit einer aus inaktiviertem Maul- und
Klauenseuche (MKS)-Virus und DEAE-D als Adjuvans bestehendem Impfstoff angeführt. Das gewählte Vcrsuchssystem
eignet sich /um Nachweis der Wirksamkeil von DEAE-D-haltigen Impfstoffen besonders gut. da
allgemein bekannt ist. dali Schweine mit den bisher gebräuchlichen MKS-Impfstoffen schlecht immunisiert
werden können. Der Impfschutz erstreckt sich in der Regel nur auf 4 Wochen und die Tiler der neutralisierenden
Antikörper in dieser Zeit sind sehr niedrig und erreichen nur in Einzelfällen Werte von I : 50.
Es wurden 15 Schweine mil Impfstoffen geimpft, die
aus Äih>läth)lcnimin-inaktivicriem MKS-Virus vom
TypO und 50. 100 und 200 mg IMlAK-D pro ml
bestanden. Die Impfung erfolgte mit lOml-Dosen subkutan.
Zu verschiedenen Zeiten wurden Semmproben dieser
Tiere gewonnen und auf ihren Gehalt an neutralisierenden Antikörpern untersucht. Zwölf Wochen nach der
Impfung erfolgte die Testinfcklion der Impflinge durch Ziisiallcn \on MKS-infizieiten, nicht schul/geimpften
Ki >nl rollschw einen.
Die Ergebnisse des Versuchs zeigt Tabelle I.
In Tabelle 2 sind Ergebnisse eines Immiinisieruiigsvcrsiichs
am Meerschweinchen wiedergegeben, /ur
Herstellung der Impfstoffe wurde eini bei 37 C"
wärme-inaklivierte MKSVirussuspension vom Typ 0 verwendet. I)EAE-D wurde in verschiedenen Mengen
zugesetzt. Die Meerschweinchen erhielten an 4 Stellen jeweils 0.5 ml des jeweiligen Impfstoffes intramuskulär
injiziert.
Ein weiterer Versuch wurde mit inakliviciiem Virus
der »Infektiösen bovinen Rhinotracheilis« durchgeführt. Dieses Virus gehöri zur Gruppe der
Desoxyribonucleinsäure-haltigen Viren, während das MKS-Virus zur Gruppe der Ribonueleinsäure-halligen
Viren zugeordnet wird. Auch bei diesem Versuch bestätigte sich die Adjuvanswirksamkeii von DEAE-P.
Aus den angeführten Ergebnissen geht hervor, daß DEAE-D in Verbindung mit einem Antigen die eingangs
aufgestellten Forderungen an ein Antigen voll erfüllt.
a) Es steigert die immunogene Wirksamkeit von Antigenen erheblich, wie die rasche Antikörperbildung
im Schwein (4. Tag nach der Impfung) sowie die hohen Antikörpertiter bei Schwein und
Meerschweinchen und die lange Persistenz der Antikörper sowie die fast I00%ige Immunität der
geimpften Schweine 12 Wochen p.vacc. zeigen.
IO
b) Es ist wenig toxisch, denn 14—16 Wochen p.vaec.
konnten bei den geimpften Schweinen an den Impfstellen keine nennenswerten Veränderungen
mehr festgestellt werden.
c) Es wirkt bei verschiedenen Tierarten gleich gut, wie Versuche mit Schweinen, Meerschweinchen, Kaninchen
und Mäusen zeigten.
Aus der oben gegebenen Herstellungsvorschrift geht außerdem hervor, daß DEAE-D auch die eingangs unter
d) und e) gestellten Forderungen erfüllt, d. h. es spielt im Gesamtvolumen des Impfstoffes raummäßig keine
Rolle, und bei der Impfstoffherstellung sind keine umständlichen Manipulationen notwendig.
15
Impfung von Schweinen mit einem DEAE-D-haltigen MKS-Virus-ImpfstofT
Neutralisationstiter der Seren nach Impfung')
OT 2T 4T 8T 2W 4W 6W
|
Schwein
Nr. |
Geimpft mit |
| 97 98 101 |
inaktiv. MKS-Virus + 50 mg DEAE-D pro ml Impfdosis 10 ml subcutan |
| 103 | |
| 107 | |
| 99 102 104 |
inaktiv. MKS-Virus + 100 mg DEAE-D pro ml Impfdor-=; 10 ml subcutan |
| 105 | |
| 111 | |
| 100 106 108 |
inaktiv. MKS-Virus + 200mg DEAE-D pro ml Impfdosis 10 ml subcutan |
| 109 | |
| 110 | |
| 127 128 |
aktives MKS-Virus (Kontrolle) |
8W IOW 12W
| 595 | 243 | 5450 | 1690 | 700 | 21 | 113 | 53 |
| 345 | 186 | 1400 | 705 | 122 | 166 | 21 | 25 |
| • | 2000 | 7200 | 3600 | 5950 | 2700 | 102 | |
| 1255 | 2350 | 1850 | t5) | ||||
| 300 | 81 | 785 | 2100 | 150 | 195 | 195 | 113 |
| 96 | 130 | 5450 | 1600 | 405 | 195 | 77 | 73 |
| 170 | 390 | 195 | 49 | 58 | 10 | 13 | |
| 545 | 405 | 4700 | 4150 | 345 | 49 | 130 | 64 |
| 112 | 510 | 3900 | 4150 | 995 | 113 | 365 | 130 |
| 195 | 995 | 1010 | 450 | 280 | !95 | 85 | 79 |
| 2 | 12 | 235 | 300 | 40 | 21 | 7 | 4 |
| 12 | 595 | 6200 | 4150 | 595 | 510 | 680 | 260 |
| 37 | 345 | 504 | 4350 | 6) | |||
| 5 | 9 | 129 | 235 | 130 | 55 | 42 | 13 |
| 7 | 16 | 4900 | 2000 | 1220 | 345 | 73 | 86 |
Tabelle I (Fortsetzung)
Schwein
Nr.
97
98
101
103
107
99
102
104
105
111
102
104
105
111
inaktiv. MKS-Virus + 50 mg DEAE-D pro ml Impfdosis 10 ml subcutan
inaktiv. MKS-Virus + 100 mg DEAE-D pro ml Impfdosis 10 ml subcutan
| Verlauf der | Testinfekt. ) | Ap |
| τ \ | 7-Λ | oB |
| 39,1 | 39,9 | oB |
| 39,4 | 39,7 | oB |
| 39,8 | 40,2 | oB |
| 39,1 | 39,1 | oB |
| 39,2 | 39,5 | oB |
| 39,0 | 39,9 | G, |
| 39,5 | 41,0 | oB |
| 39,0 | 39,5 | oB |
| 39.3 | 39.6 | |
Reaktion an der Impfstelle 14-16 W nach der Impfung
sehr leichte Verschwartung des Fettgewebes
oB
oB
oB
oB
oB
oB
oB
oB
oB
oB
oB
| Fortsetzung | Geimpft mit | Verlauf der Testinfeki.2! | 39,6 40,6 |
Aphlhen | 6 | Reaktion an der Impfstelle | |
| 5 | Schwein | 7Ϊ,3) | 39,7 39,9 |
oB oB |
14-16 W nach der Impfung | ||
| Nr. | inaktiv. MKS-Virus + 200 mg DEAE-D pro ml Irnpfdosis IG ml subcutan |
39,1 38,9 |
41,6 41,3 |
oB oB |
oB oB |
||
| 100 106 108 |
39,3 39,1 |
G4") G3 9) |
I leichte Verschwartung I des Fettgewebes |
||||
| 109 110 |
aktives MKS-Virus (Kontrolle) |
39,1 39,2 |
|||||
| 127 128 |
Zeichenerklärung: | ||||||
') Reziproke Wert der Serumtiter nach Tagen (T) oder Wochen (W).
2) Testinfektion der Impflinge durch Zustellen der Kontrolltiere Nr. 127, 12?.
) Körpertemperatur vor Testinfektion.
4) Höchste Körpertemperatur im Verlauf von 1-7 Tagen nach Testinfektion.
5) Gestorben an Kreislaufversagen.
6) Geschlachtet wegen starker Abmagerung.
7) Aphthenbildung an einer Klaue.
8) Aphthenbildung an 4 Klauen.
g) Aphthenbildung an 3 Klauen, Tier an MKS-bedingter Myocarditis vt.
endet.
Die Bildung neutralisierender Antikörper bei Meerschweinchen nach Impfung mit MKS-Impfstoffen mit
verschiedenen Mengen von DEAE-D
| DEAE-D pro ml Impfstoff |
ND50-WeHe der Seren 4 Wochen nach der impfung |
| 5 mg | 1:15 - 1:113!> 1:632) |
| 15 mg | 1:64 - 1 :280 1:151 |
| 30 mg | 1:195 - 1:1080 1:451 |
| 45 mg | 1:235 - 1:1500 1:937 |
| 60 mg | 1:300 - 1:1500 1:674 |
| Kontrolle3) | negativ - 1:21 1:10 |
| Zeichenerklärung: ') Extremwerte. |
) Mittelwert aus den Einzeltitern vnr. ( Meerschweinchen.
·*) Inaktiviertes Virus ohne Adjuvans.
Claims (1)
- Patentanspruch:I. Verwendung von Diäthylaminoäthyldextran (DEAE-D) als Adjuvans für Impfstoffe zur aktiven Immunisierung auf der Basis von Virusantigenen zur Bekämpfung von Erkrankungen der Säugetiere.IO
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