DE1914496C3

DE1914496C3 - Verfahren zur Herstellung von 1,2,5 -Thiadiazolderivaten

Info

Publication number: DE1914496C3
Application number: DE19691914496
Authority: DE
Inventors: Werner Dr. Obendorf; Hans-Klaus Dr. Vorreither
Original assignee: Lentia Chem U Pharm Erzeugnisse - Industriebedarf 8000 Muenchen GmbH
Current assignee: Lentia Chem U Pharm Erzeugnisse - Industriebedarf 8000 Muenchen GmbH
Priority date: 1969-03-21
Filing date: 1969-03-21
Publication date: 1974-08-01
Also published as: DE1914496A1; DE1914496B2

Description

in der R einen niedermolekularen Alkylrest oder einen niedermolekularen Alkoxyalkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß ein Cyan-N-chlor-formimidoalkylester der allgemeinen Formel II

R-O-C-C=N

Il

Cl-N

(H)

in der R wie oben definiert ist, bei Temperaturen von 40 bis 80 C in einem polaren, aprotonischen. organischen Lösungsmittel mit der 1- bis l,5molaren Menge Schwefel umgesetzt wird und das erhaltene Gemisch mit Eiswasser behandelt wird. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Reaktionsmedium Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid dienen.

RO-C C-C!

Il Il

N N

.15

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von 1,2,5-Thiadiazol-derivaten der allgemeinen Formel I

nonitrile, i-CyanoformftroJd und AUcylcyanaformimidate dienen, wobei ausgehend von Diaminen Ausbeuten an l,2,5»TWadiazol bzw. dessen 3-Methytderivat von 50 bis 70% und ausgehend von l-Cyanoforraamid Ausbeuten an 3-Chlor-4-hydroxy-thiadiazol von 88% erzielt werden, während ausgehend von Alkylcyanotormimidaten die Herstellung von 3-Chlor-4-alkoxythiadiazolen zwar beschrieben wird, Angaben über Ausbeuten aber fehlen.

Dieses Verfahren hat den Nachteil, daß die dabei als Ausgangsmaterial dienenden Schwefelchloride un angenehm zu handhaben sind. Außerdem müssen sie im Verhältnis zur stickstoffhaltigen Komponente in großem Überschuß, nämlich im Molverhältnis 1:3 bis 1:4, angewendet werden, und die Schwefelchloride sind nicht mehr rückgewinnbar, so daß dadurch eine erhebliche Verteuerung des Verfahrens hingenommen werden muß.

überraschenderweise konnte nun gefunden werden, daß es möglich ist, 3-Chlor-4-alkoxy-l,2,5-thiadiazole durch Ringschluß zu synthetisieren, ohne Schwefelchlorid als Ausgangsmaterial heranziehen zu müssen und ohne die Schwefelkomponente in einem so großen Überschuß anwenden zu müssen. Es hat sich nämlich gezeigt, daß sich bestimmte 3-Chlor-4-subst.-1.2.5-thiadiazole unter bestimmten Bedingungen in sehr guter Ausbeute durch Umsetzung von bestimmten Cyan-N-chlorformimidoestern mit Schwefel und nachfolgender Behandlung des entstandenen Gemisches mit Eiswasser herstellen lassen. Dieser Befund ist sehr überraschend, weil bei dieser Reaktion gleichzeitig mit der Kondensation eine Wanderung des Chloratoms vom Stickstoff zum C-Atom der Cyan-"3ruppe stattfindet.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung, von 1,2,5-Thiadiazolderivaten der allgemeinen Formel I. das dadurch gekennzeichnet ist. daß ein Cyan-N-chlorformitnidoalkylester der allgemeinen Formel II

■1°

(D

RO-C-C=N

Il

Cl-N

(II)

in der R einen niedermolekularen Alkylrest oder einen niedermolekularen Alkoxyalkylrest bedeutet. Solche Verbindungen sind wichtige Ausgangsmaterialien für die Herstellung von therapeutisch wertvollen Thiadiazoldcrivatcn, bei spielsweise von Sulfonamiden, wie sie in den österreichischen Patentschriften 233 004 und 240 853 beschrieben sind.

Es ist bekannt, daß Derivate des 1,2,5-Thiadiuzols nicht nur durch Abbau von Benzothiadiazol auf oxydativetn Wege oder Diketothiapurinen auf hydrolytischem Wege zugänglich sind, sondern daß auch eine Totalsynthcse dieses Ringes möglich ist, wenn man Substanzen, die die Gruppierung

N—C—C—N

enthalten, mit Dischwcfcldichlorid oder Schwefel- <><> dichlorid umsetzt (s. W e i η s t ο c k et al, J. Org. Chem. 32, 1967, 2823 IT.). Als solche Substanzen können unter anderem bespielswdse «-Diamine. Amiin der R wie oben definiert ist, bei Temperaturen von 40 bis 80" C in einem polaren, aprotonischen. organischen Lösungsmittel mit der 1- bis l,5molaren Menge Schwefel unigesetzt wird und das erhaltene Gemisch mit Liswasser behandelt wird.

Voraussetzung für das Gelingen der erfindungsgemäßen Reaktion ist. daß sie in einem polaren, aprotonischen. organischen Reaktionsmedium durchgeführt wird. Als Lösungsmittel, die als Reaktionsmedium dienen können, sind in erster Linie disubslituicrtc Amide wie Dimethylformamid. Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid zu nennen.

Die erfindungsgemäße Reaktion verläuft so einheitlich, daß nach Zersetzen des Reaktionsgemisches mit Eiswasser und Isolieren der organischen Phase ein Rohprodukt erhalten wird, das durch einfache Destillation im Vakuum gereinigt werden kann. Gegebenenfalls kann man aus der nach der Zersetzung mit Eiswasser anfallenden Mischung das Reaktionsprodukt mittels Wasserdampf abdestillicren. t;vor es im Vakuum einer Feinreinigung unterworfen wird.

Das erfmUungsgemäße Verfahren soll an Hand folgender Beispiele näher erläutert werden,

Beispiel I

66,3 g Cyan-N-chlor-formimidoäthylester werden bei 40 bis 45° C im Laufe einer halben Stunde zu einer Suspension von 16,0 g Schwefel (Molverhältnis 1:1) in 100 ml Dimethylformamid getropft. Nach Beendigung des Zutropfens wird 3 Stunden gerührt, ι ο auf Eiswasser zersetzt und das entstandene 3-Chlor- ^-äthoxy-lAS-thiadiazol mit Wasserdampf übergetrieben. Die organische Schicht des Destillats wird abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Benzol ausgeschüttelt. Dann werden die beiden organischen Phasen vereinigt und fraktioniert. Man erhält als Hauptfraktion, die einen Kp._l4mra von 73 bis 74° C besitzt, 66,9 g 3-Chlor-4-äthoxy-l,2,5-thiadiazol, das sind 81,3% der Theorie.

Beispiel!

19.9 g Cyan-N-ciilor-formimidoäthylester werden bei 40 bis 45° C in 30 Minuten zu einer Suspension von 6,4 g Schwefel (Molverhältnis 1:1,33) in 70 ml wasserfreiem Dimethylformamid getropft. Nach Zusatz von 10 bis 15% der zuzusetzenden Menge wird die Reaktion leicht exotherm, und der Schwefel beginnt in Lösung zu gehen. Nach Beendigung des Zutropfens wird noch 3 Stunden gerührt, das Reaktfonsgemisohmit Biswamei'zersetzt,dieJjW^ Phase abgetrennt und der wftßrigen Phase durch Aus schütteln mit Benzol der Rest an ^aktionsprodu^ entzogen. Die beiden organischen Phasen vereinigt, getrocknet und im Vakuum d wobei nach Abdestillieren des Vorlaufes,das,3 4-äthoxy-i,2,5-thiadiazol als Hauptfraküon be. 80 b.s 8O,5°C bei 18 mm Hg übergebt. Man erhalt so 21,0 g destilliertes Produkt, das entspricht euier Ausbeute von 85,0% der Theorie, nf = 1,5196.

Beispiel 3

" 5-> 5 g Cyan-N-chior-formimidopropylester werden bei 40° C zu einer Suspension von 16 g Schwefel in 70 ml wasserfreiem Dimethylformamid getropft Nacn Beendigung des Zutropfens wird das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen sodann mit Eiswasser zersetzt und das ReaktionsproduKt durch Wasserdampfdestillation abgetrennt. Die organische Schicht des Kondensats wird abgetrennt die wäßrige Schicht mit Äther ausgeschüttelt, beiae organischen Schichten vereinigt, Setrocknet und im Vakuum fraktioniert. Nach Abtrennen des Vorlaufes destilliert das S-Chlor^propoxy-l 2 S-thmdiazol be^ einem Vakuum von 5 mm Hg bei 73 bis 74 C Man erhält so 52,6 g, das sind 82,2% der Theorie.

'''^eWeitere, analoB Beispiel 2 erhaltene Verbindungen sind in der folgenden Tabelle zusammengefaUt.

— CH₂ — CH₂ — CH₂ — CH₃

CH₂ — CH

CH₃
-C₂H₁-O-C₂H₅

— O — C₂H₅ — OCH₃

Kp. ( C)

80—82/4 mm 81— 83/7 mm

101 — 103/5 mm 85—86/3 mm Fp. = 32bis33^;C Ausbeute

1.5050

1.4993

1.5078

87.0% 86,2%

81,0% 79.8%

Claims

Patentansprüche:

U Verfahren zur Herstellung von 1,2,5-Thiadiazol-derivaten der allgemeinen Formel I s

R —O —C-

N
\

-C-Cl

Il

(D