DE2628469B2

DE2628469B2 - Verfahren zur Herstellung von γ -Aminoalkoholen

Info

Publication number: DE2628469B2
Application number: DE19762628469
Authority: DE
Inventors: William B. Richmond Edwards Iii; Henry V. Midlothian Secor
Original assignee: Philip Morris USA Inc
Current assignee: Philip Morris USA Inc
Priority date: 1975-06-26
Filing date: 1976-06-25
Publication date: 1980-06-04
Also published as: DE2628469C3; DE2628469A1

Description

in dem

Ri ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-,

Aryl-, Aralkyl- ober Alkylarylrest bedeutet,

R2 und Rj jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Aryl-, Alkylaryl-, Aralkylrest, heteroaromatischen, alkylheteroaromatischen oder Heteroaromatischalkylrest darstellen und

Rs einen Alkylrest bedeutet, wobei die

Alkylreste 1 bis 10 Kohlenstoffatome aufweisen, mit einem Alkoxyamin zum Monoalkoximino-Zwischenprodukt umsetzt und das Zwischenprodukt zum ^-Aminoalkohol reduziert

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkoxyamin Methoxyamin, Äthoxyamin oder Benzyloxyamin einsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Monoalkoximino-Zwischenprodukt mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert.

^-Aminoalkohole sind als Ausgangsprodukte für die Herstellung von Azetidinverbindungen geeignet. Bekanntlich beruht eine der Anwendungsmöglichkeiten von Azetidinverbindungen auf der Verwandschaft zwischen Azetidin und Athylenimin. Beide Verbindungen weisen eine Alkylierungswirkung auf und sind zur Bekämpfung neoplastischer Erkrankungen geeignet. Azetidinderivate wurden ferner in der bekannten ViIsmeier-Haack-Reaktion eingesetzt.

Herkömmliche Methoden zur Herstellung der Azetidinverbindungen erlauben jedoch nur die Synthese von relativ wenigen Derivaten. So sind beispielsweise für die Methode von Vaughan et al., Journal of Organic Chemistry 26 (1961), Seite 138, die von y-Aminoalkoholen ausgeht, nur wenige geeignete Ausgangsmaterialien verfügbar.

Nach Journal of Medicinal Chemistry, 10 (1967), Seiten 387 bis 391 wurden y-Aminoalkohole stufenweise durch Umsetzung von Ammoniak oder Aminen mit substituierten Acrylsäuren oder -estern zur entsprechenden /J-Aminosäure (oder zum entsprechenden Ester) und Reduktion der ^-Aminosäure hergestellt. Eine solche Stufensynthese weist beträchtliche Nachteile auf. Die in der ersten Stufe erfolgende Umsetzung mit Ammoniak oder einem Amin wird häufig durch konkurrierende Nebenreaktionen, wie eine Amidbildung, kompliziert. Ferner wird dieses Synthese (insbesondere die abschließende Reduktionsstufe) durch das Vorhandensein von Substituenten an den Zwischenprodukten stark beeinträchtigt Daher waren zahlreiche gewünschte Verbindungen bisher nur in sehr geringen

und schwierig isolierbaren Mengen verfügbar, während andere Verbindungen überhaupt nicht erzeugt werden konnten.

Aufgabe der Erfindung ist daher die Bereitstellung

eines Verfahrens zur Herstellung von y-Aminoalkoholen, das mit guten Ausbeuten durchführbar ist und die

Herstellung von y-Aminoalkoholen mit Substiiuenten in

ß- und/oder y-Stellung ermöglicht

Diese Aufgabe wird durch das in den Patentan-

sprächen beschriebene Verfahren gelöst, das den Gegenstand der Erfindung darstellt.

In den beim erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten ß-Ketocarbonsäureestern bedeutet der Alkylrest Rs gewöhnlich eine Methyl- oder Äthylgruppe.

[n den erfindungsgemäß herstellbaren y-Aminoalkoholen weisen Alkylreste vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome auf; Aryl- und Alkylarylreste sind aromatische Reste, wie die Phenyl-, Tolyl- oder Naphthylgruppe; Aralkylreste sind Reste vom Typ der

Benzylgruppe; heteroaromatische Reste sind Reste wie

die Pyridyl- oder Furanylgruppe und Heteroaromatischalkylreste sind die den Aralkylresten analogen Reste, wie die Picolylgruppe.

Aromatische Ringstrukturen können auch Alkylsub-

stituenten aufweisen, z.B. mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, welche sich an einem beliebigen verfügbaren Ringkohlenstoffatom befinden. Die heteroaromatischen oder alkylheteroaromatischen Reste können auch als Säureadditionssalze, wie die Hydrochloride, vorliegen.

J5 Erfindungsgemäß wird der /^-Ketocarbonsäureester mit einem Alkoxyamin, vorzugsweise Methoxyamin, Äthoxyamin oder Benzyloxyamin, zum entsprechenden /J-Alkoxyiminoderivat umgesetzt. Die Reaktion erfolgt rasch und wird üblicherweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (wie Methanol) bei Raumtemperatur oder darüber vorgenommen. Das Alkoxyamin und der /3-Ketocarbonsäureester sollen in der Regel in praktisch äquimolaren Anteilen eingesetzt werden. Dadurch begünstigt man die Bildung des Monoalkoximino-Zwischenprodukts.

Die Bildung des Monoalkoximino-Zwischenprodukts findet im allgemeinen ohne Schwierigkeit statt Die Reaktion mit dem Alkoxyamin erfolgt nicht an der Estergruppe, sondern ausschließlich an der Carbonylgruppe. Es kann somit eine praktisch quantitative Umwandlung zum Monoalkoximino-Zwischenprodukt erfolgen.

Nach der Bildung des Monoalkoximinoderivats reduziert man dieses zu einem y-Aminoalkohol. Die Reduktion kann mit Hilfe nahezu eines beliebigen starken Reduktionsmittels durchgeführt werden. Besonders bevorzugte Reduktionsmittel sind jedoch die gemischten Metallhydride. Man kann somit z. B. LiAlH₄, NaAIH₂-(OCH₂CH₂OCH₃J₂ oder ein ähnliches Reduk-

bo tionsmittel einsetzen.

Wie es bei einer derartigen Reduktion üblich ist, soll die Umsetzung in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Dimethoxyäthan, erfolgen. Wenn empfindliche Substituenten, wie heteroaromatische

f>5 Reste, zugegeben sind, führt man die Umsetzung vorzugsweise bei niedriger Temperatur durch. Somit bevorzugt man Temperaturen von weniger als etwa 20° C. insbesondere von etwa -10 bis +5⁰C. Gewöhn-

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lieh sind mindestens 3 bis 5 Tage für den vollständigen Reaktionsablauf erforderlich. Wenn lediglich stabile Substituenten, wie Ci — Cio-Alkyl- oder Arylreste, zugegen sind, ist jedoch die Anwendung höherer Temperaturen (bis zu etwa 100⁰C) zulässig. Durch derartige Temperaturen wird die Reaktionsdauer stark (bis auf 1 bis 2 Stunden) verkürzt

Nach der Reduktion kann der ^-Aminoalkohol isoliert werden. Zu diesem Zweck dispergiert man das Reaktionsgemisch in der Regel in einem nicht-mischbaren wäßrig-organischen Lösungsmittelsystem. Anschließend wird die organische Phase abgetrennt Beim Abdestülieren des Lösungsmittels erhält man das Produkt, & h. den y-Aminoalkohol.

Durch die erfindungsgemäße Verfahrensweise lassen sich sowohl bekannte als auch neue ^-Aminoalkohole herstellen. D.^:e herstellbaren y-Aminoalkohole weisen die nachstehende allgemeine Formel

R₁-C-NH₂

2 γ K₃

Η—C-OH

auf, in der R₁, R₂ und R3 die anspruchsgemäßen Definitionen besitzen.

Besonders bevorzugt lassen sich ^-Aminoalkohole herstellen, die als ß- und/oder y-Substituenten Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen aufweisen. Bevorzugt ist mindestens einer der Reste R₂ und R₃ ein heteroaromatischer Rest, vorzugsweise ein solcher, bei welchem das Heteroatom ein Stickstoffatom darstellt Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Verfahren auch ausgehend von /MCetocarbonsäureestern durchgeführt, worin R₂ und R₃ jeweils einen heteroaromatischen alkylheteroaromatischen Rest darstellen. Besonders bevorzugt ist einer der Reste R2 oder R₃ eine Pyridylgruppe, wobei der andere bevorzugt ein Wasserstoffatom darstellt

Die Substituenten Ri, R2 und R3 der erfindungsgemäß hergestellten ^-Aminoalkohole können zu einer gewissen Verlangsamung der die Azetidinderivate ergebenden Weiterreaktion führen. Daher ist der Rest Ri besonders bevorzugt ein Wasserstoffatom. Bevorzugt ist auch einer der Reste R₂ und R3 ein Wasserstoffatom, während der andere dieser Reste eine Pyridyl- oder substituierte Pyridylgruppe darstellt, oder sind beide Reste R₂ und R₃ ein Wasserstoffatom. Bevorzugt werden y-Aminoalkohole mit ß- oder y-Substituenten, insbesondere mit einer ^-Pyridyl- oder substituierten ß-Pyridylgruppe hergestellt Als Pyridylgruppe wird die 3-Pyridylgruppe bevorzugt

Die erfindungsgemäß herstellbaren y-Aminoalkohole können im allgemeinen für dieselben Zwecke verwendet werden, wie bekannte γ-Aminoalkohole; sie sind von besonderem Wert für die Synthese von Azetidinderivaten.

Der Ringschluß zur Azetidinstruktur kann durch Überführen der Alkohol- und der Aminogruppe in eine reaktive Form, z. B. durch Sulfonierung und erneute Abspaltung der Sulfonatgruppe vom Sulfonamidoalkyisulfonat erreicht werden. Die erhaltenen N-Sulfonylazetidine können anschließend zu am Stickstoff unsubstituierten Azetidinderivaten reduziert werden.

Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.

Beispiel 1

35,8 g Natriumbicarbonat werden mit 36,2 g Methoxyaminhydrochlorid in 1,51 Methanol bis zum Aufhören der Gasentwicklung gerührt Danach kühlt man das Gemisch auf 5° C ab und versetzt es mit 81,8 g Äthyl-2-fonnyl-2-(3-pyridyl)-acetat Dann rührt man die Mischung 12 h bei Raumtemperatur, engt sie bei vermindertem Druck stark ein und verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Methylendichlorid. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Durch Destillation erhält man 74 g (78,5%) Athyl-2-(3-pyridyl)-3-methoximinopropionat vom Kp. 114 bis 116°C/0,15mm.

Innerhalb von 2'/2h werden 22,65 g des Äthyl-2-(3-pyridyl)-3-methoximinopropionats in eine Aufschlämmung von 17,45 g Lithiumaluminiinphydrid in 1 1 Dimethoxyäthan eingetragen. Man hält die Temperatur bei —5 bis O⁰C Nach 5-tägigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Gemisch auf 0°C abgekühlt und allmählich mit 85 ml gesättigter Natriumchloridlösung versetzt Nach 4 h filtriert man das Gemisch und dampft es bei vermindertem Druck ein.

Der ölige Rückstand wird durch azeotrope Destillation mit Benzol und Äthanol entwässert (getrocknet). Nach dem Eindampfen erhält man 11,5g (74%) rohes 3-Amino-2-(3-pyridyl)-l-propanol in Form eines viskosen, gelben Öls.

Das IR-Spektrum steht mit der vermuteten Struktur im Einklang. Zur Bestätigung wird die Verbindung in Pyridin mit p-Toluolsulfonylchlorid zum O,N-Ditosylatderivat, d. h. 2-(3-Pyridyl)-3-p-toluolsulfonamidopropylp-toluolsulfonat, vom Fp. 170 bis 1704⁰C umgesetzt

Das vorstehend in Beispiel 1 erhaltene y-Aminoalkohol kann wie folgt bei der Herstellung von Azetidinen als Ausgangsmaterial dienen:

35,2 g (0,23 Mol) des 3-Amino-2-(3-pyridyl)-l-propanols von Beispiel 1 werden in 335 ml wasserfreies Pyridin eingjrührt. Man kühlt die Lösung auf -5° C ab, versetzt sie portionsweise mit 96,9 g (0,509 Mol) p-Tosylchlorid, rührt sie 2 h im Eisbad, verdünnt sie mit 3 1 Eiswasser und kühlt sie über Nacht bei 4°C. Es scheidet sich ein Ol ab, das nach kräftigem Reiben fest wird. Der Feststoff wird isoliert, mit Wasser ausgewaschen und bei vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 66,5 g (Ausbeute 62,5%) dunkelrotes 2-(3-Pyridyl)-3-(p-toluolsulfonamido)-propyl-p-toluolsulfonat vom Fp. 150 bis 153° C.

Dieses Sulfonamidosulfonat wird dann einem Reagens zugesetzt, welches durch Einverleiben von 6,25 g (0,16 Mol) reinem Kaliummetall in 6,51 tert.-Butanol, welches 90 min unter Rückfluß gekocht worden war, hergestellt wurde. Die Zugabe erfolgt bei 30° C. Die Lösung wird 10 h unter Rühren und Rückfluß gekocht. Dann kühlt man die Lösung geringfügig ab, versetzt sie mit 20 g Aktivkohle und kocht sie eine weitere Stunde unter Rückfluß, um eine teilweise Reinigung herbeizuführen. Danach filtriert man die Lösung und befreit das Filtrat vom Lösungsmittel. Dabei erhält man 32 g (77%) festes Rohprodukt, welches an 1 kg Kieselgel Chromatographien wird. Bei der Elution mit 10% Aceton in Benzol erhält man 21,2g eines braungelben Feststoffs, welchen man neuerlich mit Aktivkohle behandelt. Anschließend reibt man mit Äther an.

Das Produkt, d. h. 3-(3-Pyridyl)-p-toluolsulfonylazeti-

IO

din (Fp. 95 bis 96,5"C) fällt in einer Ausbeute von etwa 37% an;

IR (Nujol) 1155 und 1340 cm-' (NSO₂); NMR (CDCl₃) 6 2,5 (s, 3, CH₃), 3$S (m, 5), 7,35 (m, 4), 7,8

(m, 2), 8,4 (m, 2);

Massenspektrum m/e (relative Intensität) 288 (03, M⁺),

65 (14,6), 106 (22,2), 196 (25,7), 91 (29,9), 105 (100).

Analyse für Ci₅Hi₆N₂SO₂:

Ben: C 62,47, H 5,59, N 9,71, S 11,12%;
gef.: C 62,55, H 5,47, N 9,70, S 11,18%.

18,4 g (64 mMol) des vorstehend hergestellten 3-(3-Pyridyl)-p-toluolsulfonylazetidins werden in eine Lösung von 4,7 g (64 mMol) teit-Butanol und 11 Äthylenglykoldimethyläther eingetragen. Nach kurzem Erwärmen auf 50⁰C und unter Rühren in einer Argonatmosphäre, um die vollständige Lösung zu bewirken, senkt man die Temperatur auf —60° C und fügt innerhalb von 2 h eine vorbereitete Lösung von Natriumnaphthalinid hinzu, wobei man die Temperatur des Reaktionsmediums bei -60 bis -65° C hält Danach versetzt man das Reaktionsmedium mit 60 ml Methanol und läßt es über Nacht bei Raumtemperatur stehen.

Man Filtriert die erhaltene Lösung, engt das Filtrat bei vermindertem Druck stark ein, nimmt den Rückstand in Petroläther auf und filtriert nochmals. Das klare, verfärbte Petrolätherfiltrat wird fünfmal mit jeweils 20 ml Wasser extrahiert Die vereinigten wäßrigen Extrakte werden bei vermindertem Druck bis auf 20 ml naphthalinfreie Lösung des Produkts eingeengt. Die Lösung wird sodann durch azeotrope Destillation mit Benzol und Äthanol destilliert, wobei man eine Benzollösung des Produkts erhält.

Durch Destillation im Vakuum erhält man eine klare Fraktion von 1,9 g (25%) 3-(3-Pyridyl)-azetidin vom Kp. 93bis97°C/0,15mm;

IR (unverdünnt) 3300 (NH), 1576, 1482, 1428 cm-¹;
NMR (CDCI3) <5 2,04 (s, 1, NH), 3,94 (m, 5 H, aliphatischer Ring), 7,18 (dd, J=4 Hz, 1), 7,71 (dt, J = 2 Hz, 1), 8,5 (m, 2); Massenspektrum m/e (relative Intensität) 134 (3,7, M⁺), 78 (18), 104 (33,3), 105 (100).

Das gelbe Dipikrat wird in Äthanol erhalten und aus Wasser umkristallisiert; Fp. 200 bis 201°C.

Analyse für C₂₀H₁₆N₈Oi₄:

Ber.: C 40,55, H 2,72, N 18,92%;
gef.: C 40,30, H 2,82, N 18,74%.

B e i s ρ i e 1 2

Ein Gemisch von 3,09 g Äthoxyamin-hydrochlorid, 60 ml Pyridin und 6 g Äthylbenzoylacetat wird 18 h unter Rühren auf 85° C erhitzt. Anschließend dampft man das Lösungsmittel bei vermindertem Druck ab und verteilt den Rückstand zwischen Methylendichlorid und Wasser. Die Methylendichloridphase wird hierauf getrocknet und bei vermindertem Druck destilliert Dabei erhält man 5,5 g (75%) Äthyl-S-phenyl-S-äthoximinopropionat.

Eine Aufschlämmung von 512 mg Lithiumaluminiumhydrid wird mit 1 g des Äthoximinoesters in 25 ml Dimethoxyäthan vereinigt Man kocht den Ansatz 2 h unter Rückfluß, kühlt das Gemisch dann auf 0°C ab, rührt das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur, filtriert, dampft das Filtrat bei vermindertem Druck ein, nimmt das verbleibende öl in Methylendichlorid auf und trocknet die Lösung über Magnesiumsulfat Anschließend dampft man das Lösungsmittel ab und kristallisiert den festen Rückstand aus Benzol/Petroläther um; dabei erhält man 540 mg (74%) 3-Phenyl-3-amino-l-propanol vom Fp. 72 bis 73° C.

Beispiel 3

Man führt handelsübliche Hydrozimtsäure in ihren Äthylester über. Der Ester wird dann in der in Bull. Soc. Chim. France (1951), Seite 895—899, beschriebenen Weise in Gegenwart einer Natrium-Kalium-Legierung mit Ameisensäureäthylester zu Äthyl-«-formylhydrocinnamat umgesetzt

6 g (29,1 mMol) des Äthyl-a-formylhydrocinnamats werden in eine mit Hilfe eines Magnetrührers gerührte Lösung von 60 ml wasserfreiem Pyridin, welche 2,49 g (29,8 mMol) Methoxyamin-hydrochlorid enthält, eingetragen. Die erhaltene Lösung wird 18 h auf 70° C erhitzt und danach im Vakuum eingedampft Man verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Methylendichlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und dampft ein. Dabei erhält man 6,73 g (99%) Äthyl-2-benzyl-3-methoximinopropionat

1 g (4,25 mMol) dieses Zwischenprodukts werden in eine Aufschlämmung von 50 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan, welche 482 mg (12,75 mMol) Aluminiumhydrid enthält eingetragen. Man kocht das Gemisch 90 min unter Rückfluß, kühlt es auf 0°C ab, fügt 2,5 ml gesättigte Natriumchloridlösung hinzu und erwärmt das Gemisch 1 h auf 6O⁰C Danach filtriert man das Gemisch, dampft das Filtrat ein, löst den Rückstand neuerlich in Methylendichlorid, trocknet die Lösung über Natriumsulfat filtriert und dampft das Filtrat ein. Dabei erhält man 680 mg rohes 2-Benzyl-3-amino-1-propanol. Eine 316-mg-Probe des Aminoalkohole wird mit 173 mg Oxalsäure in 3 ml absolutem Äthanol zum reinen, kristallinen Oxalat vom Fp. 149 bis 150° C (berichtet 150 bis 152°C; CA 41, 13167 g) umgesetzt. Die IR-, Kernresonanz- bzw. NMR- und Ramananalyse stehen mit der richtigen Struktur im Einklang.

Beispiel 4

Analog Beispiel 3 wird 3-Amino-2-phenyl-1 -propanol durch Reduktion des Umsetzungsprodukts von Methoxyamin und Äthyl-2-formyl-2-phenylacetat hergestellt. Das 3-Amino-2-phenyl-1-propanol wird in Form eines gelben Öls gewonnen. Nach Überführung in das Hydrochlorid beträgt der Schmelzpunkt 119 bis 120° C.

Analyse für C₉Hi₄NOCI:

Ber.: C 57,60, H 7,52, N 7,46, Cl 18,89%;
gef.: C 57,39, H 7,50, N 731, Cl 18,60%.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von y-Aminoalkoholen, dadurch gekennzeichnet, daß man einen ^-Ketocarbonsäureester der allgemeinen Formel

R₁-C=O
R₂ C R₃
C=O
OR₅