DE19929065A1

DE19929065A1 - Kombination von MTP-Inhibitoren und HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und ihre Verwendung in Arzneimitteln

Info

Publication number: DE19929065A1
Application number: DE19929065A
Authority: DE
Inventors: Rudi Gruetzmann; Ulrich Mueller; Hilmar Bischoff
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1999-06-25
Filing date: 1999-06-25
Publication date: 2000-12-28
Also published as: WO2001000183A3; PE20010302A1; EP1196194A2; CA2376881A1; WO2001000183A2; GT200000099A; UY26218A1; AR028996A1; AU5680900A; DOP2000000022A; JP2003503342A; SV2004000109A

Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung einer Kombination aus mindestens einem ausgewählten MTP-Inhibitor (Komponente A) und einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor (Komponente B) zur Bekämpfung von Herzkreislauferkrankungen, Arzneimittel enthaltend diese Kombination und ihre Herstellung.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung einer Kombination aus mindestens einem ausgewählten MTP-Inhibitor (Komponente A) und einem HMG-CoA-Reduktase- Inhibitor (Komponente B) zur Bekämpfung von Herzkreislauferkrankungen, Arznei mittel enthaltend diese Kombination und ihre Herstellung.

Die Verbindungen der Komponente A sind bereits als ApoB-Sekretionsinhibitoren in den Publikationen EP 705 831, EP 779 279, EP 779 276, EP 802 198 und EP 799 828 beschrieben. Es findet sich jedoch kein Hinweis auf eine Kombination mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren.

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren sind eine dem Fachmann gut bekannte Klasse von Lipidsenkern. Im Rahmen dieser Erfindung als HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren bevorzugte Statine sind z. B. beschrieben in EP 325 130 oder US 5 177 080.

Aus PCT WO 98/31366 und WO 98/03069 sind Kombinationen von MTP- Inhibitoren mit anderen Cholesterol-senkenden Verbindungen bekannt. Die dort konkret genannten MTP-Inhibitoren unterscheiden sich jedoch eindeutig in ihrer chemischen Struktur von den ausgewählten MTP-Inhibitoren, die in der vorliegenden Erfindung beansprucht werden.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Kombination mindestens eines MTP-Inhibitors als Komponente A der allgemeinen Formel (A1)

in welcher
R¹ und R² unter Einbezug der sie verbindenden Doppelbindung gemeinsam einen Phenyl- oder Pyridylring oder einen Ring der Formel

bilden,
worin
R⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R³ und R⁴ unter Einbezug der sie verbindenden Doppelbindung gemeinsam einen Phenylring oder einen 4- bis 8-gliedrigen Cycloalken- oder Oxocycloalken- Rest bilden,
wobei alle unter R¹/R² und R³/R⁴ aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Carb oxy, Hydroxy, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxy carbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
D für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen oder für gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen steht,
E für die -CO- oder -CS-Gruppe steht,
L für ein Sauerstoff oder Schwefelatom steht oder für eine Gruppe der Formel -NR⁹ steht,
worin
R⁹ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Phenyl substituiert ist,
R⁵ für Phenyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder unge sättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht,
wobei die Cyclen gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Carboxy, Halogen, Cyano oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und/oder die Cyclen gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR¹⁰ oder -NR¹¹R¹² substituiert sind,
worin
R¹⁰ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R¹¹ bzw. R¹² gleich oder verschieden sind und Phenyl, Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten
oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlen stoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR¹³R¹⁴ substituiert ist,
worin
R¹³ und R¹⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoff atomen bedeuten,
R⁶ für Wasserstoff, Carboxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy carbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht,
oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxyl oder durch eine Gruppe der Formel -O-CO-R¹⁵ substituiert ist,
worin
R¹⁵ Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 22 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR¹⁶ substituiert sind,
worin
R¹⁶ Wasserstoff, Benzyl, Triphenylmethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R⁷ für Wasserstoff steht oder
R⁶ und R⁷ gemeinsam für die Gruppe der Formel =O stehen,
oder der allgemeinen Formel (A2)

in welcher
A für einen Rest der Formel

steht,
worin
L und M gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxyl, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
Q ein Stickstoffatom oder die -CH-Gruppe bedeutet,
T eine Gruppe der Formel -SO₂ oder -CO oder ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeutet,
V ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeutet,
R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeuten, die gegebenenfalls durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R⁹ Trifluormethyl, Benzyl oder einen 5- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteratomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, der gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Phenyl, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder eine Gruppe der Formel -S(O)_a-R¹⁰ bedeutet,
worin
a eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R¹⁰ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen oder durch Aryl oder Aroyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, die ihrerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Koh lenstoffatomen substituiert sein können, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenen falls durch Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl oder für gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,
Z für ein Sauerstoff oder Schwefelatom steht,
R¹ für Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R² für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
R³ für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, oder für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, oder für Phenyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, die gegebe nenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Phenyl, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R⁴ für Wasserstoff oder für eine Gruppe der Formel -CH₂-OH oder CH₂O-CO- R¹¹ steht,
worin
R¹¹ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3- fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder der allgemeinen Formel (A3)

in welcher
D für einen Rest der Formel

steht,
worin
T ein Stickstoffatom oder die -CH-Gruppe bedeutet,
R⁶, R⁷, R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Trifluormethyl, Halogen oder geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R⁵, R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen oder geradkeftiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen sub stituiert ist,
oder im Fall, daß T für ein Stickstoffatom steht, R⁵ auch Benzyl bedeuten kann,
E und L gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,
R¹ für Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R² für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
R³ für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, oder für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, oder für Phenyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, die gegebe nenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Phenyl, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R⁴ für Wasserstoff oder für eine Gruppe der Formel -CH₂-OH oder CH₂O-CO- R¹² steht,
worin
R¹² Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3- fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder der allgemeinen Formel (A4)

in welcher
A für einen Rest der Formel

steht,
worin
R³, R⁴, R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls durch Halo gen, Hydroxy oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
T, V, X und Y gleich oder verschieden sind und ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeuten,
R⁵ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoff atomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alke nyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoff atomen, oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen, aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, wobei die Cyclen ihrerseits bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, oder durch Phenyl, Benzyl, Halogen, Hydroxy, Carboxyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxy carbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 7- gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Phenyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel (CO)_a-NR⁹R¹⁰substituiert sind,
worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweig tes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlen stoffatomen bedeuten,
D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,
R¹ für Wasserstoff oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind, oder für Phenyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocylcus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, wobei die Ring systeme gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Phenyl, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹¹R¹² substituiert sind,
worin
R¹¹ und R¹² die oben angegebene Bedeutung von R⁹ und R¹⁰ haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
L für ein Sauerstoff oder Schwefelatom steht,
R² für Mercapto, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder für die Gruppe der Formel

steht,
worin
R¹³ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R¹⁴ Wasserstoff, Phenyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet,
R¹⁵ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
oder der allgemeinen Formel (A5)

in welcher
A, D, E, G, L und M gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlen stoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen stehen, das seinerseits durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für Phenyl stehen, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist, oder
R¹ und R² gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom einen 4-8 gliedrigen Cycloalkylring bilden
und
R³ für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Carboxy, Halogen, Cyano oder durch geradkettiges oder ver zweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 kohlenstoff atomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Koh lenstoffatomen substituiert ist, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und/oder gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR⁴ oder -NR⁵R⁶ substituiert ist,
worin
R⁴ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R⁵ bzw. R⁶ gleich oder verschieden sind und Phenyl, Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoff atomen bedeuten, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸ substituiert ist,
worin
R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder der allgemeinen Formel (A6)

in welcher
A, D, E, G, L und M gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlen stoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen stehen, das seinerseits durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für Phenyl stehen, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist, oder
R¹ und R² gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom einen 4-8 gliedrigen Cycloalkylring bilden
und
R³ für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Carboxy, Halogen, Cyano oder durch geradkettiges oder ver zweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 kohlenstoff atomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Koh lenstoffatomen substituiert ist, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und/oder gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR⁴ oder -NR⁵R⁶ substituiert ist,
worin
R⁴ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R⁵ bzw. R⁶ gleich oder verschieden sind und Phenyl, Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoff atomen bedeuten, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸ substituiert ist,
worin
R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
gegebenenfalls in einer isomeren Form und deren Salze
mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren als Komponente B bei der Prophylaxe und Behandlung von Herzkreislauferkrankungen, vorzugsweise solchen Herzkreislauf erkrankungen, die mit metabolischen Erkrankungen oder Defiziten assoziiert sind, wie z. B. Störungen des Fettstoffwechsels oder des Kohlehydratstoffwechsels, wie z. B. Diabetes.

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Arzneizubereitungen enthaltend diese Kombinationen der Komponenten A und B und ihre Herstellung.

Als Kombinationspartner der Komponente A sind von großem Interesse die Ver bindungen gemäß der allgemeinen Formel (A1), ebenfalls von besonderer Bedeutung sind die Verbindungen der nachfolgenden Beispiele 1 bis 119, insbesondere die Verbindungen der Beispiele 92 bis 119, ganz besonders die Verbindungen der Beispiele 48 und 80, (2S)-2-Cyclopentyl-2-[4-(2,4-dimethyl-pyrido[2,3-b]indol-9- ylmethyl)-phenyl]-N-(2-(1R)-hydroxy-1-phenyl-ethyl)-acetamid (Beispiel 48) und (2S)-2-Cyclopentyl-2-[4-(2,4-dimethyl-pyrimido[1,2-a]indol-10-ylmethyl)-phenyl]- N-(2-(1R)-hydroxy-1-phenyl-ethyl)-acetamid (Beispiel 80).

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird auch die Verwendung der physiolo gisch unbedenklichen Salze der oben aufgeführten MTP-Inhibitoren beansprucht. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind z. B. Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfon säuren. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwas serstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Pro pionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.

Physiologisch unbedenkliche Salze der oben aufgeführten MTP-Inhibitoren können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen, sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylamino ethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.

Die erfindungsgemäßen MTP-Inhibitoren und HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) ver halten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren als auch Dia stereomeren oder deren jeweiligen Mischungen. Diese Mischungen der Enantio meren und Diastereomeren lassen sich in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.

Die Kombinationen der ausgewählten MTP-Inhibitoren gemäß den allgemeinen Formeln (A1)-(A6) als Komponente A und HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren als Komponente (B) ist neu.

Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Kombinationen unerwartete wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, insbesondere sind sie geeignet zur Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen des Herzkreislaufsystems, die mit Stoffwechselstörungen assoziiert sind.

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren stehen im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für alle im Stand der Technik unter diesem Begriff aufgeführten Stoffklassen. Bevorzugt sind unter diesem Begriff Statine, wie sie beispielsweise in EP 247 633, US 5 006 530, EP 33 538, US 4346 227, EP 22 478 oder EP 114 027 beschrieben sind.

Bevorzugt seien genannt Atorvastatin, Cerivastatin, Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin und Fluvastatin.

Besonders bevorzugt ist Cerivastatin.

Statine können in Form ihrer Ester oder Lactone oder als Carbonsäure bzw. Salze der Carbonsäure vorliegen. Bei Cerivastatin wird besonders bevorzugt das Natriumsalz (Cerivastatin-Natrium) eingesetzt.

Bevorzugte MTP-Inhibitoren sind die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen:

Besonders bevorzugte MTP-Inhibitoren sind die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen

Die erfindungsgemäßen Kombinationen zeigen ein breites und vielseitiges Wir kungsspektrum. Sie können z. B. eingesetzt werden zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Arteriosklerose, Schlaganfall, Angina, Erkrankungen der Kranz gefäße des Herzens, insbesondere der arteriellen Kranzgefäße, Herzversagen, pri märem und sekundärem Myokardinfarkt, krankhaften Veränderungen der Gefäß wand, Durchblutungsstörungen, Störungen der Mikrozirkulation, Proliferation glatter Muskelzellen, Fettstoffwechselstörungen mit erhöhter Konzentration von Lipo proteinen im Serum und eventuell einer Verschiebung der Lipoproteinanteile, erhöhten Serumlipiden, Hyperlipoproteinämien, Hypercholesterinämie, Hypertri glyzeridämie, Erhöhung sowohl des Serumcholesterins als auch der Serumtrigly ceride kombiniert mit erhöhtem VLDL (very low density lipoprotein) und Erhöhung der Chylomikronen im Plasma, nicht-insulinabhängiger Diabetes mellitus = type 2 diabetes, Diabetes, Hyperglykämie, Stoffwechselstörungen wie Störung des Lipid metabolismus, Defizienz der sauren Lipase, Speicherkrankheiten, insbesondere Fettspeicherkrankheiten, Phytosterolämie, Bluthochdruck, Fettsucht, Syndrom X, Thrombose, Pankreatitis, Verstopfung (Obstipation), Funktionsstörungen des Gehirns, zerebrovaskulärer Insuffizienz, zerebralen Durchblutungsstörungen, Apoplexie, transitorische ischämische Attacken (TIA) und Ohnmacht.

Von besonderem Interesse ist die Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, die durch mehr als einen Risikofaktor beeinflußt bzw. verursacht sind wie z. B. Arteriosklerose, Erkrankungen der Kranzgefäße des Herzens, insbesondere der arteriellen Kranzgefäße, erhöhten Serumlipiden, Hypercholesterinämie, Hypertrigly zeridämie, Erhöhung sowohl des Serumcholesterins als auch der Serumtriglyceride kombiniert mit erhöhtem VLDL (very low density lipoprotein) und Erhöhung der Chylomikronen im Plasma und Syndrom X.

Die erfindungsgemäßen Kombinationen der Komponenten A und B, insbesondere die spezielle Kombination von (2S)-2-Cyclopentyl-2-[4-(2,4-dimethyl-pyrido[2,3- b]indol-9-ylmethyl)-phenyl]-N-(2-(1R)-hydroxy-1-phenyl-ethyl)-acetamid und Cerivastatin, erweisen sich als überraschend vorteilhaft bei der Behandlung von coronaren Herzerkrankungen, Herzinsuffizienz, Störung der Hirnleistung, Apoplex, Durchblutungsstörungen und Störungen des Fettstoffwechsels. Als Beispiel seien Dyslipidämien genannt, wie sie bei Diabetikern aber auch bei Patienten, die nicht an Diabetes leiden, auftreten. Bei Verwendung der erfindungsgemäßen Kombinationen wird bei der Wirkung ein nicht zu erwartender synergistischer Effekt, beispielsweise bei der Senkung der LDL(Low Density Lipoprotein)-Spiegel beobachtet. Damit können die eingesetzten Mengen der Komponenten A und B im Vergleich zur Monotherapie verringert werden.

Gegebenenfalls kann es zweckmäßig sein, die erfindungsgemäße Kombination von MTP-Inhibitoren und HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren durch Zusatz von einer oder mehreren weiteren Komponenten zu ergänzen. Als Beispiel seien Vitamine, vorzugs weise alle fettlöslichen, insbesondere die Vitamine A und E genannt. Diese Vitamine oder andere Komponenten können einzeln oder auch gemeinsam zugesetzt erden. Als weiteres Beispiel für eine zusätzliche Komponente sei Acetylsalicylsäure genannt.

Unter "Dyslipidämie" soll hier entweder eine Hypertriglyceridämie oder eine Hypercholesterinämie, besonders aber eine gemischte Hyperlipidämie verstanden werden, d. h. ein Krankheitszustand mit erhöhtem Cholesterinspiegel (LDL und Gesamtcholesterin) und erhöhtem Triglyceridspiegel. Dies kann assoziiert sein mit einer Verminderung des HDL-(High-Density-Lipoprotein)Cholesterins im Plasma oder einem gestörten HDL-C/LDL-C-Verhältnis.

Die erfindungsgemäßen Kombinationen eignen sich insbesondere auch zur Behand lung von Dyslipidämien bei Diabetikern.

Aufgrund ihrer Wirkung auf die Serumlipidspiegel eignen sich die erfindungs gemäßen Kombinationen weiterhin besonders zur Prophylaxe und Behandlung von Arteriosklerose.

Weiterhin zeichnen sich die erfindungsgemäßen Kombinationen durch eine über raschend gute Verträglichkeit aus, obwohl in der Literatur Hinweise auf nachteilige Wirkungen zu finden sind, wie z. B. Warnungen vor der Kombination von Statinen mit Lipidsenkern.

Die erfindungsgemäßen Kombinationen werden bevorzugt in der Humanmedizin ein gesetzt, eignen sich jedoch auch für die Veterinärmedizin, insbesondere zur Behand lung von Säugetieren.

Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Kombinationen kann parenteral oder bevorzugt oral erfolgen.

Die Wirkstoffe der Komponenten A und B können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wobei es sich um flüssige oder feste Formulierungen handeln kann. Beispiele sind Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Säfte.

Da die erfindungsgemäßen Kombinationen gut verträglich und bereits in niedrigen Dosierungen wirksam sind, lassen sich die verschiedensten Formulierungsvarianten realisieren. So besteht zum einen die Möglichkeit die Einzelkomponenten getrennt zu formulieren. In diesem Fall müssen die beiden Einzelkomponenten A und B nicht unbedingt zur gleichen Zeit eingenommen werden, vielmehr kann eine zeitlich versetzte Einnahme zur Erreichung optimaler Effekte vorteilhaft sein. Bei einer solchen getrennten Darreichung bietet es sich an, die Formulierungen der beiden Einzelkomponenten, beispielsweise Tabletten oder Kapseln, gleichzeitig nebenein ander in einem geeigneten Primärpackmittel zu kombinieren.

Als weitere Formulierungsvariante für die erfindungsgemäßen Kombinationen eigenen sich vorzugsweise auch fixe Kombinationen. Unter "fixe Kombination" sollen hier solche Arzneiformen verstanden werden, in denen die beiden Kompo nenten gemeinsam in einem festgelegten Mengenverhältnis vorliegen. Solche fixen Kombinationen können beispielsweise als perorale Lösungen realisiert werden, bevorzugt handelt es sich jedoch um feste orale Arzneizubereitungen, z. B. Kapseln oder Tabletten.

Die erfindungsgemäßen Kombinationen werden bis zu 3× täglich dosiert, bevorzugt sind solche Kombinationen, die eine 1× tägliche Applikation erlauben.

Die erfindungsgemäßen Kombinationen enthalten vorzugsweise 0,01 bis 20 mg/kg, insbesondere 0,1 bis 5 mg/kg Wirkstoff der Komponente A sowie 0,001 bis 30 mg/kg, insbesondere 0,005 bis 10 mg/kg Wirkstoff der Komponente B jeweils bezogen auf kg Körpergewicht des Patienten bei oraler Applikation.

Gegebenenfalls kann es erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber den Medikamenten, der Art von deren Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorge nannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu ver teilen.

Die Wirkstoffe der Komponenten A und B sind besonders geeignet, in einer fixen Kombination in Form einer festen peroralen Darreichungsform formuliert zu werden. Es ist allgemein bekannt, daß die Einnahmezuverlässigkeit (Compliance) bei Patienten in entscheidendem Maße von den Faktoren Anzahl der Darreichungs formen pro Einnahmezeitpunkt und Größe und Gewicht der (festen peroralen) Arzneiform abhängig ist. Daher sollte sowohl die Anzahl der verschiedenen getrennt einzunehmenden Arzneimittel so gering wie möglich sein (Vorteil einer fixen Kombination), als auch die Größe und das Gewicht einer festen peroralen Dar reichungsform so klein wie möglich sein bei voller therapeutischer Wirkstärke, um die Einnahme für den Patienten so angenehm wie möglich zu gestalten. Damit lassen sich fixe Kombinationen in Form von festen peroralen Arzneiformulierungen mit minimaler Größe und minimalem Gewicht realisieren. Die erfindungsgemäßen fixen Kombinationen bieten demnach eine höchstmögliche Patienten Compliance und verbessern dadurch die Sicherheit und Zuverlässigkeit einer Therapie entscheidend.

Durch Kombination der beiden Komponenten A und B und Modifizierung der Zusammensetzung bzw. der Funktionalität läßt sich die Wirkstofffreisetzung steuern. Beispielsweise läßt sich durch verzögerte Wirkstofffreisetzung (Retardierung) einer Komponente die oben angeführte zeitliche Entkopplung des Wirkeintritts auch in Fixkombinationen realisieren.

Die hier angeführten festen peroralen Darreichungsformen werden hergestellt nach den allgemeinen Standardverfahren. Inhaltsstoffe sind solche, die pharmazeutisch akzeptiert und physiologisch unbedenklich sind, beispielsweise: als Füllstoffe Cellu losederivate (z. B. Mikrokristalline Cellulose), Zucker (z. B. Lactose), Zuckeralkohole (z. B. Mannitol, Sorbitol), anorganische Füllstoffe (z. B. Calciumphosphate), Binde mittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Stärke- und Cellulosederivate), sowie alle weiteren Hilfsstoffe, die zur Herstellung von Arzneiformulierungen der gewünschten Eigenschaften benötigt werden, z. B. Schmiermittel (Magnesiumstearat), z. B. Spreng mittel (z. B. quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylcellulose), z. B. Netzmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat), z. B. Retardierungsmittel (z. B. Cellulose derivate, Polyacrylsäurederivate), z. B. Stabilisatoren, z. B. Aromen, z.B. Farbpig mente.

Flüssige Formulierungen werden ebenfalls nach Standardmethode mit pharma zeutisch gebräuchlichen Hilfsstoffen hergestellt und enthalten den Wirkstoff bzw. die beiden Wirkstoffe entweder gelöst oder suspendiert. Typische Applikationsvolumen dieser Arzneizubereitungen sind 1 bis 10 ml. Beispiele für Hilfsstoffe in diesen flüssigen Formulierungen sind: Lösungsmittel (z. B. Wasser, Alkohol, natürliche und synthetische Öle, z. B. Mittelkettige Triglyceride), Lösungsvermittler (z. B. Glycerol, Glykolderivate), Netzmittel (z. B. Polysorbat, Natriumlaurylsulfat), sowie weitere Hilfsstoffe, die zur Herstellung von Arzneiformulierungen der gewünschten Eigen schaften benötigt werden, z. B. viskositätserhöhende Mittel, z. B. pH-Wert-Korri genzien, z. B. Süßstoffe und Aromen, z. B. Antioxidantien, z. B. Stabilisatoren, z. B. Konservierungsmittel.

Hauptbestandteile der Hüllen von Kapselformulierungen sind beispielsweise Gelatine oder Hydroxypropylmethylcellulose.

Pharmazeutische Hilfsstoffe, wie sie dem Fachmann geläufig sind, sind beispiels weise auch in folgendem Handbuch beschrieben: "Handbook of Pharmaceutical Excipients", Wade, A. & Weller, P. J., American Pharmaceutical Association, Washington, 2nd edition 1994.

Claims

1. Verwendung einer Kombination aus mindestens einem MTP-Inhibitors als Komponente A der allgemeinen Formel (A1)
in welcher
R¹ und R² unter Einbezug der sie verbindenden Doppelbindung gemeinsam einen Phenyl- oder Pyridylring oder einen Ring der Formel
bilden,
worin (
R⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R³ und R⁴ unter Einbezug der sie verbindenden Doppelbindung gemeinsam einen Phenylring oder einen 4- bis 8-gliedrigen Cycloalken- oder Oxocycloalken-Rest bilden,
wobei alle unter R¹/R² und R³/R⁴ aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Hydroxy, durch geradkettiges oder ver zweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Koh lenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
D für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen steht,
E für die -CO- oder -CS-Gruppe steht,
L für ein Sauerstoff oder Schwefelatom steht oder für eine Gruppe der Formel -NR⁹ steht,
worin
R⁹ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Phenyl substituiert ist,
R⁵ für Phenyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht,
wobei die Cyclen gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Carboxy, Halogen, Cyano oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
und/oder die Cyclen gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR¹⁰ oder -NR¹¹R¹² substituiert sind,
worin
R¹⁰ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R¹¹ bzw. R¹² gleich oder verschieden sind und Phenyl, Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen bedeuten oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlen stoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR¹³R¹⁴ substituiert ist,
worin
R¹³ und R¹⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R⁶ für Wasserstoff, Carboxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxyl oder durch eine Gruppe der Formel -O-CO-R¹⁵ substituiert ist,
worin
R¹⁵ Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 22 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenen falls durch eine Gruppe der Formel -OR¹⁶ substituiert sind,
worin
R¹⁶ Wasserstoff, Benzyl, Triphenylmethyl oder gerad kettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen bedeutet,
R⁷ für Wasserstoff steht oder
R⁶ und R⁷ gemeinsam für die Gruppe der Formel =O stehen,
oder der allgemeinen Formel (A2)
in welcher
A für einen Rest der Formel
steht,
worin
L und M gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxyl, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Phenyl oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
Q ein Stickstoffatom oder die -CH-Gruppe bedeutet,
T eine Gruppe der Formel -SO₂ oder -CO oder ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeutet,
V ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeutet,
R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeuten, die gegebe nenfalls durch Halogen oder durch geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R⁹ Trifluormethyl, Benzyl oder einen 5- bis 7-gliedrigen, gege benenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteratomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, der gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Phenyl, Hydroxy oder durch geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlen stoffatomen substituiert ist, oder eine Gruppe der Formel -S(O)_a-R¹⁰ bedeutet,
worin
a eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R¹⁰ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gege benenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Aryl oder Aroyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen substi tuiert sind, die ihrerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Trifluor methyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen sub stituiert ist,
D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,
Z für ein Sauerstoff oder Schwefelatom steht,
R¹ für Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlen stoffatomen steht, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlen stoffatomen substituiert ist,
R² für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
R³ für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, oder für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, oder für Phenyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Hetero cyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halo gen, Nitro, Phenyl, Hydroxy oder durch geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen sub stituiert sind,
R⁴ für Wasserstoff oder für eine Gruppe der Formel -CH₂-OH oder CH₂O-CO-R¹¹ steht,
worin
R¹¹ Wasserstoff, geradkeftiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder der allgemeinen Formel (A3)
in welcher
D für einen Rest der Formel
steht,
worin
T ein Stickstoffatom oder die -CH-Gruppe bedeutet,
R⁶, R⁷, R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Trifluormethyl, Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlen stoffatomen bedeuten,
R⁵, R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebe nenfalls durch Halogen substituiert ist,
oder im Fall, daß T für ein Stickstoffatom steht, R⁵ auch Benzyl bedeuten kann,
E und L gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,
R¹ für Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoff atomen steht, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Hydroxy, geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R² für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
R³ für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, oder für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, oder für Phenyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Phenyl, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R⁴ für Wasserstoff oder für eine Gruppe der Formel -CH₂-OH oder CH₂O-CO-R¹² steht,
worin
R¹² Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder der allgemeinen Formel (A4)
in welcher
A für einen Rest der Formel
steht,
worin
R³, R⁴, R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebe nenfalls durch Halogen, Hydroxy oder Aryl mit 6 bis 10 Koh lenstoffatomen substituiert sind,
T, V, X und Y gleich oder verschieden sind und ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeuten,
R⁵ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlen stoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoff atomen, oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen, aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, wobei die Cyclen ihrerseits bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, oder durch Phenyl, Benzyl, Halogen, Hydroxy, Carboxyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxy carbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 7- gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Phenyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)_aNR⁹R¹⁰substituiert sind,
worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Koh lenstoffatomen bedeuten,
D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,
R¹ für Wasserstoff oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch einen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind, oder für Phenyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocylcus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Phenyl, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoff atomen, Hydroxy oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹¹R¹² substituiert sind,
worin
R¹¹ und R¹² die oben angegebene Bedeutung von R⁹ und R¹⁰ haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
L für ein Sauerstoff oder Schwefelatom steht,
R² für Mercapto, Hydroxy, geradkeftiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder für die Gruppe der Formel
steht,
worin
R¹³ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R¹⁴ Wasserstoff, Phenyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet,
R¹⁵ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
oder der allgemeinen Formel (A5)
in welcher
A, D, E, G, L und M gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Hydroxy, gerad kettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das seinerseits durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlen stoffatomen substituiert ist, oder für Phenyl stehen, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluor methyl substituiert ist, oder
R¹ und R² gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom einen 4-8 gliedrigen Cyclo alkylring bilden
und
R³ für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Carboxy, Halogen, Cyano oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und/oder gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR⁴ oder -NR⁵R⁶ substituiert ist,
worin
R⁴ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R⁵ bzw. R⁶ gleich oder verschieden sind und Phenyl, Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlen stoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸ substituiert ist,
worin
R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder der allgemeinen Formel (A6)
in welcher
A, D, E, G, L und M gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Hydroxy, gerad kettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das seinerseits durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Cycloalky für Phenyl stehen, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist, oder
R¹ und R² gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom einen 4-8 gliedrigen Cycloalkylring bilden
und
R³ für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder ver schieden durch Nitro, Carboxy, Halogen, Cyano oder durch gerad kettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das gegebe nenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlen stoffatomen substituiert ist, und/oder gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR⁴ oder -NR⁵R⁶ substituiert ist,
worin
R⁴ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R⁵ bzw. R⁶ gleich oder verschieden sind und Phenyl, Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlen stoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸ substituiert ist,
worin
R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
gegebenenfalls in einer isomeren Form und deren Salze
mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren als Komponente B bei der Prophylaxe und Behandlung von Herzkreislauferkrankungen.

2. Verwendung einer Kombination gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Bekämpfung oder Prophylaxe von Herzkreislaufer krankungen, die mit metabolischen Erkrankungen oder Defiziten assoziiert sind.

3. Verwendung einer Kombination gemäß Anspruch 2 zur Bekämpfung von Arteriosklerose, Erkrankungen der Herzkranzgefäße, erhöhten Serumlipiden, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie und Mischformen, die mit erhöhtem VLDL und erhöhten Chylomikronen kombiniert sind sowie von Syndrom X.

4. Verwendung einer Kombination gemäß Anspruch 2 dadurch gekennzeichnet, daß sie als Komponente (A) eine Verbindung der allgemeinen Formel (A1) enthält.

5. Verwendung einer Kombination gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Komponente (A) eine Verbindung der Beispiele 1-119 enthält.

6. Verwendung einer Kombination gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Komponente (A) eine Verbindung der Beispiele 92-119 enthält.

7. Verwendung einer Kombination gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Komponente (A) eine Verbindung der Beispiele 48 oder 80 enthält.

8. Arzneimittel enthaltend eine Kombination aus einem MTP-Inhibitor als Komponente (A) und einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor als Komponente (B) gemäß Anspruch 1 und gegebenenfalls eine oder mehrere weitere geeignete Komponenten.

9. Arzneimittel gemäß Anspruch 8 dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Kombination aus den MTP-Inhibitoren die Wirkstoffe 2-Cyclopentyl-2-[4- (2,4-dimethyl-pyrido[2,3-b]indol-9-ylmethyl)-phenyl]-N-(2-hydroxy-1- phenyl-ethyl)-acetamid oder 2-Cyclopentyl-2-[4-(2,4-dimethyl-pyrimido[1,2- a]indol-10-ylmethyl)-phenyl]-N-(2-hydroxy-1-phenyl-ethyl)-acetamid und aus dem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren die Wirkstoffe Atorvastatin, Cerivastatin, Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin oder Fluvastatin enthalten.

10. Arzneimittel gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Komponente A die Verbindung (2S)-2-Cyclopentyl-2-[4-(2,4-dimethyl- pyrido[2,3-b]indol-9-ylmethyl)-phenyl]-N-(2-(1 R)-hydroxy-1-phenyl-ethyl)- acetamid enthält.

11. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Komponenten A und B mit Hilfs- und Trägerstoffen und gegebenenfalls mit weiteren Komponenten in eine geeig nete Applikationsform überführt.