DE19925290A1 - Neue pharmazeutische Zusammensetzung zur nasalen Anwendung von wasserunlöslichen und/oder schwer wasserlöslichen Wirkstoffen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung zur nasalen Anwendung, bestehend aus mindestens einem wasserunlöslichen oder schwer wasserlöslichen Wirkstoff, welcher in Neutralöl gelöst vorliegt. Die Applikation dieser erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung kann ohne Zusatz von Treib- und Konservierungsmitteln mittels Vorrichtungen, die eine genau definierte Dosierung erzeugen, auf die Nasenschleimhaut appliziert werden.

Description

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung zur nasalen Anwendung, bestehend aus mindestens einem wasserunlöslichen oder schwer wasserlöslichen Wirkstoff und Neutralöl, wobei auf einen Zusatz von Konservierungs- und Treibmitteln verzichtet werden kann.

Die bisher zur nasalen Anwendung von Wirkstoffen verwendeten pharmazeutischen Zusammensetzungen benötigen häufig Treibmittel, um eine entsprechende Applikation zu gewährleisten. Übliche Treibmittel sind Vertreter der Fluor-Chlor-Kohlenwasserstoffe, oder Fluor-Kohlenwasserstoffe. Die Verwendung von diesen Treibmitteln ist in der heutigen Zeit aus Gründen des Umweltschutzes zu vermeiden, da sie die Ozonschicht zerstören. Zudem ist aus wirtschaftlicher Sicht die Verwendung von Treibmitteln ein zusätzlicher Kostenfaktor.

Die auf dem Markt erhältlichen Pump- und Ventilsprays, welche keine Treibmittel zur Applikation benötigen, sowie Nasentropfen beinhalten Wirkstoffe in wäßriger Lösung. Das Problem dieser wäßrigen Lösungen ist, daß eine sterile Herstellung kostenintensiv und schwierig ist. Eine Kontamination nach dem Öffnen kann kaum verhindert werden, ohne daß ein Konservierungsmittel zugesetzt wird. Mit Konservierungsmitteln ist häufig ein hohes Allergiepotential verbunden, so daß Allergiker oft diese Arzneimittel nicht verwenden können. Zudem sind alle gebräuchlichen und zugelassenen Konservierungsmittel zytotoxisch und beeinträchtigen die Ziliarfunktion und damit die Clearance. Der Zusatz von Konservierungsmitteln hat außerdem zur Folge, daß Konservierungsbelastungstests mit der pharmazeutischen Zusammensetzung durchgeführt werden müssen, um eine ausreichende Konservierung zu gewährleisten. Diese Tests sind langwierig, aufwendig und kostenintensiv. Wäßrige Lösungen sind außerdem hinsichtlich ihrer Stabilität relativ problematisch.

Die starke pH-Wert-Abhängigkeit der nasalen Resorption von Wirkstoffen aus wäßrigen Lösungen stellt ein weiteres Problem dar. Das optimale Milieu für die Zilien der Nasenschleimhaut liegt bei einem pH-Wert zwischen 7 und 9. Allerdings erfolgt die maximale Resorption bei einem pH-Wert < 6. Ein pH-Wert von 4 führt zur Zerstörung der Zilien. Auch weisen viele Wirkstoffe eine Säurelabilität auf, so daß bei dem pH-Wert für eine optimale Resorption ein Großteil des Wirkstoffes einer Veränderung der chemischen Struktur unterliegt. Dieser chemisch veränderte Wirkstoff weist keine pharmakologische Wirksamkeit auf, so daß die Bioverfügbarkeit und die therapeutische Wirksamkeit stark reduziert wird. Eine nasale Anwendung von säurelabilen Wirkstoffen ist somit bisher kaum möglich.

Eine weitere Möglichkeit zur nasalen Applikation von Wirkstoffen besteht darin, den Wirkstoff in Liposomen einzuschließen und diese Liposomenformulierung mittels Pumpsprays und dergleichen oder mit Hilfe von Treibmitteln in die Nase zu applizieren. Die Herstellung dieser Liposomenformulierungen ist aufwendig. Die Stabilität ist gering, da der eingeschlossene Wirkstoff sich im Laufe der Zeit aus diesen Liposomen herauslöst, so daß die tatsächlich applizierte Wirkstoffmenge sinkt. Die Sterilität kann genauso wie bei wäßrigen Lösungen kaum über einen längeren Zeitraum ohne Zusatz von Konservierungsmitteln aufrecht erhalten werden, da in den Liposomen ein nicht unerheblicher Anteil an Wasser eingeschlossen ist. Durch diesen Wassereinschluß besteht eine große Kontaminationsgefahr durch Bakterien, Pilze und Viren. Die Aufnahme über die Nasenschleimhaut ist zudem erschwert, da der Wirkstoff erst aus den Liposomenvesikeln freigesetzt werden muß, um durch die Schleimhaut zu gelangen. Aufgrund des natürlichen Clearance-Apparates der Nasenhaupthöhle wird ein auf die Nasenschleimhaut applizierter Wirkstoff innerhalb von 10 bis 20 Minuten rachenwärts transportiert, von wo aus dieser Wirkstoff dann entweder expektoriert oder geschluckt wird. Eine ausreichende Resorption ist also bei der Liposomenformulierung nicht immer gewährleistet.

Die Aufgabe der Erfindung ist es nun, eine pharmazeutische Zusammensetzung zur nasalen Anwendung von wasserunlöslichen oder in Wasser schlecht löslichen Wirkstoffen in Form einer Lösung bereitzustellen, wobei auf die Verwendung von Treibmitteln und Konservierungsmitteln verzichtet werden kann.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch eine pharmazeutische Zusammensetzung gelöst, die mindestens einen wasserunlöslichen oder schwer löslichen Wirkstoff gelöst in einem Neutralöl enthält. Die Zusammensetzung ist im wesentlichen wasserfrei.

Als im wesentlichen wasserfrei wird hier ein Wassergehalt in der Zusammensetzung verstanden, der durch Hydratwasser, Kristallwasser und/oder Restfeuchtigkeit des Neutralöls, der Wirkstoffe und/oder der Hilfsstoffe herrühren kann.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann ohne Zusatz von Treibmitteln mittels Vorrichtungen, die eine genau definierte Dosierung erzeugen können, auf die Nasenschleimhaut appliziert werden. Die bevorzugten Vorrichtungen umfassen gebräuchliche Pump- und Ventilsprays sowie Nasentropfen.

Die Zusammensetzung weist eine gute Resorption auf, da die Lösung gut auf der Nasenschleimhaut haftet, zudem durch das Neutralöl eine Zellspreizung erfolgt und der Wirkstoff somit sehr leicht aus der Lösung von der Nasenschleimhaut resorbiert wird.

Das Problem des pH-Wertes in wäßrigen Lösungen bezüglich der optimalen Resorption ergibt sich bei der erfindungsgemäßen Zusammensetzung nicht. Ohne die Zilien zu zerstören, ihre Funktion einzuschränken oder eine Veränderung der chemischen Struktur des Wirkstoffes zu verursachen kann eine maximale Resorption erreicht werden.

Die Zusammensetzung ist gut filtrierbar, so daß durch eine Sterilfiltration (0,2 µm Porengröße) ohne großen Aufwand eine sterile Lösung hergestellt werden kann. Die Stabilität ist sehr hoch, da selbst bei einer späteren Kontamination eine Vermehrung und ein Überleben von humanpathogenen Mikroorganismen wie Bakterien, Pilze und Viren in dem Neutralöl nicht möglich ist. Aufgrund dieser Tatsache ist kein Zusatz eines Konservierungsmittels nötig. Die Schädigung der Nasenschleimhaut und eine Beeinträchtigung der Ziliarfunktion durch Konservierungsmittel kann somit vor allem bei einer Langzeitbehandlung verhindert und auf aufwendige, langwierige Konservierungsbelastungstests verzichtet werden.

Zudem ist die Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Öllösung auf der Nasenschleimhaut sehr gut, so daß Reizungen der Schleimhaut, hervorgerufen durch den Wirkstoff und/oder die Hilfsstoffe, minimiert und somit die Patientencompliance erhöht werden kann.

Die Herstellung ist einfach und kostengünstig, da keine weiteren Zusätze nötig sind und das Neutralöl als Träger billig ist.

Unter dem Begriff Neutralöl werden mittelkettige Triglyceride verstanden. Diese können durch eine Veresterung von mittelkettige Fettsäuren wie z. B. Capron-, Caprin-, Capryl-, Laurin-, Myristin-, Linol- und Bernsteinsäure, insbesondere Caprin-, Capryl-, Linol- und Bernsteinsäure mit Glycerin und/oder Propylenglykol erhalten werden (Miglyol 810, 812, 818, 840).

Die Viskosität der verwendeten Neutralöle beträgt 1-40 mPa.s, insbesondere 5-20 mPa.s, bevorzugt wird eine Viskosität von 8-15 mPa.s.

Das bevorzugt verwendete erfindungsgemäße Neutralöl ist Miglyol 840.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann wasserunlösliche oder schwer wasserlösliche Corticoide, Androgene, Östrogene, Gestagene, Protonenpumpenhemmer, 5-HT₁-Antagonisten, Sympatholytika/Sympathomimetika, Anticholinergika, Tranquillantio/Anxiolytika, Entwöhnungsmittel, Analgetika, Calcium- Antagonisten, Antiemetika, Hypophysen-/Hypothalamushormone; Antiparkinsonmittel, Antihistaminika, Angiotensin-II-Antagonisten und/oder Nitroglycerin als mögliche Wirkstoffkomponenten enthalten.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann aus der Gruppe der Corticoide z. B. Beclomethasondipropionat, Budesonidbase, Dexamethason, Hydrocortison, Flunisolid, Prednison, Triamcinolonacetonid, Methylprednisolon, Fluticason, Betamethason, Deflazacort, Cortison, Cortisonacetat, Prednilyden, Cloprednol, Fluocortolon-21-hexanoat und/oder deren Derivate, insbesondere Beclomethasondipropionat und/oder Budesonidbase als Wirkstoffkomponente enthalten.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann aus der Gruppe der Androgene z. B. Testosteron, Testosteronundecanoat, Androsteron und/oder deren Derivate als Wirkstoffkomponente enthalten.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann aus der Gruppe der Östrogene z. B. Estradiol, Estradiolbenzoat, Estradiolvalerat, Estradioldipropionat, Estron, Estriol, Diethylstilbestrol, Diethylstilbestroldimethylether, Diethylstilbestroldiphosphat, Diethylstilbestroldipropionat und/oder deren Derivate als Wirkstoffkomponente enthalten.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann aus der Gruppe der Gestagene z. B. Progesteron und/oder dessen Derivate als Wirkstoffkomponente enthalten.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann aus der Gruppe der Protonenpumpenhemmer z. B. Omeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol, Leminoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol, Polaprezinc und/oder deren Derivate, insbesondere Omeprazol als Wirkstoffkomponente enthalten.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann aus der Gruppe der 5-HT₁- Antagonisten z. B. Sumatriptan, Rizatriptan, Almotriptan, Avitriptan, Eletriptan, Frovatriptan, Naratriptan, Zolmitriptan und/oder deren Derivate als Wirkstoffkomponente enthalten.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann aus der Gruppe der Sympatholytika/Sympathomimetika z. B. Acebutolol, Adimolol, Adrenalin, Albuterol, Alpenolol, Amosulalol, Arotinolol, Atenolol, Bambuterol, Betaxolol, Bevantolol, Bisoprolol, Bitolterol, Bopindolol, Broxaterol, Bucindolol, Bucumolol, Bufuralol, Bunitrolol, Bupranolol, Butofflolol, Carazolol, Carbuterol, Carteolol, Carvedilol, Celiprolol, Cetamolol, Cicloprolol, Clenbuterol, Cloranolol, Crateolol, Celiprolol, Dihydroergotamin, Dihydroergotamintartrat, Dihydroergotaminmesylat, Dilevalol, Dopamin, Dobutamin, Etilefrin, Epanolol, Esatenolol, Esmolol, Fenetyllin, Fenoterol, Formoterol, Ibuterol, Isoprenalin, Labetalol, Landiolol, Levobetaxolol, Levobunolol, Levosalbutamol, Mabuterol, Mepindolol, Metipranolol, Metoprolol, Morazon, Nadolol, Nebivolol, Nipradilol, Norfenefrin, Noradrenalin, Oxprenolol, Penbutolol, Picumeterol, Pimolol, Pindolol, Pirbuterol, Phenmetrazin Phenylephedrin, Phentolamin, Phenoxybenzamin, Prazosin, Procaterol, Propanolol, Rimiterol, Reproterol, Salbutamol, Salmeterol, Sotalol, Sulfonterol, Terbutalin, Tertatolol, Tienoxolol, Tilisolol, Timolol, Toliprolol, Tolubuterol, und/oder deren Derivate als Wirkstoffkomponente enthalten.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann aus der Gruppe der Anticholinergika z. B. Ipratropium, Oxitropium, Atropin, Scopolaminbase und/oder deren Derivate, insbesondere Scopolaminbase als Wirkstoffkomponente enthalten.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann aus der Gruppe der Tranquillantio/Anxiolytika z. B. Alprazolam, Bentazepam, Bromazepam, Camazepam, Clorazepat, Clonazepam, Clotiazepam, Diazepam, Etiracetam, Etiolam, Fludiazepam, Flunitrazepam, Flurazepam, Flutazolam, Flutoprazepam, Halazepam, Ketazolam, Loprazolam, Lorazepam, Lormetazepam, Medazepam, Metaclazapam, Mexazolam, Midazolam, Nitrazepam, Norazepam, Oxazepam, Oxazolam, Prazepam, Temazepam, Triazolam und/oder deren Derivate als Wirkstoffkomponente enthalten.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann aus der Gruppe der Entwöhnungsmittel z. B. Lobelin und/oder dessen Derivate als Wirkstoffkomponente enthalten.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann aus der Gruppe der Analgetika z. B. Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Ketoprofen, Alminoprofen, Bermoprofen, Carprofen, Dexibuprofen, Dexketoprofen, Fenoprofen, Flobufen, Flunoxaprofen, Flurbiprofen, Loxoprofen, Pelobiprofen, Pranoprofen, Pentazocin, Tilnoprofen, Ximoprofen, Zaltroprofen, Dextropropoxyphen, Phenylbutazon, Mofebutazon, Diclofenac, Aceclofenac, Amfenac, Bromfenac, Clidanac, Etodolac, Felbinac, Fentiazac, Lonazolac, Mofezolac, Oxindanac, Tifurac, Indomethacin, Acemetacin, Piroxicam, Ampiroxicam, Meloxicam, Isoxicam, Lornoxicam, Tenoxicam, Butorphanol Buprenorphin, Morphin, Hydromorphon, Dihydrocodein, Oxycodon, Piritramid, Pethidin, Pentazocin, Levomethadon, Tramadol, Fentanyl und/oder dessen Derivate als Wirkstoffkomponente enthalten.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann aus der Gruppe der Calcium- Antagonisten z. B. Amlodipin, Arandipin, Azelmidipin, Barnidipin, Benidipin, Cilnidipin, Efonidipin, Felodipin, Flordipin, Iganidipin, Isradipin, Lacidipin, Lercanidipin, Manidipin, Nicardipin, Nifedipin, Nilvadipin, Nisoldipin, Nitrendipin, Palonidipin, Pranidipin, Ticlopidin, Vatanidipin, Diltiazem, Clentiazem undl oder deren Derivate als Wirkstoffkomponente enthalten.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann aus der Gruppe der Antiemetika z. B. Alizaprid, Azasetron, Batanoprid, Cleboprid, Dazoprid, Dolasetron, Domperidon, Granisetron, Itasetron, Levosulpirid, Metoclopramid, Nabilon, Ondansetron, Pancoprid, Ramosetron, Tropisetron, Zatosetron und/oder deren Derivate als Wirkstoffkomponente enthalten.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann aus der Gruppe der Hypophysen-/Hypothalamushormone z. B. Tetracosactid, Desmopressin, Nafarelin, Leuprorelin, Buserelin, Deslorelin, Goserelin, Triptorelin und/oder deren Derivate als Wirkstoffkomponente enthalten.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann aus der Gruppe der Antiparkinsonmittel z. B. Aptiganel, Budipin, Cabergolin, Droxidopa, Etacapon, Idazoxan, Lazabemid, Milacemid, Mofegilin, Pergolid, Pramipexol, Quineloran, Rasagelin, Remacemid, Ropinorol, Selegilin, Talipexol, Tolcapon und/oder deren Derivate als Wirkstoffkomponente enthalten.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann aus der Gruppe der Antihistaminika z. B. Acrivastin, Asremizol, Desloratadin, Ebestin, Emedastin, Epinastin, Fexofenadin, Levocabastin, Loratadin, Mequitazin, Misoprostol, Mizolastin, Nafamostat, Norastemizol, Olopatidin, Oxatomid, Rupatadin, Tazifyllin, Temelastin, Terfenadin, Traxanox, Cimetidin, Famotidin, Nicatidin, Ranitidin, Roxatidin und/oder deren Derivate als Wirkstoffkomponente enthalten.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann aus der Gruppe der Angiotensin-II-Antagonisten z. B. Candesartan, Candesartan-Cilexetil, Eprosartan, Irbesartan, Losartan, Tasosartan, Telmisartan, Valsartan und/oder deren Derivate als Wirkstoffkomponente enthalten.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann einen Wirkstoffgehalt von 0.01-15 Gew.-%, insbesondere 0.08-5 Gew.-%, bevorzugt 0.1, 0.2, 0.5 und 1 Gew.-% aufweisen. Die Prozentangaben beziehen sich auf die Gesamtmenge der pharmazeutischen Zusammensetzung.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann gegebenenfalls noch Antioxidantien wie z. B. α-Tocopherol, α-Tocopherolester, Ascorbinsäure, Ascorbinsäureester (-myristat, -palmitat und -stearat), β-Carotin, Cystein, Acetylcystein, Folsäure (Vitamin-B₂- Gruppe), Phytinsäure, cis- und/oder trans-Urocansäure, Karnosin (N-β-Alanin-L-Histidin), Histidin, Flavone, Flavonoide, Lycopin, Tyrosin, Gluthation, Gluthationester, α-Liponsäure, Ubichinon, Nordihydroguaiaretsäure (NDGA), Gallussäureester (Ethyl-, Propyl-, Octyl-, Dodecylgallat), Phosphorsäurederivate (Monophosphate, Polyphosphate), Butylhydroxytoluol (BHT), Butylhydroxyanisol (BHA), Tetraoxydimethylbiphenyl (TDBP), Polyalkohole, Citronensäure, Weinsäure, Edetinsäure (EDTA als Di-Na- oder Di-Na-Ca-Salz), Coniferylbenzoat und/oder deren Derivate enthalten, die die Aufnahme durch die Nasenschleimhaut fördern und/oder das Neutralöl zusätzlich stabilisieren.

Der Gehalt der gegebenenfalls zugefügten Antioxidantien kann 0,001-1 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge der pharmazeutischen Zusammensetzung, betragen.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann gegebenenfalls noch Lösungsvermittler wie z. B. Lysophosphatidylcholin, Lysophosphatidylglycerol, Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylserin, Phosphatidylinosit(ol)e und/oder Spingophospholipide enthalten.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann gegebenenfalls noch Detergenzien (Tenside) wie z. B. Genapol®, Natriumdodecylsulfat, Natriumcetylstearylsulfat, Natriumdioctylsulfosuccinat, Cetylstearylalkohol, Cetylalkohol, Stearylalkohol, Cholesterol, Sorbitanmonooleat, Sorbitanmonopalmitat, Sorbitanmonostearat, Sorbitantrioleat, Sorbitantristearat, Sorbitanmonolaurat, Polysorbat 20, Polysorbat 60, Polysorbat 80, Polysorbat 40, Macrogol-1500-glyceroltriricinnoleat, Macrogol- Glycerolhydroxystearat, Macrogol-1000-Glycerolmonolaurat, Macrogol- 1000-Glycerolmonolaurat, Macrogol-1000-Glycerolmonooleat, Macrogolstearat, Polyoxy140stearat, Polyoxy150stearat, Polyoxy123laurylether, Polyoxy120cetostearylether, Polyoxyll0olylether, Glycerolmonostearat und/oder Poloxamer enthalten. Die Detergenzien können u. a. eine evtl. auftretende Adsorptionsverbindung des Wirkstoffes mit der Wandung des Behälters (Ablagerung) verhindern. Die verabreichte Wirkstoffkonzentration kann somit konstant gehalten und ein problemloser Transport garantiert werden.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann gegebenenfalls noch Resorptionsverstärker wie z. B. Dimethyl-β-Cyclodextrin, Permethyl-β-Cyclodextrin, Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin, randomisiertes methyliertes β-Cyclodextrin, Carboxymethyl­ β-Cyclodextrin, Maltosyl-β-Cycodextrin, γ-Cyclodextrin, Natriumtaurofusidat, Natriumglykocholat, Laureth-9 und/oder α-Lecithin enthalten.

Die Erfindung wird durch nachstehende Beispiele näher erläutert, ohne aber den Erfindungsumfang damit einzuschränken.

Beispiel 1

69,2 mg Scopolamin werden in 100 ml Miglyol 840 gelöst. Diese Öllösung wird über einen 0,2 µm Pall Fluorodyne II Grad DFL Pharmaqualität Filter steril filtriert und in ein Pumpspray (S4-Pumpe) mit einem Dosisvolumen von 100 oder 50 µl abgefüllt. Die Wirkstoffkonzentration beträgt bei einem 50 µl Sprühstoß 36,4 µg Scopolamin (0,00692%ig) und bei einem 100 µl Sprühstoß 69,2 µg Scopolamin. Diese Dosierung ist besonders für die pädiatrische Anwendung geeignet.

Beispiel 2

138,4 mg Scopolamin werden in 100 ml Miglyol 840 gelöst. Diese Öllösung wird über einen 0,2 µm Pall Fluorodyne II Grad DFL Pharmaqualität Filter steril filtriert und in ein Pumpspray (S4-Pumpe) mit einem Dosisvolumen von 100 oder 50 µl abgefüllt. Die Wirkstoffkonzentration beträgt bei einem 50 µl Sprühstoß 72,8 µg Scopolamin und bei einem 100 µl Sprühstoß 138,4 µg Scopolamin. Diese Dosierung ist für die Anwendung bei Erwachsenen geeignet.

Beispiel 3

71,42 mg Budenosid werden in 100 ml Miglyol 840 gelöst. Diese Öllösung wird über einen 0,2 µm Pall Fluorodyne II Grad DFL Pharmaqualität Filter steril filtriert und in ein Pumpspray (3K-Pumpe; Füllvolumen: 14 ml) mit einem Dosisvolumen von 140 µl abgefüllt. Die Wirkstoffkonzentration beträgt bei einem 140 µl Sprühstoß 100 µg Budenosid.

Beispiel 4

71,42 mg Beclomethason Dipropionat werden in 100 ml Miglyol 840 gelöst. Diese Öllösung wird über einen 0,2 µm Pall Fluorodyne II Grad DFL Pharmaqualität Filter steril filtriert und in ein Pumpspray (3K-Pumpe; Füllvolumen: 14 ml) mit einem Dosisvolumen von 140 µl abgefüllt. Die Wirkstoffkonzentration beträgt bei einem 140 µl Sprühstoß 100 µg Beclomethason Dipropionat.

Claims (15)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung zur nasalen Anwendung, gekennzeichnet durch mindestens einen wasserunlöslichen oder schwer wasserlöslichen Wirkstoff gelöst in Neutralöl.

2. Pharmazeutische Zusammensetzung zur nasalen Anwendung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch mittelkettige Triglyceride als Neutralöl.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung zur nasalen Anwendung nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch Ester, gebildet durch Veresterung von Capron-, Caprin-, Capryl-, Laurin-, Myristin-, Linol- und/oder Bernsteinsäure mit Glycerin oder Propylenglykol, als mittelkettigen Triglyceride.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung zur nasalen Anwendung nach Anspruch 2 oder 3, gekennzeichnet durch Ester, gebildet durch Veresterung von Caprin-, Capryl-, Linol- und/oder Bernsteinsäure mit Glycerin oder Propylenglykol, als mittelkettige Triglyceride.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung zur nasalen Anwendung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, gekennzeichnet durch eine Viskosität des Neutralöls von 1-40 mPa.s.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung zur nasalen Anwendung nach Anspruch 5, gekennzeichnet durch eine Viskosität des Neutralöls von 5-20 mPa.s.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung zur nasalen Anwendung nach Anspruch 5 oder 6, gekennzeichnet durch eine Viskosität des Neutralöls von 8-15 mPa.s.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung zur nasalen Anwendung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch mindestens einen Wirkstoff aus der Gruppe der Corticoide, Androgene, Östrogene, Gestagene, Protonenpumpenhemmer, 5-HT₁-Antagonisten, Sympatholytika/Sympathomimetika, Anticholinergika, Tranquillantio/Anxiolytika, Entwöhnungsmittel, Analgetika, Calcium-Antagonisten, Antiemetika, Hypophysen- /Hypothalamushormone, Antiparkinsonmitttel, Antihistaminika, Angiotensin-II- Antagoniosten und/oder Nitroglycerin.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung zur nasalen Anwendung nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch Beclomethasondipropionat, Scopolaminbase, Budesonidbase, Diazepam und/oder Omeprazol als Wirkstoff.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung zur nasalen Anwendung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, gekennzeichnet durch einen Wirkstoffgehalt von 0,01-15 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung.

11. Pharmazeutische Zusammensetzung zur nasalen Anwendung nach Anspruch 10, gekennzeichnet durch einen Wirkstoffgehalt von 0,08-5 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung.

12. Pharmazeutische Zusammensetzung zur nasalen Anwendung nach Anspruch 10 oder 11, gekennzeichnet durch einen Wirkstoffgehalt von 0.1, 0.2, 0.5 oder 1 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung.

13. Pharmazeutische Zusammensetzung zur nasalen Anwendung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, gekennzeichnet durch mindestens ein Antioxidationsmittel.

14. Pharmazeutische Zusammensetzung zur nasalen Anwendung nach Anspruch 13, gekennzeichnet durch α-Tocopherol, α-Tocopherolester, Ascorbinsäure, Ascorbinsäureester, β-Carotin, Cystein, Acetylcystein, Folsäure, Phytinsäure, cis- und/oder trans-Urocansäure, Karnosin, Histidin, Flavone, Flavonoide, Lycopin, Tyrosin, Gluthation, Gluthationester, α-Liponsäure, Ubichinon, Nordihydroguaiaretsäure, Gallussäureester, Phosphorsäurederivate, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Tetraoxydimethylbiphenyl, Polyalkohole, Citronensäure, Weinsäure, Edetinsäure (EDTA als Di-Na- oder Di-Na-Ca-Salz), Coniferylbenzoat und/oder deren Derivate als Antioxidationsmittel.

15. Pharmazeutische Zusammensetzung zur nasalen Anwendung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, gekennzeichnet durch mindestens einen Lösungsvermittler, Resorptionsverstärker und/oder ein Detergenz.