DE19918588A1

DE19918588A1 - Piperidinverbindung

Info

Publication number: DE19918588A1
Application number: DE19918588A
Authority: DE
Inventors: Andrew Simon Craig; Alan David Jones; Deirdre O'keeffe; Neal Ward
Original assignee: SmithKline Beecham Ltd
Current assignee: SmithKline Beecham Ltd
Priority date: 1998-07-02
Filing date: 1999-04-23
Publication date: 2000-01-27
Also published as: ES2209428T3; SE9901462D0; US20020193406A1; PT102291A; FR2780728A1; DE60000003D1; ATE251155T1; GB2336364A; GR990100140A; DK0970955T3; EP0970955A1; EP1020464A1; NL1011875A1; PT102291B; EP1089996A1; GR3036208T3; DE69911774T2; IL140628A0; AU3619199A; ES2157881T3

Abstract

Piperidinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel, die sie umfassen, und ihre therapeutische Verwendung werden offenbart.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Verbindung, Verfahren zu ihrer Her stellung, Arzneimittel, die sie enthalten, und ihre Verwendung zur Behandlung medizinischer Erkrankungen.

Pharmazeutische Produkte mit antidepressiven und anti-Parkinson-Eigenschaften sind in US-A-3912743 und US-A-4007196 beschrieben. Eine besonders wichtige Verbindung unter den offenbarten ist Paroxetin, das (-)trans-Isomer von 4-(4'-Fluorphenyl)-3-(3',4'-me thylendioxyphenoxymethyl)piperidin. Diese Verbindung wird in der Therapie als Hydrochlo ridsalz zur Behandlung und Prophylaxe von unter anderem Depressionen, Zwangsneurosen (obsessive compulsive disorders OCD) und Panikerkrankungen verwendet.

Wir fanden nun überraschenderweise ein neues Salz von Paroxetin, das als Alter native zu dem gegenwärtig auf dem Markt befindlichen Hydrochlorid oder als Zwischen produkt bei der Herstellung des Hydrochlorids verwendet werden kann.

Gemäß der vorliegenden Erfindung wird Paroxetinmethansulfonat als neue Verbin dung bereitgestellt.

In einer Ausführungsform wird das neue Salz dieser Erfindung in nicht-kristalliner Form, die ein Feststoff oder Öl sein kann, bereitgestellt. Das Öl ist bevorzugt auf einem festen Träger, insbesondere einem Träger, der als Bestandteil eines Arzneimittels verwendbar ist, absorbiert.

In einer weiteren Ausführungsform wird das neue Salz dieser Erfindung in kristal liner Form bereitgestellt. Wenn die kristalline Form in mehr als einer polymorphen Form vor kommt, bildet jede polymorphe Form eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung.

Das Paroxetinmethansulfonatsalz kann als Solvat erhalten werden; jedes beliebige dieser Solvate bildet eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung.

In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Paroxetinmethansulfonats durch Fällung aus einer Lösung eines Par oxetinmethansulfonats, Sprühtrocknen oder Gefriertrocknen einer Lösung eines Paroxetin methansulfonats, Eindampfen einer Lösung eines Paroxetinmethansulfonats zu einem Glas oder durch Trocknen von Ölen eines Paroxetinmethansulfonats unter reduziertem Druck oder Erstarren von Schmelzen eines Paroxetinmethansulfonats bereit.

Bevorzugt stellt ein solches Verfahren kristallines Paroxetinmethansulfonat durch Kristallisation oder Umkristallisation aus einer Lösung eines Paroxetinmethansulfonats, insbesondere im kommerziellen Maßstab, auf reproduzierbare Art und Weise bereit.

Paroxetinmethansulfonat kann durch chemische Modifikation einer Methansulfo natsalzvorstufe hergestellt werden. Geeignete Vorstufen sind die, welche durch Hydrierung in das Methansulfonatsalz umgewandelt werden können. Das N-Benzylderivat von Paroxetin methansulfonat kann zum Beispiel in einem geeigneten Lösungsmittel (wie einem C_1-4-Alka nol) unter Verwendung eines Katalysators, wie Palladium auf Holzkohle, hydriert werden, wobei eine Lösung von Paroxetinmethansulfonat erzeugt wird.

Als Alternative kann Paroxetinmethansulfonat durch Behandlung der freien Paroxetinbase oder eines unbeständigen Derivats davon mit Methansulfonsäure oder einem unbeständigen Derivat davon hergestellt werden. Paroxetinmethansulfonat kann zum Beispiel hergestellt werden, indem stöchiometrische Mengen der Säure und Paroxetinbase in Kontakt gebracht werden, als Alternative kann ein Überschuss der Säure verwendet werden kann. Bevorzugt befindet sich die Base in Lösung, und die Methansulfonsäure wird als Feststoff- Flüssigkeit oder als Lösung, zum Beispiel in Wasser, Ethern oder niederen Alkoholen, wie Methanol, Ethanol und Propan-2-ot, oder einem Lösungsmittelgemisch, verwendet. Es ist nicht notwendig, eine reine Form der Paroxetinbase als Ausgangsmaterial bei der Herstellung des Methansulfonatsalzes zu verwenden.

Der hier bezüglich Paroxetin verwendete Begriff "unbeständiges Derivat davon" be trifft Derivate von Paroxetin, die unter den Bedingungen der Reaktion mit Methansulfonsäure oder einem unbeständigen Derivat davon das Paroxetinmethansulfonatsalz bilden. Diese un beständigen Derivate umfassen ohne Einschränkung ein Salz von Paroxetin mit einer organi schen Säure, im besonderen mit Säuren, die schwächer als Methansulfonsäure sind, oder un beständige N-geschützte Formen von Paroxetin, z. B. N-Trimethylsilyl oder N-tert.-Butyloxy carbonyl. Beispiele dieser Salze von Paroxetin, im besonderen mit schwächeren Säuren, sind Salze von Paroxetin mit organischen Carbonsäuren, die gesättigte oder ungesättigte C_1-10- Mono-, -Di- oder -Tricarbonsäuren oder mit Hydroxylgruppen substituierte Carbonsäuren, wie Weinsäure, und insbesondere Essigsäure oder Maleinsäure, sein können. Polymorphe Formen dieser Salze, z. B. die Form A oder B von Paroxetinmaleat, können verwendet werden. Die Verwendung eines weiteren Salzes von Paroxetin als Ausgangsmaterial ist zur Herstellung des kristallinen Salzes oder, wenn eine flüchtige Säure, wie Essigsäure, verwen det wird, von nicht-kristallinen Salzen durch Verfahren, die Eindampfen (wie Gefriertrocknen und Sprühtrocknen) umfassen, geeignet.

Bezüglich Methansulfonsäure betrifft der Begriff "unbeständiges Derivat davon" De rivate der Methansulfonsäure, die unter den Bedingungen der Reaktion mit Paroxetin oder einem unbeständigen Derivat davon das Paroxetinmethansufonatsalz bilden. Diese un beständigen Derivate umfassen ohne Einschränkung Salze, insbesondere ein lösliches Salz, z. B. ein Ammonium- oder ein Aminsalz (z. B. Ethylamin oder Diethylamin), oder ein immobilisiertes Aminsalz, z. B. ein Harz.

Die Paroxetinbase kann bereitgestellt werden, wie sie gemäß den in U.S.-Patent Nr. 4,007,196 und EP-B-0 223 403 allgemein dargestellten Verfahren hergestellt wird, deren Inhalte hier durch Bezugnahme eingeschlossen sind. Ein Vorteil der vorliegenden Erfindung ist, dass Paroxetinlösungen, die auf vielen verschiedenen Synthesewegen hergestellt wurden, in ein effizientes Herstellungsverfahren für Paroxetinmethansufonat eingebracht werden können.

Die Paroxetinbase kann in situ aus einem vorhergehenden Reaktionsschritt bereitgestellt werden, in dem die Paroxetinbase oder ein unbeständiges Derivat davon gebildet wurde, z. B. in dem Lösungsmedium vorliegend, in dem sie gebildet wurde. Vorhergehende Reaktionsschritte, die zu der Bildung einer Lösung von Paroxetin oder einem unbeständigen Derivat davon führen, sind im allgemeinen Reaktionen zur Abspaltung der Schutzgruppe, ein Teil eines Ablaufes zur Abspaltung der Schutzgruppe oder eine Kopplungsreaktion in Abwe senheit einer Schutzgruppe. Beispiele geeigneter Schutzgruppen sind für den Fachmann offensichtlich und umfassen ohne Einschränkung:

Einen C_1-5-Alkyl- und C_1-5-Alkylarylrest, eine Allyl-, Phenacylgruppe, ein quartäres Ammoniumion; Carbamate, wie Carbaminsäuremethylester, Carbaminsäurediisopropylme thylester, Carbaminsäure-2,2,2-trichlorethylester, Carbaminsaurebenzylester (gegebenenfalls mit zum Beispiel einem C_1-5-Alkylrest, einer Nitrogruppe, einem C_1-5-Alkyloxyrest, einem Halogenatom oder einer Cyanogruppe substituiert), Carbaminsäurevinylester, Carbaminsäure allylester; N-Benzylderivate (gegebenenfalls mit zum Beispiel einem C_1-5-Alkylrest, einer Ni trogruppe, einem C_1-5-Alkyloxyrest, einem Halogenatom oder einer Cyanogruppe substitu iert); Amide, wie Formyl, Acetyl, Acetoacetyl, Benzoyl (gegebenenfalls mit zum Beispiel einem C_1-5-Alkylrest, einer Nitrogruppe, einem C_1-5-Alkyloxyrest, einem Halogenatom oder einer Cyanogruppe substituiert); Acetalderivate, wie eine Methoxymethyl- oder Pivaloyloxymethyl; Nitrosoderivate; einen Silylrest, wie Trimethylsilyl, tert.-Butyldi methylsilyl, Dimethylhexylsilyl; von Schwefelsäure abgeleitete Reste, wie Benzolsulfenyl oder Benzolsulfonyl (gegebenenfalls mit zum Beispiel einem C_1-5-Alkylrest, einer Nitrogruppe, einem C_1-5-Alkyloxyrest, einem Halogenatom oder einer Cyanogruppe substituiert).

Ein Beispiel dieses vorhergehenden Schrittes umfasst die Hydrolyse einer Carba matvorstufe (zum Beispiel des N-Phenoxycarbonylderivats von Paroxetin) in einem geeigneten Lösungsmittel (wie Toluol) unter Verwendung einer Base, wie einem Alka limetallhydroxid, und stellt die Paroxetinbase in Lösung, zum Beispiel in Toluol, bereit. Als Alternative können die Schritte der Abspaltung der Schutzgruppe und Salzumwandlung in einem Einschrittverfahren kombiniert werden, zum Beispiel durch direkte Umsetzung einer säureunbeständigen Paroxetinvorstufe (z. B. eines säureunbeständigen Carbamats, wie dem N- tert.-Butyloxycarbonylderivat von Paroxetin) mit Methansulfonsäure in einem geeigneten Lösungsmittel (wie Propan-2-ol, Dichlormethan, Dioxan oder Gemischen davon). Ein weiteres Beispiel ist das in WO98/01424 offenbarte, deren Inhalte hier durch Bezugnahme eingeschlossen sind, insbesondere insofern als sie die Abspaltung von Schutzgruppen betreffen, bei der Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, wie Platin oder Palladium z. B. abgeschieden auf Kohle, zur Entfernung einer Benzylgruppe oder einer Benzylgruppe, die z. B. mit einem C_1-5-Alkyl- oder C_1-5-Alkoxyrest substituiert ist, verwendet wird. Diese Reaktion kann zum Beispiel in Wasser, im besonderen unter sauren Bedingungen, oder in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, zum Beispiel einem C_1-5-Alkanol, das aus einer unverzweigten oder verzweigten Kette bestehen kann, z. B. Ethanol oder 2-Propanol, oder einem Medium, das diesen Alkohol enthält, stattfinden und stellt so Paroxetin oder ein unbeständiges Derivat davon in Lösung bereit.

Die Paroxetinbase oder ein unbeständiges Derivat davon kann durch Abdampfen eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, in dem die Base oder das unbeständige Derivat gelöst ist, gebildet werden. Dieses Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch kann zum Beispiel ein Medium aus einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch sein, in dem Paroxetin, z. B. in einem vorhergehenden Reaktionsschritt in situ gebildet wurde. Die Paroxetinbase kann in einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch, wie den hier diskutierten, wie Toluol oder einem toluolhaltigen Medium, hergestellt werden, das an schließend abgedampft wird, wobei ein Rückstand, z. B. ein Öl oder ein öliger oder fester oder halbfester Rückstand, verbleibt. Der ungereinigte Paroxetinrückstand kann bei der Herstellung von Paroxetinmethansulfonat verwendet werden. Alternativ kann der Rückstand in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Medium, das einen Alkohol, z. B. wie vorstehend diskutiert, geeigneterweise Propan-2-ol, umfasst, erneut gelöst werden. Das Lösungsmittel kann erhitzt und gegebenenfalls gerührt werden, um eine vollständige Auflösung des Rückstandes zu bewirken.

Zusätzlich zu den vorstehend erwähnten Lösungsmitteln sind die am häufigsten zum Mobilisieren, z. B. Lösen oder Suspendieren, der Paroxetinbase verwendeten Lösungs mittel zum Beispiel Lösungsmittel vom Typ der aromatischen Kohlenwasserstoffe, wie Alkyl benzole, z. B. Toluol oder Xylol; Alkohole, wie C_1-5-Alkanole, die aus einer unverzweigten oder verzweigten Kette bestehen können, z. B. Methanol, Ethanol, Propan-2-ol; Ester, wie C_1-5-Alkansäureester, wie Essigsäureethylester; Ketone, z. B. Di-C_1-5-alkylketone, wie Aceton und Butanon; Amide, wie C_1-5-Alkyl-substituierte Acetamide, z. B. Dimethylacetamid; hetero cyclische Amine, z. B. Pyridin; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Fluor- und/oder Chlor- C_1-10-Alkane, z. B. Dichlormethan; Nitrile, wie C_1-10-Alkylnitrile, z. B. Acetonitril, und Ether, z. B. Di-C_1-5-alkylether und cyclische Ether, wie Tetrahydrofuran und Diethylether.

Im besonderen sind die folgenden Lösungsmittel zum Mobilisieren der freien Par oxetinbase geeignet: Toluol, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propan-2-ol, Ester, wie Essig säureethylester, Ketone, wie Aceton und Butanon, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Di chlormethan, Nitrile, zum Beispiel Acetonitril, und Ether, wie Tetrahydrofuran und Diethyl ether.

Geeigneterweise können auch Lösungsmittelgemische, z. B. Gemische aus den vor stehend erwähnten Lösungsmitteln, verwendet werden. Die Paroxetinbase kann in einem Lö sungsmittel gelöst bereitgestellt werden, und anschließend kann die Lösung mit einem weite ren Lösungsmittel, das mit dem ersten Lösungsmittel mischbar ist, verdünnt werden. Das zweite Lösungsmittel kann zu einer Lösung der Paroxetinbase gegeben werden oder als Alternative kann die Lösung der Paroxetinbase in einem ersten Lösungsmittel zu dem zweiten Lösungsmittel gegeben werden, wobei in beiden Fällen in dem ersten Lösungsmittel gegebenenfalls gerührt wird. Das Mischen der Paroxetinlösung und eines zweiten Lösungsmit tels kann bei einer beliebigen geeigneten Arbeitstemperatur zwischen z. B. -20°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, bevorzugt zwischen 15 und 80°C unter einer inerten Atmo sphäre, wie Stickstoff, stattfinden.

Methansulfonsäure ist im Handel erhältlich. Sie kann als unverdünnte Flüssigkeit oder als Lösung, zum Beispiel in Wasser, Ethern oder niederen Alkoholen, wie Methanol, Ethanol und Propan-2-ol, oder einem Lösungsmittelgemisch verwendet werden. Allgemeiner kann sie als unverdünnte Flüssigkeit oder bevorzugt in Lösung, zum Beispiel in Wasser oder einem niederen Alkohol, wie einem C_1-5-Alkanol, z. B. Methanol, Ethanol oder Propan-2-ol; Estern, wie C_1-5-Alkansäureestern, wie Essigsäureethylester; Lösungsmitteln aus aromati schen Kohlenwasserstoffen, z. B. einem C_1-5-Alkylbenzol, wie Toluol; Di-C_1-5-alkylketonen, wie Aceton, Butanon, Isomethylbutylketon, oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel zugegeben werden. Die Methansulfonsäure kann auch in Form eines unbeständigen Derivats, wie vorstehend diskutiert, wie eines löslichen Salzes, zum Beispiel Ammoniummethansulfo nat, oder des Methansulfonsäuresalzes eines Amins, zum Beispiel eines C_1-5-Alkylamins, wie Ethylamin oder Diethylamin. zugegeben werden.

Die Konzentration der Paroxetinbase oder des unbeständigen Derivats davon im Paroxetinrohmaterial liegt bevorzugt im Bereich von 5 bis 80% Gewicht/Volumen, z. B. 5 bis 50% Gewicht/Volumen, besonders bevorzugt in dem Bereich von 10 bis 50%, im besonderen 10 bis 30%. Die Konzentration der Methansulfonsäure oder des unbeständigen Derivats davon im Säurerohmaterial liegt bei der Zugabe in Lösung bevorzugt im Bereich von 0,1 bis 7M, z. B. 0,1 bis 3 M oder 0,5 bis 1,5 M, jedoch besonders bevorzugt zwischen 1 und 5 M. Eine hohe oder niedrige Konzentration der Säure kann jeweils zu einer niedrigen oder hohen Konzentration der Base gegeben werden, wobei bevorzugt eine konzentrierte Lösung der Säure zu einer verdünnten Lösung der Base gegeben wird. Geeigneterweise kann, abhängig von dem (den) verwendeten Lösungsmittel(n), die Konzentration des gebildeten Paroxetinmethansulfonats im Bereich von 2 bis 50% Gewicht/Volumen, typischerweise 5 bis 30%, liegen. Von den hier definierten Konzentrationsbereichen der Reaktanten zeigte sich, dass sie die Bildung in Lösung und die nachfolgende Fällung des Paroxetinmethansul fonsäuresalzes in kristallierter Form erleichtern.

Die Reaktion von Methansulfonsäure mit Paroxetinbase ist exotherm und führt zu einem Temperaturanstieg; typischerweise zwischen 10 und 25°C, abhängig von der Konzen tration der Lösung, wenn er nicht durch Kühlen reguliert wird. Geeigneterweise wird die Zu gabe in beliebiger Reihenfolge oberhalb der Umgebungsbedingungen, z. B. über 25°C, wie zwischen 30 und 80°C, bevorzugt über 30°C, wie zwischen 40 und 60°C, und bevorzugt unter inerter Stickstoffatmosphäre, bevorzugt unter Bewegung, z. B. Rühren, durchgeführt. Wäh rend geeigneterweise Temperaturen oberhalb Umgebungstemperatur verwendet werden, um den nachfolgenden Kristallisationsprozess zu regulieren und um Kristalle mit reproduzierbaren Eigenschaften, z. B. mit gleichmäßiger Teilchengrößenverteilung und Kristallhabitus zu erzeugen, werden Temperaturen von mehr als 90°C bevorzugt vermieden, da eine Zersetzung eintritt, die zu einer Färbung und Ölbildung führt. Gegebenenfalls können vor der Zugabe der Säurekomponente Impfkristalle zu der Paroxetinlösung gegeben werden.

Das Salz kann in fester Form aus seiner Lösung, die wie vorstehend erhalten wurde, durch herkömmliche Mittel isoliert werden. Ein nicht-kristallines Salz kann zum Beispiel durch Fällung aus der Lösung, Sprühtrocknen und Gefriertrocknen von Lösungen, Ein dampfen einer Lösung zu einem Glas oder Trocknen von Ölen unter reduziertem Druck oder Erstarren von Schmelzen, die aus der Reaktion der freien Base und der Säure erhalten wur den, hergestellt werden.

Vor der Isolierung des Paroxetinmethansulfonatsalzes kann das Wasser durch azeo trope Destillation entfernt werden, um die Bildung von Hydraten zu vermeiden oder um das Produkt in wasserfreier Form zu erhalten. In diesem Fall sind für die Lösung des Salzes ge eignete Lösungsmittel diejenigen, welche ein Azeotrop mit Wasser bilden, wie Toluol und Propan-2-ol. Es sollte auch klar sein, dass auch Lösungsmittelgemische verwendet werden können, um die azeotrope Entfernung von Wasser zu unterstützen.

Ein kristallines Salz kann durch verschiedene Verfahren hergestellt werden, wie direktes Kristallisieren des Materials aus einem Lösungsmittel, in dem das Produkt eine begrenzte Löslichkeit aufweist, oder durch Verreiben, zum Beispiel mit Ethern, wie Diethylether, oder anderweitiges Kristallisieren eines nicht-kristallinen Salzes.

Mehrere Lösungsmittel, einschließlich der industriell verwendbaren, können für den Kristallisationsprozess verwendet werden; z. B. kann Paroxetinmethansulfonat aus einem ziemlich rohen Ausgangsmaterial, so wie es im allgemeinen während der Endphase der chemischen Synthese von Paroxetin erzeugt wird, kristallisiert werden. Im besonderen können auch Lösungsmittelsysteme, die zur Herstellung von Paroxetinmethansulfonaten geeignet sind, zum Beispiel Toluol oder niedere Alkohole, ebenfalls zur Umkristallisation (einschließlich Kristallisation) verwendet werden, gefolgt von der Fällung mit Ether oder Hexan. In einer anderen Ausführungsform kann Paroxetinmethansulfonat durch Kühlen und gegebenenfalls Animpfen einer heißen Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Propan-2-ol, kristallisiert oder umkristallisiert werden. Eine verbesserte Ausbeute des Salzes wird durch Abdampfen eines Teils des oder des gesamten Lösungsmittels oder durch Kristallisation bei erhöhter Temperatur, gefolgt von kontrolliertem Abkühlen, bevorzugt stufenweise, erzielt. Eine sorgfältige Regulierung der Fällungstemperatur und Animpfen können zur Verbesserung der Reproduzierbarkeit des Herstellungsverfahrens sowie der Teilchengrößenverteilung und Form des Produkts verwendet werden.

Ein Verfahren zur Herstellung des kristallinen Paroxetinmethansulfonatsalzes aus der Lösung umfasst die Bildung einer übersättigten Lösung des Salzes in einem Lösungsmit tel und die Fällung des kristallinen Salzes aus der Lösung, zum Beispiel indem die Lösung unter relativ ruhigen Bedingungen gehalten wird, z. B. unter behutsamem Rühren oder Stehenlassen der Lösung. Animpfen der Lösung ist möglich. Durch die Wahl eines geeigneten Lösungsmittelmediums und einer geeigneten Konzentration stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit, in dem kristallines Paroxetinmethansulfonat bei Temperaturen über -20°C, z. B. über 0°C, z. B. in der Nähe von Umgebungsbedingungen von 10 bis 25°C, ausfällt. Für dieses Verfahren geeignete Lösungsmittelmedien umfassen C_1-5-Alkylbenzole, wie Toluol, Alkohole, z. B. C_1-5-Alkanole, wie 2-Propanol, Di-C_1-5-alkylketone, wie Aceton, Ether, wie cyclische C_4-6-Ether, wie Tetrahydrofuran, oder Gemische davon und im besonde ren Gemische solcher Alkylbenzole mit solchen Alkanolen oder Ketonen, z. B. Toluol und 2- Propanol oder Toluol-Aceton-Gemische.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung des kristallinen Paroxetinmethansulfonat salzes umfasst die Bildung einer Lösung des Salzes, zum Beispiel wie hier definiert, und nachfolgend die Übersättigung der Lösung, zum Beispiel durch Abdampfen des Lösungsmit tels, und/oder Zugabe eines Antilösungsmittels, um das kristalline Salz aus der Lösung auszu fällen. Ein "Antilösungsmittel", wie hier erwähnt, ist ein Medium, wie eine organische Flüs sigkeit, die mit einem Lösungsmittel für das Paroxetinmethansulfonatsalz mischbar ist, in dem jedoch das Paroxetinmethansulfonatsalz weniger löslich ist als in dem Lösungsmittel. Die Löslichkeit des Paroxetinmethansulfonatsalzes in dem Antilösungsmittel ist bevorzugt kleiner als 1 mg/ml, bevorzugt kleiner als 0,2 mg/ml, insbesondere kleiner als 0,1 mg/ml. Beispiele von Antilösungsmitteln umfassen Ether, z. B. Di-C_1-5-alkylether, und Alkane, wie C_5-10-Alka ne, die unverzweigt, verzweigt oder cyclisch sein können, wie Hexan. Lösungsmittelsysteme, die zur Herstellung von Paroxetinmethansulfonat geeignet sind, z. B. die vorstehend diskutierten, z. B. unter Bezugnahme auf die Lösungsmittelsysteme, die für die vorstehend diskutierten Reaktionen zur Abspaltung der Schutzgruppe verwendet werden, können ebenfalls zur Umkristallisation durch Fällung mit einem Antilösungsmittel verwendet werden.

Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung des kristallinen Paroxetinmethansulfo natsalzes umfasst das Abkühlen und gegebenenfalls Animpfen einer Lösung in einem geeig neten Lösungsmittel, in dem das Paroxetinmethansulfonatsalz eine größere Löslichkeit bei hö heren Temperaturen als bei niedrigeren Temperaturen aufweist, so dass bei der Abkühlung der Lösung die Löslichkeit bei niedrigeren Temperaturen überschritten wird, und das Paroxe tinmethansulfonatsalz auskristallisiert.

Geeigneterweise überschreitet die Löslichkeit des Paroxetinmethansulfonatsalzes am Siedepunkt oder direkt unterhalb des Siedepunkts des Lösungsmittels die bei Umgebungstemperatur (z. B. ca. 20°C) oder unterhalb um das 5-fache oder mehr, bevorzugt das 10-fache oder mehr. Geeignete Lösungsmittelsysteme umfassen Alkylbenzole, z. B. C_1-3- Alkylbenzole, wie Toluol, Alkohole, wie C_1-5-Alkanole, wie Methanol, Ethanol, 2-Propanol und Butan-1-ol, Ketone, wie Di-C_1-5-alkylketone, wie Aceton, Methylethylketon und Methylisobutylketon, Ester, wie C_1-5-Alkansäure-C_1-5-alkylester, wie Essigsäuremethylester, Essigsäureethylester, Essigsäurepropylester, Essigsäureisopropylester und Essigsäurebutyl ester, und Ether, wie Methyl-t-butylether und cyclische C_4-6-Ether, wie Tetrahydrofuran. Einzelne und gemischte Lösungsmittelsysteme können als das Lösungsmittel oder Hilfs lösungsmittel der Wahl verwendet werden.

Die Ausgangstemperatur der Lösung, die das zu kristallisierende Paroxetinmethan sulfonatsalz enthält, kann abhängig von der Löslichkeit der Reaktanten im Lösungsmittel system variieren. Geeignete Temperaturen liegen zwischen -20°C und +80°C, obwohl Tempe raturen zwischen +10°C und +70°C bevorzugt sind, und Temperaturen über +30°C, z. B. zwi schen +40°C und +60°C insbesondere bevorzugt sind. Die Lösung wird auf eine Temperatur innerhalb des metastabilen Bereichs abgekühlt, um die Kristallisation auszulösen. Hat die Kristallisation einmal begonnen, kann die Temperatur des Gemisches kontinuierlich oder stu fenweise verringert werden, um einen mäßigen Übersättigungsgrad und eine regulierte Kris tallisation in hoher Ausbeute aufrechtzuerhalten. Die Abkühlungsgeschwindigkeit liegt bevor zugt innerhalb des Bereiches von 0,1 bis 5°C/Minute und noch bevorzugter zwischen 0,1 und 2°C pro Minute. Die Endtemperatur am Ende des Kristallisationsprozesses liegt bevorzugt in der Nähe oder unterhalb der Umgebungstemperatur, z. B. bei 5 bis 25°C, noch bevorzugter bei 10 bis 20°C. Vorteilhafterweise erfordern die hier bereitgestellten Verfahren keine niedrigen Temperaturen, d. h. geringer als 0°C, um den Kristallisationsprozess zu ermöglichen. Eine verbesserte Ausbeute und Qualität des Paroxetinmethansulfonatsalzes kann durch Kombination von zwei oder mehreren der vorstehend erwähnten Kristallisationsverfahren er zielt werden. Zum Beispiel durch Abdampfen eines Teils des oder des gesamten Lösungs mittels und/oder durch Kristallisation bei erhöhter Temperatur, gefolgt von kontrolliertem Abkühlen, bevorzugt stufenweise.

Impfkristalle können verwendet werden, um die Kristallisation auszulösen, zu for dern oder zu erleichtern. Die Impfkristalle können das Methansulfonatsalz, z. B. in roher Form, wie der, die durch Eindampfen einer Lösung erhalten wurde, oder ein anderes Salz, das zu den gebildeten Paroxetinmethansulfonatkristallen weitgehend isomorph ist, umfassen. Die Impfkristalle werden bevorzugt in einem Standardherstellungslauf hergestellt und weisen ty pischerweise eine Reinheit im Bereich von 96 bis 99% oder größer auf.

Unbeabsichtigtes Animpfen kann aus der äußeren Umgebung eintreten, was zu ei ner schlecht regulierten Kristallisation führt. Die Kristallisation wird bevorzugt durch absicht liches Animpfen bei einer Temperatur über Umgebungstemperatur und bevorzugt aus einer Lösung, die nicht übermäßig übersättigt ist, reguliert. Impfkristalle können jederzeit vor der Kristallisation, jedoch bevorzugt direkt vor der Übersättigung mit dem Paroxetinmethansulfo natsalz, zugegeben werden. Eine sorgfältige Regulierung der Fällung, Temperatur und des Animpfens kann angewendet werden, um die Reproduzierbarkeit des Herstellungsverfahrens und der Teilchengrößenverteilung und Form des Produkts zu verbessern.

In weiteren Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung von Verfahren wie Beschallung bei der Herstellung des kristallinen Paroxetinmethansulfo natsalzes bereit. Beschallung und/oder kräftiges Rühren können, zum Beispiel zusätzlich zu der Verwendung von (einem) Antilösungsmittel(n), Kühlen, Eindampfen und/oder Animpfen, verwendet werden, um die Kristallkeimbildung auszulösen. Kräftiges Rühren ist besonders nützlich, wenn das verwendete Kristallisationsgefäß vorher bei der Herstellung des Methan sulfonatsalzes verwendet wurde.

Die hier bereitgestellten Verfahren stellen kristallines Paroxetinmethansulfonat in einem für seine Verwendung als Arzneimittel per se oder als chemische Zwischenverbindung bei der Herstellung weiterer Paroxetinformen genügend reinen Zustand bereit. Die vor liegende Erfindung stellt jedoch auch ein Verfahren für die mögliche weitere Reinigung von Paroxetinmethansulfonat durch Umkristallisation bereit. Dieses Verfahren kann auch verwendet werden, um eine Festkörperform mit einem besonderen erwünschten Kristall habitus und Teilchengrößenverteilung bereitzustellen.

Die gleichen Lösungsmittel und Kristallisationsverfahren, wie hier beschrieben, können zur Umkristallisation verwendet werden. Die am häufigsten zur Umkristallisation verwendeten Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Toluol; Alkohole, wie C_1-8-Alkanole, die eine unverzweigte oder verzweigte Kette aufweisen können, z. B. Metha nol, Ethanol und Propanol-2-ol; Ester, wie C_1-5-Alkansäureester, wie Essigsäureethylester; ha logenierte Kohlenwasserstoffe, wie Fluor- und/oder Chlor-C_1-10-alkane, z. B. Dichlormethan, und Ketone, z. B. Aceton und Butanon. Lösungsmittelgemische, z. B. wasserhaltige Mischun gen, können auch verwendet werden. Ein sowohl bezüglich seiner pharmazeutischen Verträg lichkeit als auch der Qualität des entstandenen Paroxetinmethansulfonats besonders nützliches Lösungsmittel ist Propan-2-ol. Die Verwendung bestimmter Lösungsmittel und/oder Lö sungsmittelgemische, z. B. der, die Propan-2-ol enthalten, vermeidet das Problem der Ölbildung, d. h. die Bildung eines weichen, klebrigen Produkts. Ferner werden Schwierig keiten beim Rühren und durch die Haftung des Produkts an den Gefäßwänden sowie mit dem Trocknen des Produkts verbundene Probleme vermieden. Typischerweise können im großtechnischen Maßstab zwischen 2 und 20 l/kg Lösungsmittel, bevorzugt zwischen 3 und 10 l/kg, zur Umkristallisation verwendet werden.

Die vorstehend erwähnten Verfahren zur Herstellung des Paroxetinmethansulfonat salzes können in verschiedenen Arten von Reaktionsgefäßen durchgeführt werden. Die Kris tallisation des zur Verwendung als Arzneimittel geeigneten Paroxetinmethansulfonatsalzes kann in einem Gefäß, wie einem Rührtankreaktor, durchgeführt werden, der aus emailiertem Stahl oder Edelstahl, ausgestattet mit Ablenkplatten und einer oder mehreren Ummantelungen konstruiert sein kann, um das Temperaturprofil während der Kristallisation zu regulieren. In einer anderen Ausführungsform kann die Kristallisation in einem speziell konstruierten diskontinuierlichen Kristallisator durchgeführt werden, in dem die Feinregulierung der Kristallisationsbedingungen ermöglicht wird. Geeignete diskontinuierliche Kristallisatoren umfassen Kristallisatoren mit Leitrohr und Einbauten (DTB), Doppelschrauben-(DP)- Kristallisatoren und Fließbettkristallisatoren (Oslo-Kühlkristallisatoren). Verschiedene kontinuierliche Kristallisatoren, wie Leitrohrkühlungs-, direkte Kontaktkühlungs-, Kratz- und Wirbelkristallisatoren können ebenfalls verwendet werden.

Die Kristallisation wird geeigneterweise in einem Gefäß durchgeführt, das mit ei nem oder mehreren intensitätsstarken Ultraschalltrichtern, zum Beispiel mit Resonanztrich tern aus einer Titanlegierung, die bei einer Frequenz von 20 kHz und einer Amplitude von 12 µm oder mehr eine Kopplung der akustischen Energie mit dem Kristallmedium ermöglichen, und mit einer Vorrichtung, welche die Ausgangsleistung an die akustischen Parameter der Ladung anpaßt, ausgestattet ist. Die Beschallung kann diskontinuierlich erfolgen, auf einen Teil des Apparates beschränkt sein, oder beendet werden, sobald genügend Kristallisati onskeime erzeugt worden sind.

Der lösungsmittelfeuchte Kuchen, umfassend Paroxetinmethansulfonat, der aus den hier beschriebenen Kristallisations- und Umkristallisationsverfahren gewonnen wurde, kann getrocknet werden, so dass sich der für die Salzform erwünschte Feuchtigkeitsgehalt ergibt. Das Trocknen kann unter Verwendung einer oder mehrerer Trockenvorrichtungen, z. B. eines herkömmlichen Trockenofens, eines Filtertrockners oder einer Rührtrockenpfanne, erfolgen. Geeigneterweise kann die Trocknungstemperatur von unterhalb der Umgebungstemperatur bis 80°C variieren, und ein typischer Trocknungszyklus kann 12-24 Stunden dauern. Alterna tive Trocknungsverfahren, z. B. unter Verwendung eines Mikrowellenofens, können ebenfalls verwendet werden. Vorteilhafterweise ermöglicht dieses Verfahren eine genauere Tempera turregelung, und die Trocknungszeiten können beträchtlich verringert werden, z. B. kann ein typischer Trocknungszyklus, abhängig von der Menge des zu trocknenden Materials und der verwendeten Mikrowellenleistung, 2-6 Stunden betragen.

In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung das Paroxetin methansulfonatsalz in einer kristallinen Form bereit, mit einem Pulver- Röntgenbeugungs diagramm, das dem unter Beispiel 2 oder Beispiel 3 nachstehend aufgeführten identisch oder weitgehend identisch ist. Geeigneterweise weist das kristalline Paroxetinmethansulfonat unter anderem eines oder mehrere der folgenden charakteristischen Röntgenbeugungs (XRD)- Signale auf: 8,3, 10,5, 15,6, 16,3, 17,7, 18,2, 19,8, 20,4, 21,5, 22,0, 22,4, 23,8, 24,4, 25,0, 25,3,25,8, 26,6, 30,0, 30,2 und 31,6 ± 02°2θ.

In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung das Paroxetin methansulfonatsalz in einer kristallinen Form mit einem Infrarotspektrum bereit, das dem unter Beispiel 2 oder Beispiel 3 nachstehend aufgeführten identisch oder weitgehend identisch ist, bereit. Geeigneterweise weist das kristalline Paroxetinmethansulfonat unter anderem eines oder mehrere der folgenden charakteristischen IR-Signale auf: 1603, 1513, 1194, 1045, 946, 830, 776, 601, 554 und 539 ± 4 cm^-1.

Kristalle der vorliegenden Erfindung können eine Reihe von Teilchengrößen auf weisen. Typischerweise ist die Teilchengröße über einen Bereich verteilt. Geeigneterweise weisen mehr als 90% der Teilchen eine Größe von 1 bis 1000 µm auf und liegen bevorzugt innerhalb des Bereiches von 50 bis 300 µm, durch Kleinwinkellaserlichtstreuung (LALLS) unter Verwendung eines Helos/Rodos-Instruments von Sympatec gemessen.

Die in der vorliegenden Erfindung hergestellten Methansulfonatsalze weisen typi scherweise einen höheren Schmelzpunkt als 143°C, z. B. einen Schmelzpunkt von 143 bis 146°C, bevorzugt innerhalb des Bereiches von 144 bis 148°C, besonders bevorzugt höher als 144°C, z. B. 145 bis 146°C, 147 bis 148°C oder 146 bis 148°C, auf.

Das Paroxetinmethansulfonatsalz kann als Solvat erhalten werden, wenn es wäh rend der Isolierung aus der Lösung mit dem Lösungsmittel, in dem es gelöst ist, assoziiert wird. Jedes beliebige dieser Solvate bildet eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung, z. B. führt die Kristallisation von Paroxetinmethansulfonat aus Acetonitril zur Bildung eines 1 : 1-Solvats.

Solvate können durch Erhitzen, zum Beispiel Trocknen in einem Ofen, oder durch Behandlung mit einem Verdrängungslösungsmittel, das kein Solvat bildet, in das nicht-solva tisierte Paroxetinmethansulfonatsalz zurückgeführt werden.

Einzelne polymorphe Formen werden bevorzugt direkt aus einer Lösung des Par oxetinmethansulfonatsalzes kristallisiert, obwohl auch die Umkristallisation einer Lösung ei ner polymorphen Form unter Verwendung von Impfkristallen einer anderen polymorphen Form durchgeführt werden kann.

Die Verbindungen dieser Erfindung können zur Behandlung und Vorbeugung der folgenden Erkrankungen verwendet werden:

Alkoholismus	Angstzustände
Depressionen	Zwangsneurosen
Panikerkrankungen	chronische Schmerzen
Fettsucht	Altersdemenz
Migräne	Bulimie
Anorexie	soziale Phobie
prämenstruelles Syndrom (PMS)	Depressionen im Jugendalter
Trichotillomanie	Dysthymie
Substanzenmissbrauch

Diese Erkrankungen werden hier nachstehend als "die Erkrankungen" bezeichnet.

Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung einer beliebigen oder mehrerer der Erkrankungen durch die Verabreichung einer wirksamen und/oder prophylaktischen Menge eines Salzes der Erfindung an einen Leidenden, der es benötigt, bereit.

Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Arzneimittel zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Vorbeugung der Erkrankungen bereit, das ein Gemisch aus einem Salz der Erfindung und einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.

Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung eines Salzes der Erfindung zur Behandlung und/oder Vorbeugung der Erkrankungen bereit.

Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung eines Salzes der Erfindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Vorbeugung der Erkrankungen bereit.

Am geeignetsten wird die vorliegende Erfindung zur Behandlung von Depres sionen, OCD und Panikzuständen verwendet.

Die Zusammensetzungen dieser Erfindung sind in der Regel für ihre orale Verabreichung angepasst, aber Formulierungen zum Auflösen für die parenterale Verab reichung liegen ebenfalls innerhalb des Umfanges dieser Erfindung.

Die Zusammensetzung wird in der Regel als eine Einheitsdosiszusammensetzung, die, berechnet auf Grundlage der freien Base, 1 bis 200 mg, meistens 5 bis 100 mg, zum Beispiel 10 bis 50 mg, wie 10, 12,5, 15, 20, 25, 30 oder 40 mg, des Wirkstoffes enthält, einem menschlichen Patienten vorgelegt. Insbesondere bevorzugt enthalten Einheitsdosen 20 mg des Wirkstoffes, berechnet auf Grundlage der freien Base. Diese Zusammensetzung wird in der Regel 1 bis 6 mal täglich, zum Beispiel 2, 3 oder 4 mal täglich eingenommen, so dass die Gesamtmenge des verabreichten Wirkstoffes innerhalb des Bereiches von 5 bis 400 mg des Wirkstoffes, berechnet auf der Grundlage der freien Base, liegt. Somit beträgt eine geeignete tägliche Dosis 0,05 bis 6 mg/kg, besonders bevorzugt 0,14 bis 0,86 mg/kg. Insbesondere be vorzugt wird die Einheitsdosis 1 mal pro Tag eingenommen.

Bevorzugte Einheitsdosierungsformen umfassen Tabletten oder Kapseln, insbeson dere eine oval oder pentagonal geformte Tablette.

Die Zusammensetzungen dieser Erfindung können durch herkömmliche Mischver fahren, wie Mischen, Füllen und Pressen, formuliert werden.

Zur Verwendung in dieser Erfindung geeignete Träger umfassen ein Verdünnungs mittel, ein Bindemittel, ein Sprengmittel, ein farbgebendes Mittel, einen Geschmacksstoff und/oder ein Konservierungsmittel. Diese Mittel können auf herkömmliche Art und Weise angewendet werden, zum Beispiel auf eine Art und Weise, die der ähnlich ist, die bereits für auf dem Markt befindliche Antidepressiva verwendet wurde.

Geeigneterweise umfasst der in dieser Erfindung zu verwendende Träger ein Sprengmittel.

Dieses Sprengmittel liegt in einer wirksamen Menge, zum Beispiel bis zu 30 Gew.- % der Zusammensetzung, vor, um einen Aufschluss der Zusammensetzung in vivo sicherzu stellen.

Geeigneterweise umfasst der in dieser Erfindung zu verwendende Träger ein Bin demittel.

Geeigneterweise umfasst der in dieser Erfindung zu verwendende Träger ein farb gebendes Mittel.

Diese farbgebenden Mittel können zur Färbung eines Tablettenüberzugs verwendet werden. Allgemein verwendete farbgebende Mittel sind "Farblacke", die weitgehend wasserunlösliche Formen synthetischer, wasserlöslicher Farbstoffe sind. Sie werden durch Adsorbieren eines Natrium- oder Kaliumsalzes eines Farbstoffes auf einem sehr feinen Substrat aus hydratisiertem Aluminiumoxid hergestellt, gefolgt von der Behandlung mit einem weiteren löslichen Aluminiumsalz. Der Farblack wird anschließend gereinigt und getrocknet. Beispiele geeigneter Farblacke umfassen gelb gefärbte Farblacke, wie sunset yellow und quinoline yellow; rot gefärbte Farblacke, z. B. helindone pink; blau gefärbte Farblacke, z. B. indigotine; oder Gemische davon. Geeigneterweise umfassen Zusammen setzungen der vorliegenden Erfindung eine Menge an farbgebendem Mittel die genügt, um die Dosierungsform zu färben, z. B. 0,001-1,0 Gew.-%.

Geeigneterweise umfasst der in dieser Erfindung zu verwendende Träger einen Ge schmacksstoff.

Geeigneterweise umfasst der in dieser Erfindung zu verwendende Träger ein Kon servierungsmittel.

Spezielle Beispiele von Arzneimitteln umfassen die in EP-B-0-223403 und U.S.- 4,007,196 beschriebenen, in denen die Produkte der vorliegenden Erfindung als Wirkstoffe verwendet werden können.

In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Packung, umfassend ein Arzneimittel der vorliegenden Erfindung, bereit.

Diese Erfindung stellt die Verwendung von Paroxetinmethansulfonat als Zwischen produkt bei der Herstellung des Hydrochlorids bereit und stellt auch ein Verfahren, das die Umwandlung von Paroxetinmethansulfonat in Paroxetinhydrochlorid umfasst, bereit.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung. Alle angege benen Schmelzpunkte wurden unter Verwendung eines herkömmlichen Schmelzpunktbestim mungsapparates, wie eines Bushi-Apparates, bestimmt und wurden von einem kalibrierten In strument berechnet.

Beispiel 1

Eine Lösung von 2,1 g Paroxetinbase in 5 ml Toluol wurde mit einer Lösung von 0,61 g Methansulfonsäure in 15 ml Toluol gemischt und 20 Minuten bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit 50 ml Diethylether verrieben, wobei ein kristalliner Feststoff hergestellt wurde, der filtriert, mit 15 ml Diethylether gewaschen und in einem Vakuumexsikkator getrocknet wurde.
Ausbeute: 2,62 g

Beispiel 2

Eine Lösung von 42 g Paroxetinbase in 100 ml Toluol wurde zu einer Lösung von 12,2 g Methansulfonsäure in 300 ml Toluol gegeben. Die Lösung wurde 30 Minuten bei 50°C gerührt, und anschließend wurde das Lösungsmittel durch Abdampfen bei reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 300 ml Diethylether verrieben und bei etwa 20°C gerührt, wobei ein weißer, kristalliner Feststoff hergestellt wurde, der filtriert, mit 2 × 100 ml Diethyl ether gewaschen und in einem Vakuumexsikkator getrocknet wurde.
Ausbeute: 54,55 g. Smp. 143-146°C
IR (Nujolsuspension): Banden inter alia bei 1603, 1513, 1462, 1377, 1194, 1045, 946, 830, 776, 601, 554, 539 cm^-1.

Dieselben charakteristischen IR-Bande, ausgenommen die Banden bei 1462 und 1377, die charakteristisch für Nujol sind, werden unter Verwendung von KBr-Preßlingen ge funden.

Hauptsignale des Pulverröntgenbeugungsdiagramms (CuK_2α:

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 13,7 g Methansulfonsäure, die in 400 ml Toluol gelöst wurde, und einer Lösung von 47,0 g Paroxetinbase in 100 ml Toluol, die direkt aus der alkalischen Hy drolyse der N-Phenoxycarbonylzwischenverbindung erhalten wurde, wurde bei 18°C unter re duziertem Druck eingedampft. Der entstandene weiße, nicht-kristalline Feststoff wurde mit Diethylether verrieben, wobei sich Paroxetinmethansulfonat als weißer, kristalliner Feststoff ergab. Das Produkt wurde durch Filtration aufgenommen und über Nacht in einem Vakuum exsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet. Ausbeute = 56,8 g. Die Protonen-kern resonanzspektroskopie zeigte, dass das Molverhältnis von Paroxetin zu Methansulfonsäure 1 : 1 betrug.
IR (Nujolsuspension): Banden inter alia bei 1638, 1614, 1603, 1513, 1499, 1399, 1377, 1278, 1254, 1194, 1163, 1145, 1132, 1103, 1095, 1046, 1034, 1010, 946,927, 916, 870, 845, 830, 822, 787, 776, 766, 721, 601, 572, 554, 539, 529, 514 cm^-1
IR (abgeschwächte Totalreflexion): Banden inter alia bei 1637, 1614, 1603, 1512, 1498, 1469, 1399, 1277, 1254, 1192, 1163, 1145, 1132, 1094, 1076, 1045, 1032, 946, 926, 916, 870, 845, 829, 822, 809, 787, 775, 766, 721, 600, 572, 554 cm^-1
Hauptsignale des Röntgenbeugungsdiagramms (CuK_2α:

Beispiel 4

Ein Rundkolben wurde mit einer Lösung von 23,5 g Paroxetinbase in 50 ml Toluol, die direkt aus der alkalischen Hydrolyse der N-Phenoxycarbonylzwischenverbindung erhalten wurde, gefüllt, und das Toluol wurde durch Abdampfen bei reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde unter schwachem Erwärmen in 150 ml Propan-2-ol gelöst, und die Lösung wurde auf 18°C abgekühlt. 6,86 g Methansulfonsäure wurden zugegeben, und die Lösung wurde bei 18°C gerührt. Paroxetinmethansulfonatimpfkristalle wurden zugegeben, und das Gemisch wurde mit Ultraschall behandelt. Nach etwa 1 Minute bildete sich ein dichter, kris talliner Niederschlag, den man 20 Minuten stehen ließ. Das Produkt, Paroxetinmethansulfo nat, wurde durch Filtration aufgenommen und in einem Vakuumexsikkator über Phosphor pentoxid getrocknet.
Ausbeute: 29,8 g. Schmelzpunkt = 145-146°C
Das Infrarotspektrum und Pulverröntgenbeugungsdiagramm waren dieselben wie in Beispiel 3
IR (KBr-Preßling): Banden inter alia bei 3006, 1638, 1614, 1604, 1513, 1499, 1469, 1422, 1399, 1358, 1336, 1278, 1194, 1163, 1144, 1132, 1095, 1091, 1045, 1034, 946, 927, 916, 870, 830, 822, 787, 776, 766, 601, 572,554, 539,529, 514 cm^-1

Beispiel 5

Eine Lösung von 4,7 g Paroxetinbase in 40 ml Toluol, die direkt aus der alkalischen Hydrolyse der N-Phenoxycarbonylzwischenverbindung erhalten wurde, wurde bei 18°C ge rührt, und 0,93 ml Methansulfonsäure wurden tropfenweise zugegeben. Paroxetinmethansul fonatimpfkristalle wurden zugegeben, und das Gemisch wurde mit Ultraschall behandelt. Nach einer kurzen Zeit fiel kristallines Paroxetinmethansulfonat aus der Lösung aus, und man ließ das Gemisch über Nacht stehen. Das Produkt wurde durch Filtration aufgenommen und unter reduziertem Druck getrocknet.

Beispiel 6

4,7 g ungereinigte Paroxetinbase wurden unter schwachem Erwärmen in 10 ml Te trahydrofuran gelöst. 1,37 g Methansulfonsäure wurden unter Rühren tropfenweise zu der Lö sung gegeben, und das klare Gemisch wurde auf 18°C abgekühlt. Nach fünf Minuten wurden Paroxetinmethansulfonatimpfkristalle zugegeben, und das Gemisch wurde beschallt. Kristal lines Paroxetinmethansulfonat fiel aus der Lösung aus, und man ließ das Gemisch über Nacht stehen. Das Produkt wurde durch Filtration aufgenommen und unter reduziertem Druck ge trocknet.

Beispiel 7

4,7 g ungereinigte Paroxetinbase wurden in 50 ml Butanon gelöst, und 1,37 g Methansulfonsäure wurden tropfenweise zugegeben. Paroxetinmethansulfonatimpfkristalle wurden unter Rühren zu der Lösung gegeben, und das klare Gemisch wurde beschallt. Nach kurzer Zeit fiel kristallines Paroxetinmethansulfonat aus der Lösung aus, und man ließ das Gemisch über Nacht stehen. Das Produkt wurde durch Filtration aufgenommen und unter re duziertem Druck getrocknet.

Beispiel 8

40 ml Propan-2-ol wurden unter Stickstoffatmosphäre und Rühren bei 19°C zu ei ner Lösung von 8,0 g Paroxetinbase in 20 ml Toluol gegeben, die direkt aus der alkalischen Hydrolyse der N-Phenoxycarbonylzwischenverbindung erhalten wurde. 2,45 g Methansulfon säure wurden zu der Lösung gegeben, und es wurde 1 Stunde weiter gerührt. Ein weißer, kris talliner Feststoff bildete sich und wurde durch Filtration aufgenommen, mit 15 ml Propan-2-ol gewaschen und 1 Stunde bei 40°C unter reduziertem Druck getrocknet, wobei 8,8 g (85%) kristallines Paroxetinmethansulfonat hergestellt wurden.
IR (Nujolsuspension): Banden inter alia bei 1638, 1603, 1513, 1377, 1278, 1194, 1093, 1045, 1033, 946, 927, 830, 786, 776, 722, 601, 554, 540 cm^-1

Beispiel 9

40 ml Aceton wurden unter Stickstoffatmosphäre und Rühren bei 19°C zu einer Lö sung von 8,0 g Paroxetinbase in 20 ml Toluol gegeben, die direkt aus der alkalischen Hydro lyse der N-Phenoxycarbonylzwischenverbindung erhalten wurde. 2,45 g Methansulfonsäure wurden zu der Lösung gegeben, und es wurde 1 Stunde weiter gerührt. Der weiße, kristalline Feststoff der sich aus der Lösung abschied, wurde durch Filtration aufgenommen, mit 15 ml Aceton gewaschen und 1 Stunde bei 40°C unter reduziertem Druck getrocknet, wobei 9,7 g (94%) kristallines Paroxetinmethansulfonat hergestellt wurden.
IR (Nujolsuspension): Banden inter alia bei 1638, 1603, 1513, 1377, 1278, 1194, 1093, 1046, 1033, 946, 927, 830, 786, 776, 722, 601, 554, 540 cm^-1

Beispiel 10

2,45 g Methansulfonsäure wurden unter Stickstoffatmosphäre bei 19°C zu einer Lösung von 8,0 g Paroxetinbase in 50 ml Toluol gegeben, die direkt aus der alkalischen Hy drolyse der N-Phenoxycarbonylzwischenverbindung erhalten wurde, und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Ein weißer, kristalliner Feststoff schied sich aus der Lösung ab und wurde durch Filtration aufgenommen, mit 10 ml Toluol gewaschen und 1 Stunde bei 40°C unter re duziertem Druck getrocknet, wobei 9,6 g (93%) Paroxetinmethansulfonat hergestellt wurden.
IR (Nujolsuspension): Banden inter alia bei 1638, 1603, 1513, 1377, 1278, 1194, 1094, 1046, 1033, 946, 927, 830, 786, 776, 722, 601, 554, 540 cm^-1

Beispiel 11

Ein Gemisch aus 19,4 g N-Phenoxycarbonylparoxetin, 17,5 g Kaliumhydroxid und 300 ml Toluol wurde unter Stickstoffatmosphäre und Rühren 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 200 ml Wasser gewaschen, und die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und auf ein Gesamt volumen von etwa 80 ml konzentriert. 4,35 g Methansulfonsäure wurden zu der Lösung gege ben, und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Der weiße, kristalline Feststoff, der während dieser Zeit kristallisierte, wurde durch Filtration aufgenommen, mit 20 ml Toluol gewaschen und 1 Stunde bei 40°C unter reduziertem Druck getrocknet, wobei 16,7 g (91%) Paroxetin methansulfonat hergestellt wurden.
IR (Nujolsuspension): Banden inter alia bei 1638, 1603, 1513, 1377, 1278,1194, 1094, 1046, 1033, 946, 927, 830, 786, 776, 722, 601, 554, 540 cm^-1

Beispiel 12

Ein Rundkolben wurde mit einer Lösung von 23,5 g Paroxetinbase in 50 ml Toluol, die direkt aus der alkalischen Hydrolyse der N-Phenoxycarbonylzwischenverbindung erhalten wurde, gefüllt. Das Toluol wurde unter reduziertem Druck entfernt, wobei ein öliger Rück stand hergestellt wurde. 50 ml Propan-2-ol wurden zu diesem Rückstand gegeben, und das Gemisch wurde erwärmt, um eine vollständige Lösung des Paroxetins sicherzustellen. Die Temperatur der Lösung wurde auf 18°C erniedrigt, und 6,86 g Methansulfonsäure wurden zu gegeben, anschließend wurden die Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und durch 110 ml frisches Propan-2-ol ersetzt. Die Lösung wurde auf Rückflusstemperatur erhitzt, auf 18°C abgekühlt und mit kristallinem Paroxetinmethansulfonat angeimpft. Die Kristallisation wurde durch kräftiges Rühren und Beschallung ausgelöst, und das Produkt wurde durch Fil tration aufgenommen und in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei Paroxetinmethansulfonat als weißer, kristalliner Feststoff hergestellt wurde.
Schmelzpunkt = 145-146°C
Das Infrarotspektrum und Pulverröntgenbeugungsdiagramm waren dieselben wie in Beispiel 3.

Beispiel 13

0,7 g Paroxetinmethansulfonat wurden zu 2 ml Ethanol gegeben, gerührt und zum Lösen auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die entstandene Lösung wurde auf 18°C abgekühlt und mit Paroxetinmethansulfonatkristallen angeimpft. Ein weißer Niederschlag aus Kristall nadeln bildete sich, der durch Filtration aufgenommen, mit Ethanol gewaschen und unter re duziertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet wurde, wobei kristallines Paroxetinme thansulfonat hergestellt wurde.
Ausbeute = 0,52 g. Schmelzpunkt 146-147°C

Beispiel 14

0,95 g Paroxetinmethansulfonat wurden zu 10 ml Aceton gegeben, und die Lösung wurde unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Lösung wurde auf 18°C abgekühlt und mit Paroxetinmethansulfonatkristallen angeimpft. Ein weißer Niederschlag aus Kristall nadeln bildete sich und wurde durch Filtration aufgenommen, mit Aceton gewaschen und un ter reduziertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei kristallines Paroxetinme thansulfonat hergestellt wurde.
Ausbeute = 0,71 g
Schmelzpunkt: 146-148°C
Das Infrarotspektrum und Pulverröntgenbeugungsdiagramm waren dieselben wie in Beispiel 3.

Beispiel 15

1,06 g Paroxetinmethansulfonat wurden zu 70 ml Essigsäureethylester gegeben, und die Lösung wurde unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Lösung wurde auf 18°C abgekühlt und mit Paroxetinmethansulfonatkristallen angeimpft. Ein weißer Nieder schlag aus großen Kristallnadeln (0,4-1 mm Länge) bildete sich und wurde durch Filtration aufgenommen, mit Essigsäureethylester gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei kristallines Paroxetinmethansulfonat hergestellt wurde.
Ausbeute = 0,92 g
Schmelzpunkt: 146-147°C
Das Infrarotspektrum und Pulverröntgenbeugungsdiagramm waren dieselben wie in Beispiel 3.

Beispiel 16

1,11 g Paroxetinmethansulfonat wurden zu 4 ml Toluol gegeben, und die Lösung wurde unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die entstandene Lösung wurde auf 18°C abgekühlt und mit Paroxetinmethansulfonatkristallen angeimpft. Ein weißer Niederschlag aus Kristallnadeln bildete sich, der durch Filtration aufgenommen, mit Toluol gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet wurde, wobei kristallines Par oxetinmethansulfonat hergestellt wurde.
Das Infrarotspektrum und Pulverröntgenbeugungsdiagramm waren dieselben wie in Beispiel 3.

Beispiel 17

1,0 l einer Toluollösung mit etwa 225 g ungereinigter Paroxetinbase wurde in ein mit Stickstoff gespültes Reaktionsgefäß gefüllt und bei 20°C gerührt. Das Gefäß wurde mit Paroxetinmethansulfonat angeimpft, anschließend wurde eine Lösung von 70 g Methansul fonsäure in 0,4 l Propan-2-ol während einer Dauer von 50 Minuten langsam zugegeben. Par oxetinmethansulfonat fiel während der Zugabe als weißer, kristalliner Feststoff aus, und die Temperatur am Ende der Zugabe betrug 29,6°C. Die Suspension wurde eine weitere Stunde gerührt, wobei während dieser Zeit die Temperatur auf 22°C verringert wurde. Das Produkt wurde durch Filtration aufgenommen, auf dem Filter mit 2 × 0,4 l Propan-2-ol gewaschen und 24 Stunden bei 40°C in einem Vakuumofen getrocknet. Ausbeute: 230 g

Beispiel 18

0,81 g Paroxetinmethansulfonat wurden zu 10 ml Methylethylketon gegeben, und das Gemisch wurde zum Lösen unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt und anschlie ßend auf 18°C abgekühlt. Ein weißer Niederschlag aus Kristallnadeln bildete sich, der durch Filtration aufgenommen, mit Methylethylketon gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet wurde, wobei kristallines Paroxetinmethansulfonat herge stellt wurde.
Das Infrarotspektrum und Pulverröntgenbeugungsdiagramm waren dieselben wie in Beispiel 3.

Beispiel 19

1,06 g Paroxetinmethansulfonat wurden zu 2 ml Butan-1-ol gegeben, und das Ge misch wurde zum Lösen unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt und anschließend auf 18°C abgekühlt. Ein weißer Niederschlag aus Kristallnadeln bildete sich, der durch Filtration aufgenommen, mit Aceton gewaschen und unter reduziertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet wurde, wobei kristallines Paroxetinmethansulfonat hergestellt wurde.
Das Infrarotspektrum und das Pulverröntgenbeugungsdiagramm waren dieselben wie in Beispiel 3.

Beispiel 20

1,05 g Paroxetinmethansulfonat wurden zu 9 ml Tetrahydrofuran gegeben, und das Gemisch wurde zum Lösen unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt und anschließend auf 18°C abgekühlt. Ein weißer Niederschlag aus Kristallnadeln bildete sich, der durch Filtra tion aufgenommen, mit Tetrahydrofuran gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet wurde, wobei kristallines Paroxetinmethansulfonat hergestellt wurde.
Das Infrarotspektrum und Pulverröntgenbeugungsdiagramm waren dieselben wie in Beispiel 3.

Beispiel 21

Ein Gemisch aus 5,0 g Paroxetinmethansulfonat und 30 ml Propan-2-ol wurde ge rührt und auf 70°C erhitzt, um eine klare Lösung herzustellen. Die Lösung wurde anschlie ßend mit einer Geschwindigkeit von 2°C pro Minute auf 55°C abgekühlt und dann mit Par oxetinmethansulfonatkristallen angeimpft. Das Gemisch wurde 10 Minuten bei dieser Tempe ratur gehalten und anschließend während einer Dauer von 35 Minuten auf 20°C abgekühlt. Der kristalline Feststoff wurde durch Filtration aufgenommen, mit 10 ml Propan-2-ol gewa schen und 2 Stunden bei 40°C unter reduziertem Druck getrocknet, wobei 4,5 g Paroxetin methansulfonat hergestellt wurden.

Beispiel 22

Ein Gemisch aus 5,0 g Paroxetinmethansulfonat, 55 ml Toluol und 30 ml Aceton wurde gerührt und auf 75°C erhitzt, um eine klare Lösung herzustellen. Die Lösung wurde an schließend während einer Dauer von 15 Minuten auf 45°C abgekühlt, wobei zu diesem Zeit punkt Paroxetinmethansulfonatimpfkristalle zugegeben wurden. Das Gemisch wurde unter Rühren 10 Minuten bei 45°C gehalten und anschließend während einer Dauer von 25 Minuten auf 20°C abgekühlt. Der kristalline Feststoff wurde durch Filtration aufgenommen, mit 20 ml Aceton gewaschen und 2 Stunden bei 40°C unter reduziertem Druck getrocknet, wobei 4,2 g Paroxetinmethansulfonat hergestellt wurden.

Beispiel 23

Ein Gemisch aus 5,0 g Paroxetinmethansulfonat und 30 ml Toluol wurde gerührt und auf 90°C erhitzt, um eine klare Lösung herzustellen. Die Lösung wurde anschließend während einer Dauer von 25 Minuten auf 45°C abgekühlt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Lösung trüb, und die Kristallisation lief schnell ab, wobei eine dicke Suspension hergestellt wurde. Der cremefarbene, kristalline Feststoff wurde durch Filtration aufgenommen, mit 10 ml Toluol gewaschen und 2 Stunden bei 40°C unter reduziertem Druck getrocknet, wobei 4,7 g Paroxetinmethansulfonat hergestellt wurden.

Beispiel 24

Ein Gemisch aus 5,0 g Paroxetinmethansulfonat, 30 ml Propan-2-ol und 1 ml Was ser wurde gerührt und auf Rückfluss erhitzt, um eine klare Lösung herzustellen. Das Gemisch wurde auf 40°C abgekühlt und mit Paroxetinmethansulfonatkristallen angeimpft. Das Ge misch wurde anschließend unter Rühren während einer Dauer von 40 Minuten auf 21°C abge kühlt, wobei eine dicke Suspension hergestellt wurde. Das Produkt wurde durch Filtration aufgenommen, mit 10 ml Propan-2-ol gewaschen und 2 Stunden bei 40°C unter reduziertem Druck getrocknet, wobei 3,8 g Paroxetinmethansulfonat als weißer, kristalliner Feststoff her gestellt wurden.

Beispiel 25

Eine Lösung von 81,0 g freier Paroxetinbase in 500 ml Toluol wurde durch die Be handlung einer Lösung von N-Phenoxycarbonylparoxetin in Toluol mit Kaliumhydroxid her gestellt, gefolgt von Waschen mit Wasser, Trennung, Trocknen über Magnesiumsulfat und Konzentrieren der organischen Schicht. 25,0 g Methansulfonsäure wurde unter Stickstoffat mosphäre und Rühren bei einer Anfangstemperatur von 21°C zu der Lösung gegeben, und man ließ die Temperatur des Gemisches auf 45°C ansteigen. Das Gemisch wurde während ei ner Dauer von 30 Minuten auf 21°C abgekühlt und zusätzliche 30 Minuten weiter gerührt. Der cremefarbene, kristalline Feststoff wurde durch Filtration aufgenommen, mit Toluol ge waschen und 1 Stunde bei 40°C unter reduziertem Druck getrocknet, wobei 104,5 g Paroxe tinmethansulfonat hergestellt wurden.

Ein Teil von 90 g dieses Materials wurde unter Verwendung eines rechnergesteu erten, automatischen Reaktorsystems gemäß dem folgenden Verfahren aus Propan-2-ol umkristallisiert:
90 g Paroxetinmethansulfonat und 500 ml Propan-2-ol wurden in ein rechnerge steuertes 14-Reaktorgefäß gefüllt, das mit einem thermostatischen Mantel, einer inneren Temperatursonde und einem durch einen Überkopfmotor angetriebenen Rührer ausgestattet war. Der Reaktor wurde so programmiert, dass durch die Verwendung des äußeren Thermo statmantels eine spezifische Regulierung der inneren Reaktionstemperatur während einer bestimmten Zeitdauer ermöglicht wurde. Das Gemisch wurde mit einer Geschwindigkeit von 100 UpM gerührt und während einer Dauer von 50 Minuten auf 70°C erhitzt und 10 Minuten bei dieser Temperatur gehalten, um eine klare Lösung herzustellen. Die Lösung wurde an schließend gerührt und 25 Minuten mit einer Geschwindigkeit von 1°C pro Minute abgekühlt, wobei zu diesem Zeitpunkt Impfkristalle zugegeben wurden. Das Gemisch wurde anschlie ßend unter Rühren weitere 25 Minuten mit einer Geschwindigkeit von 1°C pro Minute abge kühlt. Die entstandene Suspension wurde aus dem Reaktionsgefäß abgelassen, und der Fest stoff wurde durch Filtration unter reduziertem Druck isoliert. Der Filterkuchen wurde mit 100 ml Propan-2-ol gewaschen, und das Produkt wurde 2 Stunden bei 40°C unter reduziertem Druck getrocknet, wobei 82,8 g Paroxetinmethansulfonat als weißer, kristalliner Feststoff her gestellt wurden.

Beispiel 26

2,47 g Paroxetinmethansulfonat wurden in 10 ml Acetonitril gelöst, und die Lösung wurde unter kräftigem Rühren auf Rückflusstemperatur eingestellt. Die Lösung wurde nach folgend auf -78°C abgekühlt. Nach kurzer Dauer trat auf dem Kolbenboden Kristallisation ein. Nach einer weiteren halben Stunde wurde das Produkt durch Filtration aufgenommen und in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet. Die folgenden Werte zeigten, dass das gebildete Produkt ein kristallines Paroxetinmethansulfonat-Acetonitril-Solvat war.
Ausbeute = 2,58 g
Molverhältnis von Paroxetin zu Methansulfonsäure = 1 : 1
Acetonitrilgehalt (durch NMR geschätzt): 8,5 Gew.-%
IR (abgeschwächte Totalreflexion): Banden inter alia bei 2550, 1624, 1606,1512, 1488, 1471, 1418, 1377, 1335, 1270, 1207, 1180, 1159, 1141, 1098, 1076, 1039, 1028, 1011, 987, 968, 951, 922, 867, 844, 774, 719, 670, 613, 579 cm^-1
IR (Nujolsuspension): Banden inter alia bei 2549, 2247, 1623, 1514, 1489, 1470, 1418, 1377, 1336, 1270, 1209, 1182, 1162,1098, 1042, 1028, 1012, 987, 922, 845, 832, 813, 792, 776, 720, 671, 614, 580, 552, 537, 524 cm^-1
Hauptsignale des Röntgenbeugungsdiagramms (CuK_2α:

Beispiel 27

6,37 g Paroxetinmethansulfonat wurden in 70 ml Acetonitril gelöst, und die Lösung wurde unter kräftigem Rühren auf Rückflusstemperatur eingestellt. Die Lösung wurde nach folgend auf 45°C abgekühlt. Nach 1 Stunde wurde die klare Lösung mit in Beispiel 26 erhal tenen Paroxetinmethansulfonatimpfkristallen angeimpft und mit Ultraschall behandelt. Wäh rend der Beschallung fand eine schnelle Kristallisation statt. Der entstandene Niederschlag wurde mit 100 ml Acetonitril weiter verdünnt, und nach einer weiteren halben Stunde des Ste henlassens bei 45°C wurde das Paroxetinmethansulfonat-Acetonitril-Solvat durch Filtration aufgenommen, mit Acetonitril gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über Phosphor pentoxid getrocknet.
Ausbeute = 7,3 g
IR- und Pulverröntgenbeugungsdiagramme ähnlich den in Beispiel 26 erhaltenen Molverhältnis von Paroxetin zu Methansulfonsäure = 1 : 1
Acetonitrilgehalt (durch NMR geschätzt): 7,9 Gew.-%.

Eine kleine Probe wurde während einer Dauer von 24 Stunden in einen Vakuumex sikkator gestellt. Die NMR-Analyse des entstandenen Produkts zeigte das Vorhandensein von 6,4% Acetonitril an.

DSC (offene Schale): Heizgeschwindigkeit 10,0°C/min, 2,036 mg Paroxetinme thansulfonat-Acetonitril-Solvat.
Maximum des endothermen Signals bei 77,8°C
Maximum des exothermen Signals bei 85,0°C
Maximum des endothermen Signals bei 92,8°C
Maximum des endothermen Signals bei 148,5°C
DSC (geschlossene Schale): Heizgeschwindigkeit 10,0°C/min, 2,315 mg Paroxe tinmethansulfonat-Acetonitril-Solvat
Maximum des endothermen Signals bei 68,0°C
Maximum des exothermen Signals bei 85°C
Maximum des endothermen Signals bei 92,1°C
Maximum des endothermen Signals bei 134,7°C
Maximum des endothermen Signals bei 148,8°C

Beispiel 28

2,22 g Paroxetinmethansulfonat wurden in 25 ml Acetonitril gelöst, und die Lösung wurde unter Rühren auf Rückflusstemperatur eingestellt. Die Lösung wurde nachfolgend auf 45°C abgekühlt und mit in Beispiel 26 erhaltenen Paroxetinmethansulfonatimpfkristallen an geimpft. Nach 2 Stunden wurde die Lösung auf 18°C abgekühlt, und nach einer weiteren kur zen Dauer begann die klare Lösung zu kristallisieren. Das Paroxetinmethansulfonat-Acetoni tril-Solvat wurde durch Filtration in inerter Atmosphäre aufgenommen, mit Acetonitril gewa schen und in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet.
Ausbeute = 2,6 g
Molverhältnis von Paroxetin zu Methansulfonsäure = 1 : 1
Acetonitrilgehalt (durch NMR geschätzt): 7,4 Gew.-%
IR- und Pulverröntgenbeugungsdiagramme ähnlich den in Beispiel 26 erhaltenen

Beispiel 29

Ein Rundkolben wurde mit einer Lösung von 10,37 g Paroxetinbase in 24 ml Tolu ol gefüllt. Das Toluol wurde unter reduziertem Druck entfernt, wobei ein öliger Rückstand hergestellt wurde. Der Rückstand wurde mit 150 ml Acetonitril verdünnt, und die Lösung wurde auf Rückflusstemperatur erhitzt. Impfkristalle des Paroxetinmethansulfonat-Acetoni tril-Solvats wurden zugegeben, gefolgt von der tropfenweise Zugabe von 2,1 ml Methansul fonsäure. Die Temperatur der Lösung wurde auf 45°C erniedrigt und das Gemisch 5 Minuten beschallt. Kristallisation trat ein, und der Inhalt des Kolbens wurde mit 100 ml Acetonitril weiter verdünnt. Das Paroxetinmethansulfonat-Acetonitril-Solvat wurde durch Filtration unter Argonatmosphäre aufgenommen, mit Acetonitril gewaschen und in einem Vakuumexsikkator mit Phosphorpentoxid getrocknet, wobei ein weißer, kristalliner Feststoff hergestellt wurde.
Ausbeute = 11,3 g
Molverhältnis von Paroxetin zu Methansulfonsäure = 1 : 1
Acetonitrilgehalt (durch NMR geschätzt): 10,2 Gew.-%
Eine kleine Probe wurde während einer Dauer von 24 Stunden in einen Vakuumex sikkator gestellt. Die NMR-Analyse des entstandenen Produkts zeigte das Vorhandensein von 8,0% Acetonitril an.

Beispiel 30

3,61 g Paroxetinmethansulfonat wurden in 10 ml Acetonitril gelöst, und die Lösung wurde unter kräftigem Rühren auf Rückflusstemperatur eingestellt. Die Lösung wurde nach folgend auf 0°C abgekühlt. Nach einer kurzen Dauer wurde die klare Lösung mit in Beispiel 26 erhaltenen Paroxetinmethansulfonatimpfkristallen angeimpft. Ein kristalliner Niederschlag aus einem Paroxetinmethansulfonat-Acetonitril-Solvat bildete sich schnell und wurde durch Filtration in Argonatmosphäre aufgenommen, mit Acetonitril gewaschen und in einem Vaku umexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet.
Ausbeute = 4,1g
Molverhältnis von Paroxetin zu Methansulfonsäure = 1 : 1
Acetonitrilgehalt (durch NMR geschätzt): 9,4 Gew.-%
IR- und Pulverröntgenbeugungsdiagramme ähnlich den in Beispiel 26 erhaltenen

Beispiel 31

Eine Lösung von 162 g ungereinigter, freier Paroxetinbase in 1,0 l Toluol wurde in ein mit Stickstoff gespültes Reaktionsgefäß gefüllt und bei 20,5°C gerührt, und das blass strohfarbene Gemisch wurde mit Paroxetinmethansulfonatkristallen angeimpft. Eine Lösung von 50,0 g Methansulfonsäure in 250 ml Propan-2-ol wurde unter gutem Rühren während ei ner Dauer von 5 Minuten in einem feinen Strom eingetragen, wobei sich eine Reaktionstem peratur von 32,9°C ergab. Das Gemisch wurde während 1,5 Stunden auf 25°C abgekühlt, währenddessen die Hauptmenge des Produkts auf regulierte Art und Weise kristallisierte. Das Gemisch wurde weiter auf 21°C abgekühlt und das dichte, weiße, kristalline Produkt filtriert, mit 250 + 100 ml Propan-2-ol gewaschen und, wie nachstehend beschrieben, getrocknet.

262 g des lösungsmittelfeuchten Kuchens wurden in einen mit einem Kühler ausge statteten Mini-Mikrowellen-Prozessor Pro-C-epT gegeben und mit Stickstoff gespült. Die Kammertemperatur wurde auf 25°C eingestellt, der Kuchen mit 25 UpM gerührt, und die Mi krowellenstrahlung wurde bei einem Druck von 100 mbar auf 100 Watt eingestellt. Die Tem peratur des Produkts stieg auf 32°C an, und das Lösungsmittel wurde mit einer konstanten Geschwindigkeit in der Vorlage aufgenommen. Nach 30 Minuten war die Produkttemperatur auf 35°C gestiegen, und die Lösungsmittelkondensation hatte aufgehört, was anzeigte, dass das Trocknen beendet war. Dies wurde durch die Anwendung eines Vollvakuums auf das System bestätigt, was zu keinem Abfall der Temperatur des Produkts führte. Eine Gesamtmenge von 72 g Lösungsmittel wurde aufgenommen.

Eine Analyse des weißen, kristallinen Produkts durch NMR zeigte, dass die Kon zentration des verbliebenen Propan-2-ols kleiner als 0, 1 Gew.-% war, und eine Analyse durch Pulverröntgenbeugung ergab dasselbe Beugungsdiagramm wie das von Beispiel 3. Eine Ana lyse durch HPLC zeigte, dass das Produkt sehr rein war (99,45% gemessen am Verhältnis der Signalflächen), wobei sich das Verunreinigungsprofil gegenüber der freien Base, die bei der Herstellung des Methansulfonatsalzes verwendet wurde, sehr deutlich verbesserte:

Verunreinigungsprofil nach dem Verhältnis der Signalflächen (peak area ratio, PAR)

Beispiel 32

4,72 g Paroxetinmethansulfonat wurden unter Rühren zu 4 ml Wasser gegeben, und das Gemisch wurde auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die entstandene Lösung wurde auf 18°C abgekühlt und nach dem Abdampfen eines Teils des Lösungsmittels langsam kristallisiert, wobei sich ein grauweißer Niederschlag ergab. Nach 8 Tagen wurde der Niederschlag durch Filtration unter Argonatmosphäre aufgenommen und in einem Vakuumexsikkator über Phos phorpentoxid getrocknet, wobei kristallines Paroxetinmethansulfonat entstand.
Ausbeute = 1,9 g
Pulverröntgenbeugungsdiagramm mit Beispiel 3 übereinstimmend

Beispiel 33

2,59 g Paroxetinmethansulfonat wurden zu einem Gemisch aus 24 ml Acetonitril und 1 ml Wasser gegeben, und das Gemisch wurde unter Rühren auf Rückflusstemperatur er hitzt. Beim Abkühlen der Lösung bildete sich ein weißer Niederschlag, der durch Filtration aufgenommen, mit Acetonitril gewaschen und in einem Exsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet wurde, wobei sich ein kristallines Paroxetinmethansulfonat-Acetonitril-Solvat er gab.
Ausbeute = 1,5 g
Molverhältnis von Paroxetin zu Methansulfonsäure = 1 : 1
IR (abgeschwächte Totalreflexion): Bande bei 2549, 1622, 1514, 1487, 1471, 1417, 1377, 1336, 1270, 1207, 1180, 1160, 1142, 1098, 1077, 1040, 1027, 1011, 987,921, 867, 844, 830, 792, 774, 718, 670, 613, 579 cm^-1

Beispiel 34

2,89 g Paroxetinmethansulfonat wurden unter Rühren zu 25 ml Acetonitril, das 1% Wasser enthielt, gegeben, und das Gemisch wurde auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die ent standene Lösung wurde auf Raumtemperatur (18°C) abgekühlt, worauf ein weißer Feststoff ausfiel. Der Niederschlag wurde durch Filtration aufgenommen, mit Acetonitril gewaschen und in einem Exsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei ein kristallines Paroxetin methansulfonat-Acetonitril-Solvat entstand.
Ausbeute = 2,1 g
Molverhältnis von Paroxetin zu Methansulfonsäure = 1 : 1
IR (abgeschwächte Totalreflexion): Bande bei 2548, 1623, 1513, 1487, 1471, 1418, 1377, 1336, 1270, 1207, 1180, 1159,1142, 1098, 1040, 1027, 1011, 987, 921, 867, 845, 831, 791, 774, 718, 670, 613 cm^-1

Beispiel 35

11,74 g Paroxetinbase, die aus der Hydrolyse der Carbaminsäurephenylestervorstu fe erhalten wurde, wurden in 50 ml Essigsäureethylester gerührt, und das Gemisch wurde schwach erhitzt, um die vollständige Auflösung sicherzustellen. Die heiße Lösung wurde auf 35°C abgekühlt, und anschließend wurden 2,3 ml Methansulfonsäure tropfenweise zugege ben. Die Lösung wurde abgekühlt, mit 3 × 70 ml Wasser extrahiert, und die wässrigen Ex trakte wurden vereinigt. Das meiste Wasser wurde durch Abdampfen unter reduziertem Druck entfernt, anschließend wurde Toluol zugegeben, und das Abdampfen wiederholt, um verblie benes Wasser als Azeotrop zu entfernen. Der ölige Rückstand wurde in 20 ml Propan-2-ol ge löst, zum Lösen auf Rückflusstemperatur erhitzt und anschließend abgekühlt, wobei sich ein weißer Niederschlag ergab. Dieser Niederschlag wurde durch Filtration aufgenommen, mit Propan-2-ol gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei kristallines Paroxetinmethansulfonat entstand.
Ausbeute = 10,3 g

Beispiel 36

Ein Rundkolben wurde mit einer Lösung von 8,6 g Paroxetinbase in 100 ml Toluol, die aus der Hydrolyse der Carbaminsäurephenylestervorstufe erhalten worden war, gefüllt, und 1,86 ml Methansulfonsäure wurden tropfenweise zugegeben. Die entstandene klare Lö sung wurde in einen Scheidetrichter gegeben und mit 3 × 100 ml Wasser extrahiert. Die wäss rigen Extrakte wurden vereinigt und unter reduziertem Druck eingedampft, anschließend wurde Toluol zugegeben, und das Eindampfen wurde wiederholt, um verbliebenes Wasser als Azeotrop zu entfernen, wobei ein spröder Feststoff hergestellt wurde. Der Feststoff wurde durch Erhitzen auf 70°C in 60 ml Toluol gelöst und bei dieser Temperatur gehalten. Nach 3 Stunden wurde der gebildete Feststoff durch Filtration unter Stickstoffatmosphäre aufgenom men, mit Toluol gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrock net, wobei kristallines Paroxetinmethansulfonat entstand.
Ausbeute = 7, 1 g

Beispiel 37

Ein Gemisch aus 3,0 g des N-Benzylderivats von Paroxetinmethansulfonat, 150 mg Katalysator aus 10% Palladium auf Kohle und 60 ml Propan-2-ol wurde 5,5 Stunden bei 60°C unter Wasserstoffatmosphäre (Druck 1 atm) gerührt. Das warme Gemisch wurde durch Celite filtriert, und der Filterkuchen wurde mit 30 ml Propan-2-ol gewaschen. Das Volumen des Filtrats wurde durch Eindampfen unter reduziertem Druck auf 20 ml verringert, und die Lösung wurde unter Stickstoffatmosphäre 1 Stunde bei 21°C gerührt. Ein weißes, kristallines Produkt bildete sich und wurde durch Filtration aufgenommen, mit 2 × 5 ml kaltem Propan-2- ol gewaschen und 2 Stunden bei 40°C unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich 1,85 g (75%) Paroxetinmethansulfonat ergaben.

Beispiel 38

2,5 ml Methansulfonsäure in 30 ml Propan-2-ol wurden unter Rühren bei 50°C tropfenweise zu einer Lösung von 13,6 g Paroxetinacetat in 130 ml Propan-2-ol gegeben. Die Lösung wurde auf 40°C abgekühlt, mit kristallinem Paroxetinmethansulfonat angeimpft, be schallt und 1 Stunde gerührt, während das Produkt kristallisierte. Der entstandene Feststoff wurde durch Filtration aufgenommen, mit 50 ml Propan-2-ol gewaschen und in einem Vaku umexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei sich kristallines Paroxetinmethansul fonat als kristalliner, weißer Feststoff ergab.
Ausbeute 15,1g

Beispiel 39

1,89 g der Form B von Paroxetinmaleat wurden in 50 ml warmem Propan-2-ol ge löst, und eine Lösung von 0,29 ml Methansulfonsäure in 10 ml Propan-2-ol wurde zugegeben. Die Lösung wurde auf Rückflusstemperatur eingestellt, auf 30°C abgekühlt, mit kristallinem Paroxetinmethansulfonat angeimpft und beschallt. Die Kristallisation trat schnell ein. Die dicke Suspension wurde mit 20 ml Propan-2-ol verdünnt, und der Niederschlag wurde durch Filtration aufgenommen, mit 30 ml Propan-2-ol gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei kristallines Paroxetinmethansulfonat entstand.
Ausbeute = 1,4 g

Beispiel 40

0,4 ml Methansulfonsäure in 10 ml Propan-2-ol wurden unter Rühren tropfenweise zu einer Lösung von 2,95 g der Form A von Paroxetinmaleat in 40 ml Propan-2-ol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Rückflusstemperatur eingestellt, auf 30°C abgekühlt, mit kristallinem Paroxetinmethansulfonat angeimpft und beschallt. Die Kristallisation trat schnell ein. Die Paroxetinmethansulfonatkristalle wurden durch Filtration aufgenommen, mit 40 ml Propan-2-ol gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet.
Ausbeute = 2,1 g

Beispiel 41

18,5 g Paroxetin-L(+)-tartrat wurden zu 150 ml Propan-2-ol und 20 ml Wasser ge geben, und das Gemisch wurde unter Rühren auf Rückflusstemperatur eingestellt, um eine vollständige Auflösung sicherzustellen. Die Lösung wurde auf 50°C abgekühlt, und 2,8 ml Methansulfonsäure in 10 ml Propan-2-ol wurden zugegeben. 60 ml Propan-2-ol wurden zuge geben, und 170 ml Lösungsmittel wurden durch Destillation entfernt. Die klare, gelbe Lösung wurde mit kristallinem Paroxetinmethansulfonat angeimpft, beschallt, auf 0-5°C abgekühlt, und ein weißer Niederschlag bildete sich. Der Feststoff wurde durch Filtration aufgenommen, mit 40 ml Propan-2-ol gewaschen und getrocknet, wobei kristallines Paroxetinmethansulfonat entstand.
Ausbeute = 4,4 g

Beispiel 42

0,6 ml Methansulfonsäure in 25 ml Propan-2-ol wurden unter Rühren bei 50°C tropfenweise zu einer Lösung von 4,99 g Paroxetin-L(+)-tartrat in 25 ml Wasser gegeben. Nach 1 Stunde wurden die Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, wobei sich ein spröder Feststoff ergab. 25 ml Propan-2-ol wurden zugegeben, und das Gemisch wurde auf Rückflusstemperatur erhitzt, mit kristallinem Paroxetinmethansulfonat angeimpft und auf 0- 5°C abgekühlt, wobei sich ein weißer Niederschlag ergab. Der Niederschlag wurde durch Filtration aufgenommen, mit 30 ml Propan-2-ol gewaschen und in einem Vakuumexsikkator getrocknet, wobei sich kristallines Paroxetinmethansulfonat ergab.
Ausbeute = 1,9 g

Beispiel 43

Ein Rundkolben wurde mit 8,6 g ungereinigter Paroxetinbase, die durch Kaliumhy droxidhydrolyse eines Carbaminsäurephenylesterderivtas hergestellt worden war, in 20 ml Toluol gefüllt, und eine Lösung von 1,9 ml Methansulfonsäure in 10 ml Toluol wurde trop fenweise zugegeben. Die entstandene klare Lösung wurde in einen Scheidetrichter gegeben und mit 30 ml Wasser extrahiert. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, verbliebenes Toluol wurde durch Abdampfen unter reduziertem Druck entfernt, und 25 ml der verbliebenen klaren Lösung wurden mit 40 ml Wasser weiter verdünnt. Das Wasser wurde durch Gefriertrocknen entfernt, wobei sich amorphes Paroxetinmethansulfonat ergab.
Ausbeute = 9,1 g
IR (abgeschwächte Gesamtreflexion): Bande bei 1605, 1510, 1503, 1488, 1470, 1394, 1335, 1269, 1219,1178,1158, 1098, 1034, 928, 831, 799,773, 653, 612, 593, 579, 569 cm^-1

Beispiel 44

1,86 ml Methansulfonsäure in 15 ml Toluol wurden unter Rühren tropfenweise zu einer Lösung von 8,6 g ungereinigter Paroxetinbase, die durch Kaliumhydroxidhydrolyse ei nes Carbaminsäurephenylesterderivtas hergestellt worden war, in 20 ml Toluol gegeben. Die klare Lösung wurde in einen Scheidetrichter gegeben und mit 15 ml Wasser extrahiert. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, und das Wasser wurde durch Abdampfen unter reduziertem Druck entfernt. 50 ml Propan-2-ol wurden zugegeben, und das verbliebene Wasser wurde durch Abdampfen bei reduziertem Druck als Azeotrop mit Propan-2-ol entfernt. 40 ml der verbliebenen Lösung wurden auf 40°C erhitzt und gerührt, während das Produkt kristallisier te. Das entstandene Paroxetinmethansulfonat wurde durch Filtration aufgenommen, mit 20 ml Propan-2-ol gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet.
Ausbeute = 9,1 g

Beispiel 45

2,1 ml Methansulfonsäure in 10 ml Propan-2-ol wurden unter Rühren tropfenweise zu einer Lösung von 11,92 g Paroxetinbase in 30 ml Propan-2-ol gegeben. Die entstandene klare Lösung wurde auf 50°C erhitzt, und 200 ml Hexan, das Paroxetinmethansulfonatimpf kristalle enthielt, wurden in kleinen Volumina zugegeben. Die Lösung wurde zur Kristallisa tion 30 Minuten bei etwa 50°C kräftig gerührt. Der entstandene weiße Feststoff wurde durch Filtration aufgenommen, mit 50 ml Hexan gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei kristallines Paroxetinmethansulfonat hergestellt wurde.
Ausbeute = 13,02 g

Beispiel 46

3,7 ml Methansulfonsäure in 10 ml Propan-2-ol wurden unter Rühren zu einer Lö sung von 20,9 g Paroxetinbase in 70 ml Propan-2-ol gegeben. Die Lösung wurde auf 50°C er hitzt und ebenfalls bei 50°C portionsweise zu 200 ml Hexan gegeben. Die Lösung wurde zur Bildung eines Niederschlages kräftig gerührt, der weiter gerührt wurde, um eine Kristallisati on sicherzustellen. Der Niederschlag wurde durch Filtration aufgenommen, mit 40 ml Hexan gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei sich Paroxetinmethansulfonat als weißer, kristalliner Feststoff ergab.
Ausbeute = 23,1 g

Beispiel 47

78 g Amberlite-"IRA"-93(OH) wurden in Wasser aufgeschlämmt und in eine Säule mit 10 cm × 4,5 cm gegossen. Das eluierende Lösungsmittel wurde allmählich von Wasser zu Methanol geändert, und die Säule wurde erneut gefüllt. Das Harz wurde durch Eluieren mit 2,2 ml Methansulfonsäure in 50 ml Methanol in die Methansulfonatform umgewandelt, und überschüssige Säure wurde mit 300 ml Methanol aus der Säule gewaschen. Eine Lösung von 6,9 g Paroxetinhydrochlorid in 50 ml Methanol wurde auf die Säule geladen und während 1 Stunde mit 350 ml Methanol eluiert. Der Eluent Methanol wurde unter reduziertem Druck abgedampft, wobei sich ein Öl ergab. 100 ml Propan-2-ol wurden zugegeben, und das Gemisch wurde auf 60°C erhitzt, mit kristallinem Paroxetinmethansulfonat angeimpft und auf Raumtemperatur (18°C) abgekühlt. Der entstandene weiße Niederschlag wurde durch Filtrati on aufgenommen, mit 20 ml Propan-2-ol gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei sich Paroxetinmethansulfonat als weißer, kristalliner Feststoff ergab.
Ausbeute = 6,6 g

Beispiel 48

146 g Amberlite-IRA-93(OH)-Harz (basische Form) wurden in Wasser aufge schlämmt und in eine Säule mit 16,5 cm × 4,5 cm gegossen. Das eluierende Lösungsmittel wurde allmählich von Wasser zu Wasser/Methanol (1 : 1) geändert, und die Säule wurde erneut gefüllt. Das Harz wurde durch Eluieren mit 10 ml Methansulfonsäure in 20 ml Methanol/ Wasser (1 : 1) in die Methansulfonatform umgewandelt, und überschüssige Säure wurde mit 350 ml Methanol/Wasser (1 : 1) aus der Säule gewaschen. Eine Lösung von 12,86 g Paroxe tinhydrochlorid in 50 ml Methanol/Wasser (1 : 1) wurde auf die Säule geladen und während 1 Stunde mit 350 ml Methanol:Wasser (1 : 1) eluiert. Der Eluent wurde unter reduziertem Druck abgedampft, wobei sich ein spröder Feststoff ergab. 120 ml Propan-2-ol wurden zugegeben, und das Gemisch wurde auf Rückflusstemperatur erhitzt und auf 40°C abgekühlt. Der entstandene weiße Niederschlag wurde durch Filtration aufgenommen, mit 50 ml Propan-2-ol gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei sich Paroxetinmethansulfonat als weißer, kristalliner Feststoff ergab.
Ausbeute = 14,8 g

Beispiel 49

1,00 ml Methansulfonsäure wurde zu einer Lösung von 3,30 g (35,4R)-3- (Benzo[1,3]dioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-fluorphenyl)piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester in Propan-2-ol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei 22°C unter Stickstoff gerührt, anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf etwa 20 ml konzentriert, etwa 20 mg Paroxetinmethansulfonatsalzimpfkristalle wurden zugegeben, und die Lösung wurde zur Kristallisation belassen. Nach 19-stündigem Stehenlassen bei 22-23°C wurden die Kristallna deln aus Paroxetinmethansulfonat durch Filtration aufgenommen, mit Propan-2-ol gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet. Eine zweite Ausbeute an Paroxetinmethansulfonat wurde nach 6-stündigem Stehenlassen bei 23°C aus dem Filtrat aufgenommen.

Beispiel 50

Eine Lösung von 4,10 g (Benzo[1,3]dioxol-5yloxymethyl)-4-(4-fluorphenyl)pipe ridin-1-carbonsäure-tert.-butylester in Dichlormethan wurde bei 22°C mit einer Lösung von 0,97 g Methansulfonsäure in 20 ml Dioxan behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 48 Stun den bei dieser Temperatur gerührt, anschließend wurde 1 ml Methansulfonsäure zugegeben und das Reaktionsgemisch 5 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raum temperatur (22°C) abgekühlt, 22 Stunden stehengelassen und anschließend unter reduziertem Druck auf etwa 10 ml eingedampft. 60 ml Propan-2-ol wurden zugegeben, und die Lösung wurde mit 20 mg Paroxetinmethansulfonat angeimpft und 1 Stunde bei Raumtemperatur ge rührt. Das Paroxetinmethansulfonat wurde durch Filtration isoliert, mit 5 ml kaltem Propan-2- ol gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet. Ausbeute: 2,38 g

Beispiel 51

25,0 ml wässrige 0,48 M Salzsäure wurden unter Rühren während einer Dauer von 15 Minuten bei 40°C zu einer Lösung von 5,0 g Paroxetinmethansulfonat in 50 ml Wasser ge geben. Die entstandene dicke, weiße Suspension wurde gerührt und auf 20°C abgekühlt. Das Produkt wurde durch Filtration aufgenommen, mit 20 ml Wasser gewaschen und 2 Stunden bei 40°C unter reduziertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei sich 3,9 g kristal lines Paroxetinhydrochloridhalbhydrat ergaben.
Das erhaltene IR-Spektrum stimmte mit dem überein, das für kristallines Paroxetin hydrochloridhemihydrat erhalten wurde.

Beispiel 52

Paroxetinmethansulfonat wurde während einer Dauer von 5 Minuten bei 21°C por tionsweise zu 75 ml verdünnter, wässriger 0,172 M Salzsäure gegeben. Es bildete sich schnell ein Niederschlag, aber das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt, um eine vollständige Kristal lisation sicherzustellen. Das Produkt wurde durch Filtration aufgenommen, mit 20 ml Wasser gewaschen und 2 Stunden bei 40°C unter reduziertem Druck über Phosphorpentoxid getrock net, wobei sich 4,0 g kristallines Paroxetinhydrochloridhalbhydrat ergaben. Das erhaltene IR- Spektrum stimmte mit dem überein, das für kristallines Paroxetinhydrochloridhemihydrat er halten wurde.

Beispiel 53

Eine Lösung von 5,0 g Paroxetinmethansulfonat in 20 ml Wasser wurde unter Rüh ren während einer Dauer von 10 Minuten bei 40°C zu 125 ml verdünnter 0,10 M Salzsäure gegeben. Die entstandene Suspension wurde gerührt und auf 20°C abgekühlt, und das Produkt wurde durch Filtration aufgenommen. Der Filterkuchen wurde mit 30 ml Wasser gewaschen, und das Produkt wurde 2 Stunden bei 40°C unter reduziertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei sich 3,1 g kristallines Paroxetinhydrochloridhemihydrat ergaben. Das erhal tene IR-Spektrum stimmte mit dem überein, das für kristallines Paroxetinhydrochlorid hemihydrat erhalten wurde.

Beispiel 54

Bezugsquelle der Bestandteile:
Dicalciumphosphatdihydrat - Emcompress oder Ditab*
mikrokristalline Cellulose - Avicel PH 102*
Natriumstärkeglykolat Explotab*.

* Handelsnamen

Verfahren

1. DCP wird gesiebt und in einen Planetenmischer eingewogen.
2. Paroxetinmethansulfonat mit Korngröße 30 mesh wird in die Schüssel gegeben.
3. Avicel mit Korngröße 20 mesh und Explotab werden zugegeben, und die Pulver werden 10 Minuten gemischt.
4. Magnesiumstearat wird zugegeben, und es wird 5 Minuten gemischt.

Tablettierung unter Verwendung der folgenden Stempel zu pentagonalen Tabletten:
Tablette mit 30 mg Umfang 9,5 mm
Tablette mit 20 mg Umfang 8,25 mm.

Die Tabletten werden zufriedenstellend auf einem Einzelstempel oder einer Rotationspresse hergestellt.

Beispiel 55

Verfahren

1. Paroxetinmethansulfonat, Natriumstärkeglykolat und Dicalciumphosphatdihydrat werden gesiebt und in einem geeigneten Mischer (Planeten-, Kubus- oder Hochleistungsschermi scher) gemischt.
2. Magnesiumstearat wird zugegeben, und das Gemisch wird unter Verwendung eines Ein zelstempels oder einer Drehtablettiermaschine zu einer Tablette gepresst.

Claims

1. Paroxetinmethansulfonat.

2. Verbindung nach Anspruch 1 in nicht-kristalliner Form.

3. Verbindung nach Anspruch 1 in kristalliner Form.

4. Verbindung nach Anspruch 3, die unter anderem die folgenden charakteristischen IR-Signale aufweist: 1603, 1513, 1194, 1045, 946, 830, 776, 601, 554 und 539 ± 4 cm¹ und/oder die folgenden charakteristischen Röntgendiffraktometrie (XRD)-Signale: 8,3, 10,5, 15,6, 16,3, 17,7, 18,2, 19,8, 20,4, 21,5, 22,0, 22,4, 23,8, 24,4, 25,0, 25,3, 25,8, 26,6, 30,0, 30,2 und 316 ± 02°2θ.

5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 durch Fällung aus einer Lösung eines Paroxetinmethansulfonats, Sprühtrocknen oder Gefriertrocknen einer Lösung eines Paroxetinmethansulfonats, Eindampfen einer Lösung eines Paroxetinmethansul fonats zu einem Glas oder durch Trocknen von Ölen eines Paroxetinmethansulfonats unter re duziertem Druck oder Erstarren von Schmelzen eines Paroxetinmethansulfonats.

6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 3 oder 4 durch Kristal lisation oder Umkristallisation aus einer Lösung eines Paroxetinmethansulfonats in einem Lö sungsmittel.

7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, wobei die Lösung, das Öl oder die Schmelze ei nes Paroxetinmethansulfonats durch chemische Modifikation einer Paroxetinmethansulfonat salzvorstufe hergestellt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, wobei die Lösung, das Öl oder die Schmelze eines Paroxetinmethansulfonats durch Behandlung der freien Paroxetinbase oder eines unbe ständigen Derivats davon mit Methansulfonsäure oder einem unbeständigen Derivat davon hergestellt wird.

9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei die freie Paroxetinbase oder ein unbeständiges Derivat davon in einem vorhergehenden Reaktionsschritt, in dem die freie Paroxetinbase oder ein unbeständiges Derivat davon gebildet wurde, in situ bereitgestellt wird.

10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, wobei das unbeständige Derivat der freien Par oxetinbase ein Salz davon mit einer organischen Säure ist, und das unbeständige Derivat der Methansulfonsäure ein Ammonium- oder Aminsalz davon ist.

11. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, wobei die Lösung, das Öl oder die Schmelze eines Paroxetinmethansulfonats durch die Abspaltung der Schutzgruppe von einer säureunbe ständigen, geschützten Paroxetinvorstufe mit Methansulfonsäure hergestellt wird.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 11, wobei das Lösungsmittel einen aro matischen Kohlenwasserstoff, Wasser, einen Alkohol, einen Ester, ein Keton, ein Amid, ein heterocyclisches Amin, einen halogenierten Kohlenwasserstoff, ein Nitril, einen Ether oder ein Gemisch davon umfasst.

13. Verfahren nach Anspruch 12, wobei das Lösungsmittel Toluol, einen Alkohol, ei nen Ester, ein Keton, einen halogenierten Kohlenwasserstoff, ein Nitril oder einen Ether, ge gebenenfalls im Gemisch mit Wasser, einem Ether oder einem niederen Alkohol, oder Gemi sche davon umfasst.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 13, wobei das Lösungsmittel mit Was ser ein Azeotrop bildet, und vor der Isolierung des Produkts das Wasser durch azeotrope Des tillation entfernt wird.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 14, wobei die Kristallisation durch die Einführung eines Antilösungsmittels in das Lösungsmittel gefördert wird.

16. Verfahren nach Anspruch 15, wobei das Antilösungsmittel ein Ether oder Hexan ist.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 16, wobei die Kristallisation bei erhöh ter Temperatur, gefolgt von kontrolliertem Abkühlen, durchgeführt wird.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 17, wobei die Kristallisation durch die Zugabe eines Impfkristalls ausgelöst wird.

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 17, wobei die Kristallisation ohne die Zugabe eines Impfkristalls durchgeführt wird.

20. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

21. Zusammensetzung nach Anspruch 20, wobei der Träger ein Sprengmittel umfasst.

22. Zusammensetzung nach Anspruch 20 oder 21, wobei der Träger ein Bindemittel umfasst.

23. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 20 bis 22, wobei der Träger ein farb gebendes Mittel umfasst.

24. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 20 bis 23, wobei der Träger einen Geschmacksstoff umfasst.

25. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 20 bis 24, wobei der Träger ein Kon servierungsmittel umfasst.

26. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 20 bis 25, das der oralen Verabrei chung angepasst ist.

27. Zusammensetzung nach Anspruch 26, das eine Tablette oder Kapsel ist.

28. Zusammensetzung nach Anspruch 27, das eine modifizierte oval geformte Tablette ist.

29. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 20 bis 28, umfassend 1 bis 200 mg des Wirkstoffes, berechnet auf der Grundlage der freien Base.

30. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 bei der Herstel lung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Vorbeugung einer oder mehrerer der Erkrankungen.

31. Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung einer oder mehrerer der Erkran kungen durch die Verabreichung einer wirksamen und/oder prophylaktischen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 an einem Erkrankten, der sie benötigt.

32. 1 : 1-Solvat von Paroxetinmethansulfonat mit Acetonitril.

33. Verwendung von Paroxetinmethansulfonat als Zwischenprodukt bei der Her stellung des Hydrochlorids.

34. Verfahren zur Herstellung von Paroxetinhydrochlorid durch Umwandlung von Par oxetinmethansulfonat.

35. Packung mit einem Arzneimittel nach einem der Ansprüche 20 bis 29.

36. Verbindung nach Anspruch 3, im wesentlichen wie in Beispiel 2 vorstehend be schrieben.

37. Verbindung nach Anspruch 3 oder 32, im wesentlichen wie in einem der Beispiele 3 bis 50 vorstehend beschrieben.

38. Verfahren nach Anspruch 34, im wesentlichen wie in einem der Beispiele 51 bis 53 vorstehend beschrieben.

39. Zusammensetzung nach Anspruch 20, im wesentlichen wie in Beispiel 54 oder 55 vorstehend beschrieben.