DE19902941A1

DE19902941A1 - New heparin-functionalized polymers, useful as biocompatible coatings, produced by reacting heparin or a heparin derivative with an amino-functionalized polymer

Info

Publication number: DE19902941A1
Application number: DE1999102941
Authority: DE
Inventors: Peter Ottersbach; Jan Feijen; Eva Katharina Klok-Lermann; Friedrich Sosna
Original assignee: Creavis Gesellschaft fuer Technologie und Innovation mbH
Current assignee: Creavis Gesellschaft fuer Technologie und Innovation mbH
Priority date: 1999-01-26
Filing date: 1999-01-26
Publication date: 2000-08-03

Abstract

Heparin-functionalized polymers (I) produced by reacting heparin or a heparin derivative with an amino-functionalized polymer (II) are new. An Independent claim is also included for a process for producing heparin-functionalized surfaces, comprising immobilizing heparin or a heparin derivative on a surface by means of an amino-functionalized spacer molecule.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von heparinfunktionalisierten Oberflächen durch kovalente Fixierung von Heparin über ein Spacermolekül sowie heparinfunktionalisierte Polymere als solche.The invention relates to a method for producing heparin-functionalized Surfaces by covalent fixation of heparin via a spacer molecule as well heparin functionalized polymers as such.

Medizinische Produkte wie z. B. Implantate und Katheter stellen hohe Anforderungen an das verwendete Material. Viele dieser Materialien, die zumeist auf Basis von Standardkunststoffen angefertigt werden, besitzen eine gute Strukturkompatibilität für eine Vielzahl von Anwendungen. Strukturkompatibilität bedeutet, daß die mechanischen Eigenschaften des Materials auf die jeweilige Anwendung angepaßt wurden.Medical products such as B. Implants and catheters are high Material requirements. Many of these materials, mostly based on The base of standard plastics are good Structural compatibility for a variety of applications. Structural compatibility means that the mechanical properties of the material depend on the particular Application have been adjusted.

Materialien, die in Kontakt mit lebendem Gewebe eingesetzt werden, werden häufig als Biomaterialien bezeichnet.Materials that are used in contact with living tissue are becoming common referred to as biomaterials.

Der zufriedenstellenden bis guten Strukturkompatibilität stehen auf der anderen Seite Mängel gegenüber, die sich auf die Grenzflächen der eingesetzten Materialien zurückführen lassen. Diese zeigen sich vor allem bei dem unmittelbaren Kontakt von Biomaterial und einem biologischem System, wie z. B. Gewebe, Adern oder Knochen, wie er in einer intrakorporalen Anwendung vorkommt. Das Ausmaß an unerwünschten Reaktionen, welche von einem Biomaterial in Wechselwirkung mit Blut ausgehen, bezeichnet man als die Blutkompatibilität des Biomaterials. Eine unerwünschte Reaktion ist die Aktivierung der Blutgerinnungskaskade, welche zu Thrombenbildung auf der Oberfläche des Biomaterials führt.Satisfactory to good structural compatibility are on the other side Shortcomings that affect the interfaces of the materials used have it returned. This is particularly evident in the direct contact of Biomaterial and a biological system, such as. B. tissue, veins or Bones as used in intracorporeal applications. The extent undesirable reactions that interact with a biomaterial Running out of blood is referred to as the blood compatibility of the biomaterial. A undesirable reaction is the activation of the blood coagulation cascade, which leads to Thrombus formation on the surface of the biomaterial leads.

Die Suche nach Biomaterialien, die sich einerseits ökonomisch und damit kostengünstig produzieren lassen, andererseits in der Lage sind, die beschriebenen negativen Effekte zu vermeiden, steht daher im Vordergrund weltweiter Forschungsaktivitäten. The search for biomaterials that are economical on the one hand and therefore Have inexpensive to produce, on the other hand are able to do the described Avoiding negative effects is therefore a priority worldwide Research activities.

Um die zahlreich verfügbaren, kommerziell und damit preiswert erhältlichen Standardkunststoffe wie z. B. PVC, Polyethylen oder Polyurethan mit verbesserten Grenzflächeneigenschaften besser nutzen zu können, zielen zahlreiche Versuche dahin, die genannten Eigenschaften durch Applikation von Oberflächenmodifizierungsverfahren zu optimieren. Allen diesen Verfahren ist die Zielvorstellung gemein, die Verträglichkeit des biologischen Systems mit Veränderungen der Grenzfläche des Biomaterials zu erhöhen. Ansätze hierfür beschreibt z. B. K. Ishihara in Novel polymeric materials for obtaining blood compatible surfaces, TRIP 5 (12), 1997, 401. Weiterhin sind in diesem Zusammenhang vor allem die Anpassung der spezifischen Wechselwirkung zwischen Blutsystem und Biomaterial, wie sie z. B. in M. Amiji, K. Park, Surface modification of polymeric biomaterials with poly(ethylene oxide), albumin, and heparin for reduced thrombogenicity, J. Biomater. Sci. Polymer Edn. 4 (3), 1993, 217 und J. Feijen, G. H. M. Engbers, J. G. A. Terlingen, C. J. von Delden, A. A. Poot, P. Vaudaux, Surface Modification of polymeric materials for Applications in Artificial heart and Circulatory Assist devices, in Heart replacement - Atrificial heart 5, T. Akutsu, H. Koyanagi (ed.), Springer Verlag, Tokyo 1996, 3 näher beschrieben sind, zu nennen.To the numerous available, commercially and therefore inexpensively available Standard plastics such as B. PVC, polyethylene or polyurethane with improved Numerous attempts are aimed at making better use of interface properties the properties mentioned by applying Optimize surface modification processes. All of these procedures are Common goal, the compatibility of the biological system with To increase changes in the interface of the biomaterial. Approaches for this describes e.g. B. K. Ishihara in Novel polymeric materials for obtaining blood compatible surfaces, TRIP 5 (12), 1997, 401. Furthermore, in this Connection especially the adaptation of the specific interaction between Blood system and biomaterial, as they are e.g. B. in M. Amiji, K. Park, Surface modification of polymeric biomaterials with poly (ethylene oxide), albumin, and heparin for reduced thrombogenicity, J. Biomater. Sci. Polymer edn. 4 (3), 1993, 217 and J. Feijen, G.H.M. Engbers, J.G.A. Terlingen, C.J. von Delden, A.A. Poot, P. Vaudaux, Surface Modification of polymeric materials for Applications in Artificial heart and Circulatory Assist devices, in Heart replacement - Atrificial heart 5, T. Akutsu, H. Koyanagi (ed.), Springer Verlag, Tokyo 1996, 3 are described in more detail, to call.

Speziell die Oberflächenimmobilisierung des Antikoagulans Heparin führt zu Oberflächen mit einer zum Teil drastisch verbesserten Blutverträglichkeit. G. H. M. Engbers beschreibt in "The development of heparinized materials with an improved blood compatibility", Disseration, University of Enschede, Niederlande 1990 die Reduzierung der Komplementaktivierung, der Kontaktaktivierung, der Plättchenadhäsion und der fremdoberflächeninduzierten Blutkoagulation durch heparinisierte Biomaterialoberflächen.In particular, the surface immobilization of the anticoagulant heparin leads to Surfaces with a partially drastically improved blood tolerance. G. H. M. Engbers describes in "The development of heparinized materials with an improved blood compatibility ", Disseration, University of Enschede, The Netherlands 1990 Reduction of complement activation, contact activation, the Platelet adhesion and foreign surface-induced blood coagulation heparinized biomaterial surfaces.

Als Heparin bezeichnet man bekanntlich Glycosaminoglykane (oder Mucopolysaccharide) aus D-Glucosamin und D-Glucuronsäure mit einem Molgewicht von ca. 17.000, die O- und N-sulfatiert sind. D-Giucosamin und D- Glucuronsäure bilden jeweils 1,4-glycosidisch verknüpfte, dissaccharidische Untereinheiten, die ihrerseits in einer dem Molekulargewicht entsprechender Anzahl 1,4-glycosidisch zum Heparin verknüpft sind. Im Handel sind auch Heparinpräparate mit Molgewichten von 5000-20 000 erhältlich, die auf den medizinischen Einsatzzweck angepaßt sind. Heparin wirkt als Antikoagulans, verhindert also die Gerinnung des Blutes. In der Medizin findet Heparin Verwendung zur Therapie und zur Prophylaxe thromboembolischer Erkrankungen, zumeist in Form eines leicht wasserlöslichen Natriumsalzes. Heparin wird oft adsorptiv auf Polymere aufgebracht, und derart "entgiftete" Polymere eignen sich für Gegenstände, die bei medizinischer Verwendung mit Blut in Berührung kommen, wie Herzklappen, Katheter, Endoskope und Drainageschläuche. Meist wird jedoch bei Operationen, bei denen Blut in Kontakt mit polymeren Werkstoffen kommt, prophylaktisch Heparin direkt dem Blut beigefügt.As is known, heparin is known as glycosaminoglycan (or Mucopolysaccharides) from D-glucosamine and D-glucuronic acid with a Molecular weight of approximately 17,000, which are O- and N-sulfated. D-Giucosamine and D- Glucuronic acid each form 1,4-glycosidically linked, dissaccharidic Subunits, in turn in a number corresponding to the molecular weight 1,4-glycosidic linked to heparin. Heparin preparations are also on the market with molecular weights of 5000-20 000 available on the medical Are intended for use. Heparin acts as an anticoagulant, thus preventing it Coagulation of the blood. In medicine, heparin is used for therapy and for the prophylaxis of thromboembolic disorders, usually in the form of a mild water-soluble sodium salt. Heparin is often adsorptively applied to polymers, and such "detoxified" polymers are suitable for articles used in medical Use in contact with blood, such as heart valves, catheters, Endoscopes and drainage tubes. Mostly, however, in operations where Blood comes into contact with polymeric materials, prophylactic heparin directly added to the blood.

Die antikoagulierende Wirkung von Heparin ist lange bekannt. Es hat daher viele Versuche gegeben, Heparin auf künstliche Oberflächen zu fixieren. Im vorliegenden Fall ist die kovalente Kopplung von Heparin über Polyethylenglycol an Polyurethan, von S. W. Kim in et al. In J. Biomedical Material Research, 977-992, (1988) beschrieben oder Y. H. Kim, J. Biomed. Matter., Res, Appl. Biomaterials 23, 87- 104, (1989), zu nennen.The anticoagulant effect of heparin has long been known. So it has many Attempts have been made to fix heparin on artificial surfaces. In the present The case is the covalent coupling of heparin via polyethylene glycol to polyurethane, by S. W. Kim in et al. In J. Biomedical Material Research, 977-992, (1988) or Y. H. Kim, J. Biomed. Matter., Res, Appl. Biomaterials 23, 87- 104, (1989).

Die o. g. Arbeiten konnten jedoch keine dauerhafte, d. h. für eine medizinische Anwendung ausreichende, kovalente Anbindung von Heparin unter Erhalt seiner physiologischen Wirkung an Biomaterialoberflächen ohne vorzeitigen Abbau des Heparins im Blutkontakt bereitstellen. Darüber hinaus müssten die konventionellen Biomaterialien vor einer Immobilisierung funktionalisiert werden, was zusammen mit den folgenden Immobilisierungsprozeduren in einem aufwendigen und damit teuren Prozeß mündet.The above However, work could not be permanent. H. for a medical Use sufficient, covalent attachment of heparin while maintaining its physiological effect on biomaterial surfaces without premature degradation of the Provide heparins in blood contact. In addition, the conventional Biomaterials are functionalized before immobilization, which together with the following immobilization procedures in a complex and therefore expensive Process ends.

Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, Oberflächen durch ein Oberflächenmodifizierungsverfahren mit Heparin auszustatten und so in ihrer Blutkompatibilität zu verbessern. The present invention is therefore based on the object by a surfaces To equip surface modification processes with heparin and so in their Improve blood compatibility.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß heparinfunktionalisierte Oberflächen durch kovalente Fixierung von Heparin über ein aminofunktionalisiertes Spacermolekül hergestellt werden können.Surprisingly, it was found that heparin functionalized surfaces by covalent fixation of heparin via an amino-functionalized Spacer molecule can be produced.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein heparinfunktionalisiertes Polymer, das durch Umsetzen von Heparin oder Heparinderivaten mit einem aminofunktionalisierten Polymer hergestellt wird.The present invention therefore relates to a heparin-functionalized Polymer obtained by reacting heparin or heparin derivatives with a amino functionalized polymer is produced.

Heparin im Sinne der vorliegenden Erfindung schließt Heparinderivate, künstlichen oder natürlichen Ursprungs, insbesondere medizinische Heparinpräparate ein.Heparin in the sense of the present invention includes heparin derivatives, artificial or of natural origin, in particular medicinal heparin preparations.

Die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten heparinisierten Oberflächen weisen eine hohe Stabilität auf. Obwohl die Heparineinheiten kovalent auf dem Substrat fixiert werden, ist die Funktionalität des immobilisierten Heparins kaum eingeschränkt.The heparinized surfaces produced by the process according to the invention have a high stability. Although the heparin units are covalently attached to the The functionality of the immobilized heparin is hardly fixed to the substrate limited.

Die für die erfindungsgemäßen heparinfunktionalisierten Polymere erforderlichen aminofunktionalisierten Polymere können aus einem aminofunktionalisierten Polyoxyethylen oder aus Polymeren mit aminofunktionalisierten Polyoxyethylengruppen (Polyoxyethylenspacergruppen) aufgebaut sein.The required for the heparin-functionalized polymers according to the invention Amino-functionalized polymers can be made from an amino-functionalized Polyoxyethylene or from polymers with amino functionalized Polyoxyethylene groups (polyoxyethylene spacer groups).

Als aminofunktionalisierte Spacermoleküle können Polymere oder Oligomere, bevorzugt Verbindungen mit einer Kettenlänge ab 2 C-Atomen eingesetzt werden.As amino-functionalized spacer molecules, polymers or oligomers, preferably compounds with a chain length from 2 carbon atoms are used.

Die aminofunktionalisierten Spacermoleküle sind in der Regel amphiphile Moleküle, wobei der hydrophile Teil des Moleküls durch die Aminogruppe, der hydrophobe Teil des Moleküls durch die restliche Kette gebildet wird. Es ist allerdings auch möglich, eine hydrophile Kette wie z. B. Acrylsäure- bzw. Acrylsäureestermischpolymerisate einzusetzen. Weiterhin können olefinisch ungesättigte Verbindungen als aminofunktionalisiertes Spacermolekül eingesetzt werden. Ein Beispiel für eine Ausgangssubstanz für eine solche Verbindung ist ein Homologes zu Brij 78, Polyoxyethylen(20)-oleylether (Brij 98 der DuPont). Der Vorteil von ungesättigten Verbindungen ist eine bessere Immobilisierung auf der Substratoberfläche, insbesondere beim Einsatz von Plasmaimmobilisierung.The amino-functionalized spacer molecules are usually amphiphilic molecules, where the hydrophilic part of the molecule by the amino group, the hydrophobic Part of the molecule is formed by the remaining chain. However, it is also possible, a hydrophilic chain such. B. acrylic acid or To use acrylic acid ester copolymers. Can also be olefinic Unsaturated compounds used as an amino-functionalized spacer molecule become. An example of a starting substance for such a compound is a Homologous to Brij 78, polyoxyethylene (20) oleyl ether (Brij 98 the DuPont). The The advantage of unsaturated compounds is better immobilization on the Substrate surface, especially when using plasma immobilization.

Die Verwendung von amphiphilen Spacermolekülen ist bei der Beschichtung von hydrophoben Substraten besonders vorteilhaft, da die Physisorbtion des Spacermoleküls auf der Substratoberfläche in diesem Fall besonders gute Belegungsraten zeigt.The use of amphiphilic spacer molecules is in the coating of hydrophobic substrates are particularly advantageous since the physisorption of the Spacer molecule on the substrate surface is particularly good in this case Occupancy rates shows.

In der Praxis hat sich der Einsatz von Polyoxyethylen oder einem Alkylderivat, bzw. den entsprechenden Aminoderivaten bewährt. Ein Beispiel für ein aminofunktionalisiertes Spacermolekül ist Polyoxyethylen(20)-stearyletheramin.In practice, the use of polyoxyethylene or an alkyl derivative, or the corresponding amino derivatives proven. An example of a amino-functionalized spacer molecule is polyoxyethylene (20) stearyl ether amine.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von heparinfunktionalisierten Oberflächen, wobei Heparin mittels eines aminofunktionalisierten Spacermoleküls an einer Oberfläche immobilisiert wird. Das erfindungsgemäße Verfahren kann ausgeübt werden, indem die Verfahrensschritte
Another object of the present invention is a method for producing heparin-functionalized surfaces, wherein heparin is immobilized on a surface by means of an amino-functionalized spacer molecule. The method according to the invention can be carried out by the method steps

a) amino functionalizing a spacer molecule
b) coupling of heparin to amino-functionalized spacer molecules
c) physisorption of the spacer molecule on a surface
d) plasma immobilization of the spacer molecule,

wobei die Stufen c) und d) hintereinander an beliebiger Stelle des Verfahrens stehen, durchgeführt werden.stages c) and d) are in succession at any point in the process, be performed.

Die Reihenfolge der Verfahrensschritte kann je nach Anforderung oder Stabilität des Heparins verändert werden. In anderen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung können die Verfahrensschritte in den Reihenfolgen a), b), c), d) oder a), c) , d), b) oder c), d), a), b) durchgeführt werden. The order of the process steps can vary depending on the requirement or stability of the Heparins are changed. In other embodiments of the present Invention can be carried out in the following steps: a), b), c), d) or a), c), d), b) or c), d), a), b) are carried out.

Die Reihenfolgen, bei denen die Heparinkopplung an das aminofunktionalisierte Spacermolekül nach der Plasmaaktivierung/Immobilisierung durchgeführt wird, werden bevorzugt bei der Umsetzung thermisch sensibler Heparinpräparate zum Einsatz kommen.The orders in which the heparin coupling to the amino functionalized Spacer molecule after the plasma activation / immobilization is carried out preferably used in the implementation of thermally sensitive heparin preparations come.

Zur Herstellung des aminofunktionalisierten Spacermoleküls kann z. B. eine Polyoxyethylenverbindung wie Polyoxyethylen(20)-stearylether (z. B. Brij©78 der Firma DuPont) eingesetzt werden. Hierzu kann ein Spacermolekül durch literaturbekannte Verfahren der organischen Chemie, wie z. B. die Synthese nach M. Mutter, Soluble Polymers in Organic Synthesis: I. Preparation of Polymer Reagents using Polyethylene Glycol with terminal Amino Groups as polymeric Component, Tetrahedron Lett. 31, 1978, 2839, aminofunktionalisiert werden (Verfahrensschritt a))For the preparation of the amino-functionalized spacer molecule z. Legs Polyoxyethylene compound such as polyoxyethylene (20) stearyl ether (e.g. Brij © 78 der DuPont) can be used. A spacer molecule can be used for this purpose known methods of organic chemistry, such. B. synthesis according to M. Mutter, Soluble Polymers in Organic Synthesis: I. Preparation of Polymer Reagents using polyethylene glycol with terminal amino groups as polymeric component, Tetrahedron Lett. 31, 1978, 2839, are amino-functionalized (process step a))

Im Verfahrensschritt b) werden die Carboxylatgruppen des Heparins, beispielsweise unter Verwendung von 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminpropyl)-carbodiimid (EDC) und N-hydroxysuccinimid (NHS), an das aminofunktionalisierte Spacermolekül gekoppelt.In process step b), the carboxylate groups of heparin, for example using 1-ethyl-3- (3-dimethylaminpropyl) carbodiimide (EDC) and N-hydroxysuccinimide (NHS), on the amino-functionalized spacer molecule coupled.

Als Spacermoleküle sind funktionalisierte Polyoxyethyle, besonders Polyoxyethylenstearylether, insbesondere Polyoxyethylen(20)-stearylether, aber auch Polyoxyethylenoleylether geeignet.Functionalized polyoxyethylene are special as spacer molecules Polyoxyethylene stearyl ether, especially polyoxyethylene (20) stearyl ether, but also Suitable polyoxyethylene oleyl ether.

Das in einem geeigneten Lösemittel, wie z. B. Chloroform, gelöste aminofunktionalisierte Spacermolekül wird, vor oder nach der Ankopplung des Heparins, auf die Materialoberfläche aufgetragen bzw. physisorbiert (Verfahrensschritt c)).The in a suitable solvent, such as. B. chloroform, dissolved amino-functionalized spacer molecule is used before or after the coupling of the Heparin, applied to the surface of the material or physisorbed (Process step c)).

Die Plasmaaktivierung (Verfahrensschritt d)) bewirkt die Immobilisierung des heparingekoppelten Spacermoleküls, des Spacermoleküls an sich oder des aminofunktionalisierten Spacermoleküls auf der Materialoberfläche. The plasma activation (process step d)) causes the immobilization of the heparin-coupled spacer molecule, the spacer molecule itself or the amino-functionalized spacer molecule on the material surface.

Der Immobilisierungsschritt d) kann nach jedem Verfahrensschritt erfolgen. Im allgemeinen wird jedoch die Immobilisierung eines bereits heparingekoppelten Spacermoleküls bevorzugt werden.Immobilization step d) can take place after each process step. in the in general, however, the immobilization of an already heparin-linked Spacer molecule are preferred.

Die Immobilisierung kann durch Plasmaaktivierung, Mikrowellenbestrahlung, UV- Strahlung oder Coronabehandlung erfolgen. In den Beispielen wird exemplarisch ein Plasmaverfahren beschrieben.Immobilization can be done by plasma activation, microwave radiation, UV Radiation or corona treatment. In the examples is an example Plasma process described.

Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich besonders gut zur Beschichtung von polymeren Materialien. Die zu beschichtenden Gegenstände müssen nicht vollständig aus einem Polymeren bestehen; wichtig ist nur, daß die Oberfläche aus einem polymeren Material besteht, welches unter Plasmabedingungen Propfreaktionen mit dem Spacermolekül eingeht.The method according to the invention is particularly suitable for coating polymeric materials. The objects to be coated do not have to be complete consist of a polymer; it is only important that the surface from one polymeric material, which has grafting reactions under plasma conditions the spacer molecule.

Zu den polymeren Substraten, deren Oberflächen erfindungsgemäß modifiziert werden, zählen Homo- und Copolymere, beispielsweise Polyolefine, wie Polyethylen (HDPE und LDPE), Polypropylen, Polyisobutylen, Polybutadien, Polyisopren, natürliche Kautschuke und Polyethylen-co-propylen; halogenhaltige Polymere, wie Polyvinylchlorid, Polyvinylidenchlorid, Polychloropren und Polytetrafluorethylen; Polymere und Copolymere aus vinylaromatischen Monomeren, wie Polystyrol, Polyvinyltoluol, Polystyrol-co-vinyltoluol, Polystyrol-co-acrylnitril, Polystyrol-co- butadien-co-acrylnitril; Polykondensate, beispielsweise Polyester, wie Polyethylenterephthalat und Polybutylenterephthalat; Polyamide, wie Polycaprolactam, Polylaurinlactam und das Polykondensat aus Hexamethylendiamin und Adipinsäure; Polyetherblockamide, z. B. aus Laurinlactam; weiterhin Polyurethane, Polyether, Polycarbonate, Polysulfone, Polyetherketone, Polyesteramide und -imide, Polyacrylnitril, Polyacrylate und -methacrylate. Auch Blends aus zwei oder mehr Polymeren oder Copolymeren lassen sich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren an der Oberfläche modifizieren, ebenso wie Kombinationen aus verschiedenen Polymeren, die durch Verkleben, Verschweißen oder Zusammenschmelzen miteinander verbunden sind, einschließlich der Übergangsstellen. The polymeric substrates, the surfaces of which have been modified in accordance with the invention will include homopolymers and copolymers, for example polyolefins, such as polyethylene (HDPE and LDPE), polypropylene, polyisobutylene, polybutadiene, polyisoprene, natural rubbers and polyethylene-co-propylene; halogen-containing polymers, such as Polyvinyl chloride, polyvinylidene chloride, polychloroprene and polytetrafluoroethylene; Polymers and copolymers from vinyl aromatic monomers, such as polystyrene, Polyvinyltoluene, polystyrene-co-vinyltoluene, polystyrene-co-acrylonitrile, polystyrene-co- butadiene-co-acrylonitrile; Polycondensates, for example polyesters, such as Polyethylene terephthalate and polybutylene terephthalate; Polyamides, such as Polycaprolactam, polylaurin lactam and the polycondensate from hexamethylene diamine and adipic acid; Polyether block amides, e.g. B. from laurolactam; Farther Polyurethanes, polyethers, polycarbonates, polysulfones, polyether ketones, Polyester amides and imides, polyacrylonitrile, polyacrylates and methacrylates. Also Blends of two or more polymers or copolymers can be made according to the Modify methods of the invention on the surface, as well Combinations of different polymers by gluing, welding or fused together, including the Transition points.

Dieses heparinfunktionalisierte Polymer kann durch Umsetzen eines aminofunktionalisierten Polyoxyethylen mit Heparin oder einem Heparinderivat erhalten werden.This heparin-functionalized polymer can be obtained by reacting a amino functionalized polyoxyethylene with heparin or a heparin derivative be preserved.

Zur Aminofunktionalisierung eines Polymers können die bereits diskutierten Verfahren eingesetzt werden, d. h. die Aminofunktionalisierung erfolgt z. B. nach M. Mutter Soluble Polymers in Organic Synthesis: I. Preparation of Polymer Reagents using Polyethylene Glycol with terminal Amino Groups as polymeric Component, Tetrahedron Lett. 31, 1978, 2839. Die anschließende Kopplung des Heparins kann wiederum über EDC und NHS erfolgen.For the amino functionalization of a polymer, those already discussed can be used Procedures are used, d. H. the amino functionalization takes place e.g. B. according to M. Parent Soluble Polymers in Organic Synthesis: I. Preparation of Polymer Reagents using polyethylene glycol with terminal amino groups as polymeric component, Tetrahedron Lett. 31, 1978, 2839. The subsequent coupling of the heparin can again via EDC and NHS.

Weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind die Verwendung der erfindungsgemäß heparinfunktionalisierten Oberflächen oder erfindungsgemäßen heparinisierten Polymeren zur Herstellung von medizintechnischen Erzeugnissen und die so hergestellten medizintechnischen Erzeugnisse als solche. Die Erzeugnisse können erfindungsgemäß heparinfunktionalisierte Oberflächen oder erfindungsgemäße heparinisierte Polymere enthalten oder aus diesen bestehen. Solche Erzeugnisse basieren vorzugsweise auf Polyamiden, Polyurethanen, Polyetherblockamiden, Polyesteramiden oder -imiden, PVC, Polyolefinen, Polysilikonen, Polysiloxanen, Polymethacrylat oder Polyterephthalaten, die erfindungsgemäß heparinfunktionalisierte Oberflächen oder erfindungsgemäß heparinisierte Polymere aufweisen. Medizintechnische Erzeugnisse dieser Art sind beispielsweise Katheter, Blutbeute, Drainage, Führungsdrähte und Operationsbestecke, Dialyse- und Oxygenatormembrane, Intraokularlinsen und Kontaktlinsen.Further objects of the present invention are the use of the heparin-functionalized surfaces according to the invention or according to the invention heparinized polymers for the manufacture of medical technology products and the medical technology products thus manufactured as such. The products can according to the invention heparin-functionalized surfaces or contain or consist of heparinized polymers according to the invention. Such products are preferably based on polyamides, polyurethanes, Polyether block amides, polyester amides or imides, PVC, polyolefins, Polysilicones, polysiloxanes, polymethacrylate or polyterephthalates, the heparin-functionalized surfaces according to the invention or according to the invention have heparinized polymers. Medical technology products of this type are for example catheters, blood spoils, drainage, guide wires and Surgical instruments, dialysis and oxygenator membranes, intraocular lenses and Contact lenses.

Außerdem sind Gegenstände der vorliegenden Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen heparinfunktionalisierten Oberflächen oder erfindungsgemäß heparinisierten Polymere zur Herstellung von Hygieneerzeugnissen und die Hygieneerzeugnisse als solche. Die Erzeugnisse können heparinfunktionalisierte Oberflächen oder erfindungsgemäß heparinisierte Polymere enthalten oder aus diesen bestehen. Die obigen Ausführungen über bevorzugte Materialien für medizinische Erzeugnisse gelten entsprechend. Solche Hygieneerzeugnisse sind beispielsweise Zahnbürsten, Toilettensitze, Kämme und Verpackungsmaterialien. Unter die Bezeichnung Hygieneartikel fallen auch andere Gegenstände, mit denen viele Menschen in Berührung kommen, wie Telefonhörer, Handläufe von Treffen, Tür- und Fenstergriffe sowie Haltegute und -griffe in öffentlichen Verkehrsmitteln.The present invention also relates to the use of the heparin-functionalized surfaces according to the invention or according to the invention heparinized polymers for the manufacture of hygiene products and the Hygiene products as such. The products can be heparin functionalized Contain surfaces or heparinized polymers according to the invention or from these consist. The above discussion of preferred materials for medical Products apply accordingly. Such hygiene products are for example Toothbrushes, toilet seats, combs and packaging materials. Under the Label hygiene items also include other items with which many People come into contact, such as telephone receivers, handrails from meetings, door- and window handles and hold items and handles in public transport.

Zur weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung werden die folgenden Beispiele gegeben, die die Erfindung weiter erläutern, nicht aber ihren Umfang begrenzen sollen, wie er in den Patentansprüchen dargelegt ist.To further illustrate the present invention, the following examples given that explain the invention further, but do not limit its scope should, as set out in the claims.

example 1 Synthesis of a tosylate-functionalized polyoxyethylene (20) stearyl ether

3,8 g Tosylchlorid wird in 50 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird auf 0°C abgekühlt, danach werden 2,8 ml Triethylamin zugegeben. Zu diesem Gemisch wird unter einer Argonatmosphäre eine Lösung aus 11,52 g Polyoxyethylen(20)- stearylether (Handelsname Brij78®, Fa. DuPont) in 50 ml getrocknetem Dichlormethan innerhalb von zwei Stunden zugetropft. Im Anschluß wird die Reaktionslösung unter Lichtausschluß für die Dauer von fünf Stunden bei 0°C gerührt, danach für weitere fünf Tage bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird in 250 ml Diethylether gegeben und die ausgefallenen Nebenprodukte werden abfiltriert. Dem Filtrat wird das Lösemittelgemisch am Rotationsverdampfer entzogen, und der verbleibende Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert. Bei dem entstandenen Produkt handelt es sich um einen wachsartigen weißen Feststoff.3.8 g of tosyl chloride are dissolved in 50 ml of dichloromethane. The solution is at 0 ° C cooled, then 2.8 ml of triethylamine are added. This mixture becomes a solution of 11.52 g of polyoxyethylene (20) under an argon atmosphere stearyl ether (trade name Brij78®, DuPont) in 50 ml of dried Dichloromethane added dropwise within two hours. Then the Reaction solution with exclusion of light for a period of five hours at 0 ° C stirred, then for a further five days at room temperature. The reaction mixture is placed in 250 ml of diethyl ether and the precipitated by-products are filtered off. The solvent mixture on the rotary evaporator becomes the filtrate withdrawn, and the remaining residue is recrystallized from ethanol. In which The resulting product is a waxy white solid.

Example 2 Synthesis of a phthalimide functionalized polyoxyethylene (20) stearyl ether

3,88 g Phthalimidkaliumsalz wird zu einer Lösung aus 9,14 g des Produktes aus Beispiel 1 in 98 ml getrocknetem N,N-Dimethylformamid gegeben. Die Reaktionslösung wird für 24 Stunden bei 118°-120°C gerührt. Die warme Reaktionslösung wird filtriert, und das Filtrat in 350 ml Diethylether gegeben. Im Anschluß werden die Feststoffanteile abfiltriert. Dem Filtrat wird das Lösemittelgemisch am Rotationsverdampfer entzogen, und der verbleibende Rückstand wird für die Dauer von vier Stunden in n-Hexan bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Mischung auf 4°C abgekühlt und acht Stunden bei dieser Temperatur gelagert, anschließend wird das n-Hexan abdekantiert. Verbliebene Rückstände von n-Hexan und N,N-Dimethylformamid werden bei 50°C im Vakuum entfernt, so daß ein wachsartiger, weißer Feststoff zurückbleibt. Dieser wird in einem großen Überschuß Dichlormethan gelöst, die Lösung wird für fünf Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend filtriert und das Lösemittel am Rotationsverdampfer entzogen.3.88 g of the phthalimide potassium salt becomes a solution of 9.14 g of the product Example 1 in 98 ml of dried N, N-dimethylformamide. The Reaction solution is stirred at 118 ° -120 ° C for 24 hours. The heat The reaction solution is filtered and the filtrate is poured into 350 ml of diethyl ether. in the The solids are then filtered off. The filtrate will Solvent mixture withdrawn on a rotary evaporator, and the remaining Residue is left in n-hexane at room temperature for four hours touched. The mixture is then cooled to 4 ° C. and at this for eight hours Temperature stored, then the n-hexane is decanted off. Remaining Residues of n-hexane and N, N-dimethylformamide are removed at 50 ° C in a vacuum removed so that a waxy, white solid remains. This is in one large excess dichloromethane dissolved, the solution is for five hours Stirred at room temperature, then filtered and the solvent on Rotary evaporator withdrawn.

Example 3 Hydrazinolysis of a phthalimide functionalized polyoxyethylene (20) stearyl ether

3,1 ml Hydrazinmonohydrat werden zu einer Lösung aus 8,3 g des Produktes aus Beispiel 2 in 200 ml Ethanol gegeben. Die Reaktionslösung wird bei 100°C für 4 Tage refluxiert, wobei an jedem Tag je 1.0 ml Hydrazinmonohydrat hinzugefügt wird. Anschließend wird die warme Lösung gefiltert und das Filtrat in Diethylether ausgefällt. Der ausgefällte Feststoff wird abfiltriert, die Lösemittel unter Verwendung eines Rotationsverdampfers entzogen. Der wachsartige Rückstand wird zunächst mit n-Hexan, darauf mit Dichlormethan gewaschen.3.1 ml of hydrazine monohydrate are converted into a solution from 8.3 g of the product Example 2 placed in 200 ml of ethanol. The reaction solution is at 100 ° C for 4 Refluxed for days, adding 1.0 ml of hydrazine monohydrate each day becomes. The warm solution is then filtered and the filtrate in diethyl ether failed. The precipitated solid is filtered off, the solvents are used withdrawn from a rotary evaporator. The waxy residue is initially with n-hexane, then washed with dichloromethane.

Example 4 Coating a polyethylene film with polyoxyethylene (20) stearyl ether amine

Eine Polyethylenfolie wird in eine 1 Gew./Vol.-%ige Lösung aus Polyoxyethylen(20)-stearyletheramin (Produkt aus Beispiel 3) in Chloroform gegeben. Nach 30 Minuten wird die Folie entnommen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. A polyethylene film is poured out into a 1 w / v% solution Polyoxyethylene (20) stearyl etheramine (product from Example 3) in chloroform given. After 30 minutes, the film is removed and added in vacuo Room temperature dried.

Example 5 Coating a plasma-activated polyethylene film with polyoxyethylene (20) - stearyl etheramine

Eine Polyethylenfolie wird für die Dauer von 5 Sekunden in einem statischen Argonplasma (48 Watt) behandelt, dann mit einer 0,1 mM Salzsäurelösung und entmineralisiertem Wasser abgespült. Danach wird die Folie in eine 1 Gew./Vol.-%ige Lösung aus Polyoxyethylen(20)-stearyletheramin aus Beispiel 3 in einmolarer Salzsäure und Ethanol im Gewichtsverhältnis 1 : 1 gegeben. Nach 30 Minuten wird die Folie entnommen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet.A polyethylene film is placed in a static for 5 seconds Treated argon plasma (48 watts), then with a 0.1 mM hydrochloric acid solution and demineralized water. Then the film is in a 1 w / v% Solution of polyoxyethylene (20) stearyl etheramine from Example 3 in a one molar Hydrochloric acid and ethanol in a weight ratio of 1: 1. After 30 minutes the Film removed and dried in vacuo at room temperature.

Example 6 Plasma immobilization of a coated with polyoxyethylene (20) stearyl etheramine Polyethylene film

Die Plasmabehandlung findet in einem röhrenförmigen Reaktor (Länge 80 cm, Innendurchmesser 6,5 cm) statt. Der Reaktor wird auf einen Druck von 10^-5 mbar evakuiert, anschließend mit Argon belüftet. Diese Prozedur wird dreimal wiederholt. Dann wird die mit Polyoxyethylen(20)-stearyletheramin beschichteten Polyethylenfolien aus Beispiel 4 auf eine Glasplatte in der Mitte des Reaktors plaziert. Der Reaktor wird erneut evakuiert, und es wird ein Argonstrom von 10 cm³ min^-1 durch den Reaktor geleitet. Nach 15 Minuten wird der Argonfluß unterbrochen und die Proben werden fünf Sekunden lang mit einem statischen Plasma (48 Watt) behandelt. Nach Beendigung der Plasmabehandlung wird für die Dauer von zwei Minuten erneut ein Argonstrom von 10 cm³ min^-1 durch den Reaktor geleitet, danach erfolgt ein Druckausgleich zum umgebenden Luftdruck mit Argon. Die Proben werden entnommen, gewendet, und die Rückseite der Proben wird nun nach dem beschriebenen Verfahren wie die Vorderseite behandelt. The plasma treatment takes place in a tubular reactor (length 80 cm, inner diameter 6.5 cm). The reactor is evacuated to a pressure of 10 ^-5 mbar, then aerated with argon. This procedure is repeated three times. The polyethylene films from Example 4 coated with polyoxyethylene (20) stearyl etheramine are then placed on a glass plate in the middle of the reactor. The reactor is evacuated again and an argon flow of 10 cm ³ min ^{-1 is passed} through the reactor. After 15 minutes, the argon flow is stopped and the samples are treated with a static plasma (48 watts) for five seconds. After the end of the plasma treatment, an argon flow of 10 cm ³ min ^{−1 is again passed} through the reactor for a period of two minutes, after which the pressure is equalized with the surrounding air pressure with argon. The samples are removed, turned over and the back of the samples is now treated like the front according to the procedure described.

Example 7 Purification of the plasma-immobilized, with polyoxyethylene (20) stearyl ether amine coated polyethylene films

Die gemäß Beispiel 6 beschichteten Polyethylenfolien werden dreimal mit 0,1 molarer Salzsäurelösung und dreimal mit entmineralisiertem Wasser gewaschen, anschließend im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet.The polyethylene films coated according to Example 6 are three times with 0.1 molar Hydrochloric acid solution and washed three times with demineralized water, then dried in vacuo at room temperature.

Example 8 Synthesis of polyoxyethylene (20) stearyl ether heparin

50 mg Heparin, 1,5 mg N-hydroxysuccinimid (NHS) und 10,8 mg Polyoxyethylen(20)-stearyletheramin (Produkt aus Beispiel 3) werden in 2,5 ml entmineralisiertem Wasser gelöst. Von einer 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimid (EDC)-Stammlösung mit einer Konzentration von 0,9 g/l wird, in jeweils halbstündigem Abstand, 1 ml zugegeben. Während der Reaktion wird der pH-Wert der Reaktionslösung permanent kontrolliert, und im Bedarfsfall auf einen Wert von 5,8-5,9 durch Zugabe von 0,01 molarer Salzsäure konstant gehalten. Eine halbe Stunde nach letztmaliger Zugabe der EDC-Lösung wird der pH-Wert der Reaktionslösung durch Zugabe von 0,2 molarer Natronlauge auf einen Wert von 7,5 eingestellt. Nach 20 Stunden Rühren wird die Reaktionslösung durch eine Membran (CE Membran, MWCO 6-8000, Spectra/Por©) gegen entmineralisiertes Wasser dialysiert. Zur vollständigen Reinigung wird die Lösung noch einmal bei pH 11 dialysiert und anschließend gefriergetrocknet.50 mg heparin, 1.5 mg N-hydroxysuccinimide (NHS) and 10.8 mg Polyoxyethylene (20) stearyl etheramine (product from Example 3) are in 2.5 ml demineralized water. From a 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC) stock solution with a concentration of 0.9 g / l, in each every half hour, 1 ml added. During the reaction, the pH of the reaction solution is permanently checked and, if necessary, to a value of 5.8-5.9 kept constant by adding 0.01 molar hydrochloric acid. A half Hour after the last addition of the EDC solution, the pH of the Reaction solution by adding 0.2 molar sodium hydroxide solution to a value of 7.5 set. After stirring for 20 hours, the reaction solution is passed through a membrane (CE membrane, MWCO 6-8000, Spectra / Por ©) against demineralized water dialyzed. For complete cleaning, the solution is again at pH 11 dialyzed and then freeze-dried.

Example 9 Coating a polyethylene film with polyoxyethylene (20) stearyl ether heparin

Eine Polyethylenfolie wird in eine 1 Gew./Vol.%ige Lösung aus Polyoxyethylen(20)-stearyletherheparin in einmolarer Salzsäure und Ethanol im Gewichtsverhältnis 1 : 1 gegeben. Nach 30 Minuten wird die Folie entnommen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet.A polyethylene film is poured out into a 1 w / v% solution Polyoxyethylene (20) -stearyletherheparin in one molar hydrochloric acid and ethanol in Weight ratio 1: 1 given. After 30 minutes, the film is removed and in the Vacuum dried at room temperature.

Example 10 Plasma immobilization using a polyoxyethylene (20) stearyl ether heparin coated polyethylene film from Example 9

Die Plasmabehandlung findet in einem röhrenförmigen Reaktor (Länge 80 cm, Innendurchmesser 6,5 cm) statt. Der Reaktor wird auf einen Druck von 10^-5 mbar evakuiert, anschließend mit Argon belüftet. Diese Prozedur wird dreimal wiederholt. Dann werden die mit Polyoxyethylen(20)-stearyletherheparin beschichteten Polyethylenfolien auf eine Glasplatte in der Mitte des Reaktors plaziert. Der Reaktor wird erneut evakuiert, und es wird ein Argonstrom von 10 cm³ min^-1 durch den Reaktor geleitet. Nach 15 Minuten wird der Argonfluß unterbrochen und die Proben werden fünf Sekunden lang mit einem statischen Plasma (48 Watt) behandelt. Nach Beendigung der Plasmabehandlung wird für die Dauer von zwei Minuten erneut ein Argonstrom von 10 cm³ min^-1 durch den Reaktor geleitet, danach erfolgt ein Druckausgleich zum umgebenden Luftdruck mit Argon. Die Proben werden entnommen, gewendet, und die Rückseite der Proben wird nun nach dem beschriebenen Verfahren wie die Vorderseite behandelt.The plasma treatment takes place in a tubular reactor (length 80 cm, inner diameter 6.5 cm). The reactor is evacuated to a pressure of 10 ^-5 mbar, then aerated with argon. This procedure is repeated three times. Then the polyethylene films coated with polyoxyethylene (20) stearyl ether heparin are placed on a glass plate in the middle of the reactor. The reactor is evacuated again and an argon flow of 10 cm ³ min ^{-1 is passed} through the reactor. After 15 minutes, the argon flow is stopped and the samples are treated with a static plasma (48 watts) for five seconds. After the end of the plasma treatment, an argon flow of 10 cm ³ min ^{−1 is again passed} through the reactor for a period of two minutes, after which the pressure is equalized with the surrounding air pressure with argon. The samples are removed, turned over and the back of the samples is now treated like the front using the described procedure.

Example 11 Coupling of heparin to a polyoxyethylene (20) stearyl ether amine and then plasma immobilized polyethylene film

500 mg Heparin und 15 mg N-hydroxysuccinimid (NHS) werden in 25 ml entmineralisiertem Wasser gelöst. In dieser Lösung wird ein beschichtetes Polyethylenfolienstück aus Beispiel 7 fixiert. Von einer 1-Ethyl-3- (dimethylaminopropyl)carbodiimid (EDC)-Stammlösung mit einer Konzentration von 0,9 g/l wird, in jeweils halbstündigem Abstand, achtmal 10 ml zugegeben. Während der Reaktion wird der pH-Wert der Reaktionslösung permanent kontrolliert, und im Bedarfsfall auf einen Wert von 5,8-5,9 durch Zugabe von 0,02 molarer Salzsäure konstant gehalten. Eine halbe Stunde nach letztmaliger Zugabe der EDC-Lösung wird der pH-Wert der Reaktionslösung durch Zugabe von 0,02 molarer Natronlauge auf einen Wert von 7,5 eingestellt. Nach 20 Stunden Rühren wird das Folienstück entnommen und in entmineralisiertem Wasser gewaschen.500 mg heparin and 15 mg N-hydroxysuccinimide (NHS) in 25 ml demineralized water. In this solution is a coated Fixed piece of polyethylene film from Example 7. From a 1-ethyl-3- (Dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC) stock solution with a concentration of 0.9 g / l is added eight times 10 ml every half hour. While the reaction, the pH of the reaction solution is constantly checked, and in If necessary to a value of 5.8-5.9 by adding 0.02 molar hydrochloric acid kept constant. Half an hour after the last addition of the EDC solution becomes the pH of the reaction solution by adding 0.02 molar sodium hydroxide solution set to a value of 7.5. After stirring for 20 hours, the piece of film removed and washed in demineralized water.

Example 12 Purification of the plasma-immobilized, with polyoxyethylene (20) stearyl ether heparin coated polyethylene films

Die gemäß Beispiel 10 oder 11 beschichteten Polyethylenfolien werden dreimal mit 4 molarer Natriumchloridlösung und dreimal mit entmineralisiertem Wasser gewaschen, anschließend im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet.The polyethylene films coated according to Example 10 or 11 are three times with 4 molar sodium chloride solution and three times with demineralized water washed, then dried in vacuo at room temperature.

Example 13 Synthesis of an amino functionalized polyoxyethylene (20) oleyl ether

11,52 g Polyoxyethylenolethylether (Handelsname Brij 98, Fa. DuPont) werden wie in Beispiel 1 bis 3 beschrieben zum entsprechenden Aminderivat umgesetzt.11.52 g of polyoxyethyleneol ethyl ether (trade name Brij 98, DuPont) are like described in Examples 1 to 3 to the corresponding amine derivative.

Example 14 Coating a plasma-activated polyethylene film with polyoxyethylene (20) - oleyl ether amine

Eine Polyethylenfolie wird für die Dauer von 3 Sekunden mit einem statischen Argonplasma (49 Watt) behandelt und anschließend in eine 1 Gewicht/Volumen prozentige Lösung aus Polyoxyethylen(20)-oleyletheramin (aus Beispiel 13) in einmolarer Salzsäure und Ethanol im Gewichtsverhältnis 1 : 1 für 30 Minuten getaucht. Anschließend wird die Folie im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Die so beschichtete Folie wird gemäß Beispiel 7 gereinigt. A polyethylene film is covered with a static for 3 seconds Treated argon plasma (49 watts) and then into a 1 weight / volume percent solution of polyoxyethylene (20) oleyl ether amine (from Example 13) in 1 molar hydrochloric acid and ethanol in a weight ratio of 1: 1 for 30 minutes submerged. The film is then dried in vacuo at room temperature. The film coated in this way is cleaned in accordance with Example 7.

Example 15 Coupling of heparin to a polyoxyethylene (20) oleyl ether amine coated and then plasma-immobilized polyethylene film

500 mg Heparin und 15 mg N-hydroxysuccinimid (NHS) werden in 25 ml entmineralisiertem Wasser gelöst. In dieser Lösung wird ein beschichtetes Polyethylenfolienstück aus Beispiel 14 fixiert. Von einer 1-Ethyl-3- (dimethylaminopropyl)carbodümid (EDC)-Stammlösung mit einer Konzentration von 0,9 g/l wird, in jeweils halbstündigem Abstand, achtmal 10 ml zugegeben. Während der Reaktion wird der pH-Wert der Reaktionslösung permanent kontrolliert, und im Bedarfsfall auf einen Wert von 5,8-5,9 durch Zugabe von 0,02 molarer Salzsäure konstant gehalten. Eine halbe Stunde nach letztmaliger Zugabe der EDC-Lösung wird der pH-Wert der Reaktionslösung durch Zugabe von 0,02 molarer Natronlauge auf einen Wert von 7,5 eingestellt. Nach 20 Stunden Rühren wird das Folienstück entnommen und in entmineralisiertem Wasser gewaschen. Die so beschichtete Folie wird anschließend gemäß Beispiel 12 gereinigt.500 mg heparin and 15 mg N-hydroxysuccinimide (NHS) in 25 ml demineralized water. In this solution is a coated Fixed piece of polyethylene film from Example 14. From a 1-ethyl-3- (Dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC) stock solution with a concentration of 0.9 g / l is added eight times 10 ml every half hour. While the reaction, the pH of the reaction solution is constantly checked, and in If necessary to a value of 5.8-5.9 by adding 0.02 molar hydrochloric acid kept constant. Half an hour after the last addition of the EDC solution becomes the pH of the reaction solution by adding 0.02 molar sodium hydroxide solution set to a value of 7.5. After stirring for 20 hours, the piece of film removed and washed in demineralized water. The film coated in this way is then cleaned according to Example 12.

Claims

1. Heparin functionalized polymer made by reacting heparin or a heparin derivative with an amino functionalized polymer.

2. heparin-functionalized polymer according to claim 1, characterized, that as an amino-functionalized polymer, an amino-functionalized Polyoxyethylene is used.

3. heparin-functionalized polymer according to claim 1, characterized, that as an amino-functionalized polymer, a polymer with amino-functionalized Polyoxyethylene spacer groups is used.

4. Process for the production of heparin-functionalized surfaces, characterized in that Heparin or a heparin derivative using an amino functionalized Spacer molecule is immobilized on a surface.

5. The method according to claim 4, characterized, that the immobilization is carried out by plasma activation.

6. The method according to claim 4 or 5, characterized in that the method steps

stages c) and d) are in succession at any point in the process.

7. The method according to claim 6, characterized, that the process steps are carried out in the order a), b), c) and d) become.

8. The method according to claim 6, characterized, that the process steps are carried out in the order a), c), d) and b) become.

9. The method according to claim 6, characterized, that the process steps are carried out in the order c), d), a) and b) become.

10. The method according to any one of claims 4 to 9, characterized, that a functionalized polyoxyethylene is used as the spacer molecule.

11. The method according to claim 10, characterized by that polyoxyethylene stearyl ether is used as the spacer molecule.

12. The method according to any one of claims 4 to 9, characterized, that a functionalized polyoxyethylene oleyl ether is used as spacer molecule becomes.

13. Use of the heparin-functionalized polymers or according to the Claims 4 to 12 heparin-functionalized surfaces for the production of medical technology products.

14. Use of the heparin-functionalized polymers or according to the Claims 4 to 12 heparin-functionalized surfaces for the production of Hygiene products.