DE19820466A1 - Vorrichtung und Verfahren zur gezielten Beaufschlagung einer biologischen Probe mit Schallwellen - Google Patents

Abstract

Beschrieben wird eine Vorrichtung zur gezielten Beaufschlagung einer biologischen Probe, vorzugsweise biologisches Zellmaterial, mit Schallwellen, mit einem Probengefäß, in dem die biologische Probe in suspendierter Form vorliegt, sowie mit einer die Schallwellen erzeugenden elektroakustischen Wandlereinrichtung. DOLLAR A Die Erfindung zeichnet sich dadurch aus, daß die elektroakustische Wandlereinrichtung derart mit dem Probengefäß in Wirkverbindung steht, daß die Schallwelleneinkopplung in die Probe durch die Probengefäßwand hindurch erfolgt und die elektroakustische Wandlereinrichtung außerhalb des Probengefäßes angeordnet ist.

Description

Die Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung zur gezielten Beaufschlagung einer biologischen Probe, vorzugsweise biologisches Zellmaterial oder Gewebeproben, mit Schallwellen mit einem Probengefäß, in dem die biologische Probe in suspendierter Form vorliegt, sowie mit einer die Schallwellen erzeugenden elektroakustischen Wandlereinrichtung.

Es sind eine Vielzahl von Anwendung akustischer Wellen in Form von Ultraschall-Leistungs­ schall zur Beeinflussung von Materialeigenschaften oder einer Material­ struktur bekannt. So werden zum Beispiel Ultraschall-Lithotriptoren zur Zertrümme­ schall zur Wundreinigung und zur Phacoemulsification verwendet. Im nicht­ medizinischen Bereich wird Ultraschall zum Beispiel zum Reinigen, Bohren, Fräsen und Schweißen eingesetzt.

Die Beaufschlagung biologischer Proben mit Ultraschall kann bestimmte biologische Effekte hervorrufen, wie zum Beispiel einen Zelltransport in Zellreaktoren, wobei die Vitalität der Zellen nicht beeinträchtigt wird, oder sogar die Zellen zerstören, wie es bei den oben genannten Lithotriptoren der Fall ist. Aufgrund der desintegrierenden Wirkung auf biologischer Strukturen haben Ultraschallemulsifikatoren eine erhebliche Bedeutung beim Probenaufschluß erlangt.

Derartige Ultraschallemulsifikatoren, sogenannte Sonotroden besitzen häufig Schnelle-Transformatoren, die an elektroakustische Wandler, wie zum Beispiel Lan­ gevinsche- oder Verbundschwinger, angeordnet sind. Die elektroakustischen Wand­ ler weisen häufig eine Piezokeramik als aktives Material auf, wobei sie mit einer Am­ plitude von zum Beispiel 0,5 µm schwingen. Mit Hilfe der Transformatoren wird die zunächst sehr kleine Amplitude auf zum Beispiel über 500 µm vervielfacht.

Diese Ultraschallemulsifikatoren haben sich in der Praxis bewährt und werden häufig eingesetzt. Die Wirkung des von der Sonotrode auf die biologische Probe übertrage­ nen Schalls hängt von der Schalldruckamplitude ab, die durch Interferenz mit an den Probenbehälter reflektierten Schallwellen räumlich stark variieren kann. Da die Tem­ peratur und die Lage der Sonotrodenspitze in der Probe Interferenzerscheinungen stark beeinflussen und bei einer Behandlung sich die Probe in der Regel erwärmt, ist es schwierig, Ultraschall zur gezielten Anregung biologischer Effekte exakt zu dosie­ ren.

Ferner besteht durch das Eintauchen der Sonotrode in der Probe die Gefahr der Querkontamination, falls die Sonotrode beim Probenwechsel nicht mit der notwendi­ gen Sorgfalt gereinigt wird.

Die herkömmliche Ausgestaltung der Beschallungseinrichtung verhindert nicht die Schaum- und Aerosolbildung, welche die Reproduzierbarkeit der Beschallung herab­ setzen.

Da die Sonotroden aus elektroakustischen Gründen nicht beliebig klein gestaltet werden können, bestehen Grenzen in der Behandlung miniaturisierter Proben, wie sie z. B. beim Probenaufschluß für gentechnische Analysen gebraucht werden.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Vorrichtung zur Beaufschlagung ei­ ner biologischen Probe, vorzugsweise biologisches Zellmaterial, mit Schallwellen zu schaffen, mit der zur gezielten Anregung biologischer Effekte eine exakte Dosierung der Schallwellen möglich ist.

Die Aufgabe wird durch eine Vorrichtung mit dem Merkmal des Anspruchs 1 gelöst. Vorteilhafte Ausgestaltungen sind in den Unteransprüchen angegeben.

Bei der erfindungsgemäßen Ultraschallvorrichtung steht die elektroakustische Wandlereinrichtung derart mit dem Probengefäß in Wirkverbindung, daß die Schall­ welleneinkopplung in die Probe durch die Probengefäßwand hindurch erfolgt und die elektroakustische Wandlereinrichtung außerhalb des Probengefäßes angeordnet ist. Da der Schall, nicht wie bei den herkömmlichen Ultraschallemulsifikatoren in der Probe von innen nach außen abgestrahlt wird, sondern von außen nach innen einge­ koppelt wird, kann die Schallintensitätsverteilung auf den Bereich der Probe be­ schränkt werden, so daß in Verbindung mit einer höheren Mittenfrequenz die Einflüs­ se durch Interferenz der an den Probengefäßwandung reflektierten Schallwellen kontrolliert werden können. Dies erlaubt eine exakte Dosierung der Schallintensitäten und präzise Anregung von bestimmten biologischen Effekten.

In einer vorteilhaften Ausführungsform erfolgt die Schalleinkopplung durch den Pro­ bengefäßboden, so daß der überwiegende Teil der Schallwellen von unten nach oben fokussiert durch die Probe hindurchtritt und bei verminderter Reflexion an der Probengefäßwandung an der oberen Grenzschicht reflektiert wird. Dies ist eine überaus wirksame Anordnung zur Kontrolle störender Interferenzerscheinungen.

Zur Optimierung der Intensitätseinkopplung ist vorzugsweise ein planparalleler aku­ stischer λ/4-Wellentransformator in der Probengefäßwandung vorgesehen.

Durch Einsetzen einer akustischen Linse in die Probengefäßwandung kann die Schallintensitätsverteilung auf einen vorbestimmten Bereich im Probengefäß kon­ zentriert werden.

Vorzugsweise erfolgt die Schallwelleneinkopplung in das Probengefäß mittels Kör­ perschall, indem ein weiches Polymerelement oder ein Fluid enthaltendes Koppele­ lement zwischen der elektroakustischen Wandlereinrichtung und dem Probengefäß vorgesehen ist und mit beiden in unmittelbaren Kontakt steht oder einer Flüssigan­ kopplung.

Nach einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform werden Schallwellen mit hohen Frequenzen von zumindest 100 kHz, vorzugsweise 500 kHz bis 5 MHz, verwendet, da derart hochfrequente Schallwellen auf kleinste Bereiche fokussiert werden können und deren räumliche Schallintensitätsverteilung exakt beeinflußbar ist. So ist es mit derart hochfrequenten Schallwellen möglich, den Bereich des maximalen Schalldruc­ kes auf die Mitte des Probenvolumens zu fokussieren, wodurch ein Aufspritzen an der Oberfläche (Aerosolbildung) und damit eine Querkontamination zwischen be­ nachbarten Proben vermieden wird.

Die erfindungsgemäße Schalleinkopplung an der Probengefäßwand mittels Körper­ schall ist zudem im wesentlichen verlustfrei, so daß bereits kleine Wandlereinrich­ tungen zur Schallerzeugung genügen. Da sie außerhalb des Probengefäßes ange­ ordnet sind, können sie auch sehr einfach ausgebildet sein, um die für die Ultra­ schallbehandlung von biologischen Proben erforderliche Schallfrequenz bereitstellen zu können. Die erfindungsgemäße Ultraschallvorrichtung ist daher miniaturisierbar und kann zusammen mit Mikrotiterplattensystemen verwendet werden.

Die Schallwelleneinkopplung in die Probe durch die Probengefäßwand hindurch un­ terliegt keinen sich verändernden Parametern, wodurch sie exakt reproduzierbar ist. Eine exakte Reproduzierbarkeit der Schallwelleneinkopplung ist Voraussetzung für ein genaues Dosieren und eine automatisierte Probenabarbeitung, bei der das Pro­ bengefäß automatisch ausgewechselt beziehungsweise die in einem Probengefäß befindliche biologische Probe automatisch ausgetauscht wird.

Die Erfindung wird nachstehend ohne Beschränkung des allgemeinen Erfindungsge­ dankens anhand von Ausführungsbeispielen unter Bezugnahme auf die Zeichnungen exemplarisch beschrieben. Es zeigen:

Fig. 1 eine erfindungsgemäße Ultraschallvorrichtung in perspektivischer An­ sicht zusammen mit einer in der Art einer Explosionsdarstellung ober­ halb der Ultraschallvorrichtung gezeigten Mikrotiterplatte,

Fig. 2 eine elektroakustische Wandlereinrichtung, die bei der Ultraschallvor­ richtung in Fig. i eingesetzt ist, zusammen mit einen Schnitt durch ein Probengefäß der Mikrotiterplatte aus Fig. 1,

Fig. 3 eine erfindungsgemäße Ultraschallvorrichtung mit einem piezoelektri­ schen Composite, einer elektronischen Steuereinrichtung und einer mehrere Probengefäße aufweisenden Mikrotiterplatte,

Fig. 4a und 4b eine REM-Aufnahme eines piezoelektrischen Composites und eine schematische perspektivische Darstellung des Composites, und

Fig. 5a bis 5e die Herstellungsschritte zur Herstellung eines piezoelektrischen Composites.

Ein erstes Ausführungsbeispiel einer Vorrichtung zur gezielten Beaufschlagung einer biologischen Probe, vorzugsweise biologisches Zellmaterial, mit Schallwellen, ist in Fig. 1 gezeigt.

Diese Vorrichtung weist eine ebenflächige Grundplatte 1 auf, die an zwei gegen über­ liegenden Seitenkanten jeweils mit einer Schiene 2 versehen ist. Auf den Schienen 2 ist eine Traverse 4 gelagert, die in Längsrichtung der Schiene 2 (Doppelpfeil 5) ver­ schiebbar ist und von einem Elektromotor (nicht dargestellt) zum Verschieben ent­ lang der Schiene 2 angetrieben wird.

An der Traverse 4 ist eine elektroakustische Wandlereinrichtung 7 verschieblich an­ geordnet, die von einem weiteren Elektromotor (nicht dargestellt) entlang der Längs­ richtung auf der Traverse 4 (Doppelpfeil 8) hin und her verfahren werden kann.

An dem parallel zur Traverse 4 verlaufenden Seitenkanten der Grundplatte 1 sind Seitenwandungen 10 zur Aufnahme einer Mikrotiterplatte 12 vorgesehen. Die Mikro­ titerplatte 12 ist eine Kunststoffplatte mit mehreren in einem regelmäßigen Raster angeordneten Ausnehmungen, die jeweils ein Probengefäß 13 zur Aufnahme chemi­ scher und biologischer und insbesondere mikrobiologischer Proben bildet. Die Mikro­ titerplatte 12 wird auf die erfindungsgemäße Vorrichtung aufgesetzt wobei sie von den Seitenwandungen 10 getragen wird. Die elektroakustische Wandlereinrichtung 7 ist in der Ebene der Grundplatte in x- und y-Richtung verfahrbar, so daß die elektro­ magnetische Wandlereinrichtung 7 unter allen Probengefäßen 13 der Mikrotiterplatte 12 angeordnet werden kann. Diese elektroakustische Wandlereinrichtung 7 ist in Fig. 2 in der Seitenansicht dargestellt und weist einen etwa zylinderförmigen Körper 14 aus einem Schall gut übertragenden Material, wie zum Beispiel einem Polymer, auf, in dem ein elektroakustischer Wandler 15 eingebettet ist. Der elektroakustische Wandler 15 besteht vorzugsweise aus einem piezoelektrischen, magnetostriktiven und/oder elektrostriktiven Material, das elektromagnetische Wellen in Schallwellen wandeln kann.

Der den elektroakustischen Wandler 15 umschließende Körper 14 ist mittels einer Halterung 17 an der Traverse 4 verschieblich befestigt.

Es ist auch möglich die gesamte Vorrichtung mit Flüssigkeit zu füllen und dann auf Koppelkissen zu verzichten.

An der nach oben weisenden Stirnfläche des Körpers 14 ist eine akustische Linse 19 mit einer sphärischen Oberfläche 20 angeordnet. Mit Hilfe dieser akustischen Linse 19 werden die vom elektroakustischen Wandler 15 abgegebenen Schallwellen ge­ bündelt, wodurch ein scharf fokussierter Ultraschallstrahl erhalten wird.

Etwa mittig auf der sphärischen Oberfläche 20 der akustischen Linse 19 ist ein Kop­ pelelement 22 zum Einkoppeln des Ultraschallstrahls in das Probengefäß 13 vorge­ sehen. Das Koppelelement 22 besteht zum Beispiel aus einem weichen verlustfreien Polymer oder kann aus einem dünnwandigen mit einem zur Schallübertragung ge­ eigneten Fluid gefüllten Kunststoffgefäß bestehen. Ein für die Übertragung von Schallwellen geeignetes Fluid ist zum Beispiel entgastes Wasser.

Die Traverse 4 ist vorzugsweise mit einer Kippeinrichtung (nicht dargestellt) verse­ hen, mit welcher der elektroakustische Wandler 15 mit dem Koppelelement 22 ange­ hoben und gegen das Probengefäß 13 gedrückt werden kann, wobei das Koppele­ lement 22 unmittelbar am Gefäßboden 24 an liegt.

Die Mikrotiterplatten sind vorzugsweise aus Schall gut übertragenden Polymermate­ rialien, wie Polystyrol, Polypropylen oder Polyethylen ausgebildet, wobei die Kon­ taktbereiche der Gefäße 13 zur elektroakustischen Wandlereinrichtung 7 - im darge­ stellten Ausführungsbeispiel sind dies die Gefäßböden 24 - vorzugsweise mem­ branartig ausgebildet sind, oder insbesondere planparallele akustische λ/4-Wellentransformatoren bilden. Es ist jedoch auch im Rahmen der Erfindung möglich, anstelle der in der elektroakustischen Wandlereinrichtung 7 angeordneten akusti­ schen Linse 19 den Gefäßboden 24 des Probengefäßes 13 als akustische Linse mit sphärischer Oberfläche auszubilden.

Für die Erfindung ist wesentlich, daß die Schallwelleneinkopplung in die im Proben­ gefäß 13 enthaltene Probe durch die Probengefäßwand hindurch erfolgt, so daß der Schall mittels Körperschall bei exakt definierten Zuständen eingekoppelt wird. Diese Einkopplung mittels Körperschall weist geringe Verluste auf, so daß bereits mit klei­ nen elektroakustischen Wandlern die zur Behandlung der Probenmaterialien not­ wendige Schallintensität bereitgestellt werden kann. Durch die Fokussierung mittels der akustischen Linse 19 werden die Schallwellen auf das Probenmaterial konzen­ triert, wodurch eine sehr effektive Ausnützung der Schallwellenenergie erfolgt. Zu­ dem kommt die erfindungsgemäße elektroakustische Wandlereinrichtung 7 nicht mit dem Probenmaterial direkt in Kontakt so daß sie schnell zwischen einzelnen Pro­ bengefäßen 13 einer Mikrotiterplatte 12 verfahren werden kann, ohne daß hierbei die Gefahr einer Kontamination besteht. Da wegen der sehr wirksamen Einkopplung, die vom Wandler 15 erzeugten Intensitäten relativ klein sein können, kann der elektroa­ kustische Wandler 15 miniaturisiert werden. Da der Wandler beim Einkoppeln nicht mit dem Probenmaterial in Kontakt kommt und deshalb ohne zusätzlichen Reini­ gungsvorgang schnell zwischen einzelnen Probengefäßen 13 verfahren werden kann, ist die erfindungsgemäße Ultraschallvorrichtung ideal für eine automatisierte Ultraschallbehandlung von einer Vielzahl von Proben geeignet.

Als Ultraschall wird vorzugsweise hochfrequenter Ultraschall mit einer Frequenz von zumindest mehr als 100 kHz und insbesondere 500 kHz bis 5 MHz verwendet, da hochfrequenter Schall auf kleinste Volumina fokussierbar ist, so daß selbst Proben­ volumina von etwa 50 µl separat beschallt werden können. Der maximale Schall­ druck kann in die Mitte des Probenvolumens fokussiert werden, wodurch ein Auf­ spritzen an der Oberfläche (Aerosolbildung) und damit eine Querkontamination zwi­ schen Probenmaterialien benachbarter Probengefäße 13 vermieden wird.

Ein weiteres erfindungsgemäßes Ausführungsbeispiel einer Ultraschallvorrichtung zur gezielten Beaufschlagung einer biologischen Probe mit Schallwellen ist schema­ tisch in den Fig. 3 bis 5e gezeigt. Diese Ultraschallvorrichtung weist als elektroa­ kustische Wandlereinrichtung 7 ein sogenanntes piezoelektrisches 1-3-Composite auf. Bei einem derartigen piezoelektrischen 1-3-Composite sind eine Vielzahl von Einzelschallwandler 30, die jeweils aus einem piezoelektrischen Stäbchen 35 ausge­ bildet sind, in einen regelmäßigen z. B. quadratischen Raster angeordnet, wobei ihre Längserstreckung senkrecht zur Rasterebene ausgerichtet ist. Diese Einzelschall­ wandler 30 sind zur gegenseitigen Isolation und zur Übertragung des erzeugten Schalles in einer Polymermatrix 31 eingebettet (Fig. 4a, 4b). Derartige Composites werden nach dem Dice und Fill-Verfahren hergestellt, wobei aus einem quaderförmi­ gen Block aus piezoelektrischem Material zunächst planparallele Scheiben 33 auf einer Grundfläche 34 freigeschnitten werden (Fig. 5b), und in einem nächsten Ar­ beitsschritt die Scheiben 33 in Querrichtung zur ersten Schnittrichtung zu auf der' Grundfläche 34 stehenden Stäbchen 35 geschnitten werden. Diese Stäbchen 35 werden zusammen mit der Grundfläche 34 in die Polymermatrix 31 eingegossen (Fig. 5d). Schließlich wird die Grundfläche 34 beispielsweise durch Schleifen abgear­ beitet, so daß lediglich die Stäbchen 35 als Einzelschallwandler 30 in der Polymer­ matrix 31 verbleiben und mit entsprechenden Kontaktelementen zur Beaufschlagung mit einem elektrischen Frequenzsignal verbunden werden. Es ist auch möglich, diese Elektrode in Form von Einzelelementen zu strukturieren (Ultraschallarray).

Eine elektrische Steuereinrichtung zur Ansteuerung der Einzelschallwandler 30 weist einen Frequenzgenerator 40 eine Phasenschiebereinrichtung 41 und eine Phasen­ steuereinrichtung 42 auf. Der Frequenzgenerator 40 erzeugt ein elektrisches Fre­ quenzsignal mit einer Frequenz von vorzugsweise zumindest 100 kHz und insbeson­ dere 500 kHz bis 5 MHz. Diese Frequenzsignal wird in die Phasenschiebereinrich­ tung 41 eingespeist, die eine Vielzahl von einzelnen Phasenschiebern aufweist, mit welchen die Phase des einkommenden Frequenzsignales verändert werden kann, wobei die Phasenschiebereinrichtung 41 für einen jeden Einzelschallwandler 30 ei­ nen separaten Ausgang aufweist, so daß für jeden Einzelschallwandler 30 ein von den anderen Einzelschallwandlern 30 unabhängiges Phasensignal ausgegeben wer­ den kann. Die einzelnen Phasenschieber werden von einer Phasensteuereinrichtung 42 gesteuert.

Durch die vorbestimmten Phasendifferenzen der einzelnen Einzelschallwandler 30 ergeben sich steuerbare konstruktive und destruktive Interferenzen der erzeugten Schallwellen, wodurch eine exakte Fokussierung ohne zusätzliche mechanische Fo­ kussiermittel erzielt und eine sehr präzise dreidimensionale Intensitätsverteilung er­ halten wird. Die Fokussierung kann zudem quasi beliebig schnell verändert werden. Vorzugsweise ist auf der elektroakustischen Wandlereinrichtung 7 ein dünnes, scheibchenförmiges Koppelelement 22 aus einem weichen verlustfreien Polymer oder einem mit einem Fluid gefüllten Kunststoffkörper angeordnet. Bei Verwendung der in eine Polymermatrix 31 eingebetteten Einzelschallwandler 30 kann die Poly­ mermatrix 31 selbst als Koppelelement verwendet werden, das heißt, daß die einzel­ nen Probengefäße 13 unmittelbar auf die als Composite ausgebildete elektroakusti­ sche Wandlereinrichtung 7 aufgesetzt werden. Auch ein Fluid als Koppelschicht ist möglich.

Die elektronische Ansteuerung der in einem zweidimensionalen Array angeordneten Einzelschallwandler 30 erlaubt sowohl eine sequentielle als auch eine parallele Be­ schallung der einzelnen Probengefäße 13. Diese Array-Anordnung der Einzelschall­ wandler 30 ermöglicht auch eine weitergehende Miniaturisierung der Ultraschallvor­ richtung mit idealen, beliebig einstellbar und schnell veränderlichen Intesitätsvertei­ lungen, so daß selbst komplizierte Verfahren zur Beaufschlagung von Proben mit Ultraschallwellen einfach, schnell und vor allem automatisch ausgeführt werden kön­ nen.

Die piezoelektrischen Composites sind besonders vorteilhaft für die erfindungsge­ mäße Vorrichtung, da sie eine effektive, breitbandige Schallerzeugung und Einkopp­ lung, eine einfache Weiterverarbeitung und eine weitreichende Einstellbarkeit der elektroakustischen Eigenschaften erlauben. Derartige Array-Anordnungen können jedoch auch in herkömmlicher Weise aus Piezokeramikelementen beziehungsweise Bleizirkonattitanatelementen hergestellt werden, wobei die Elektronik zu deren An­ steuerung im wesentlichen die gleiche ist.

Ein wesentlicher Vorteil der Array-Anordnung liegt darin, daß eine Vielzahl von Pro­ ben, die sich in den Probengefäßen einer Mikrotiterplatte oder eines anderen Kartu­ schensystems befinden ohne einer Relativbewegung zwischen den Probengefäßen und der elektroakustischen Wandlereinrichtung gezielt mit Ultraschall sequentiell oder parallel oder in einer beliebigen anderen Reihenfolge beschallt werden können. Da keine Relativbewegung notwendig ist, müssen bei Behandlung mehrerer Proben die Probengefäße nicht bewegt werden, wodurch eine Querkontamination vermieden wird, und es nicht notwendig ist, die elektroakustische Wandlereinrichtung jedesmal von neuem mechanisch an ein Probengefäß anzukoppeln, was jeweils sehr sorgfältig erfolgen muß, um die gewünschten, reproduzierbaren Einkoppelzustände zu erhal­ ten.

Zusammenfassend kann festgehalten werden, daß die Erfindung ein exaktes, repro­ duzierbares Einkoppeln der Schallwellen in Probengefäße erlaubt, wodurch die in den Probengefäßen erzeugten Feldintensitäten exakt einstellbar und dosierbar sind. Hierdurch können spezielle chemische, biologische oder mikrobiologische Effekte in den Proben gezielt angeregt werden. Zudem können durch die gezielte Fokussierung auf kleinste Probenvolumina Interferenzeffekte verringert beziehungsweise vollstän­ dig vermieden werden.

Bezugszeichenliste

1

Grundplatte

2

Schiene

4

Traverse

5

Doppelpfeil

7

elektroakustische Wandlereinrichtung

8

Doppelpfeil

10

Seitenwandung

12

Mikrotiterplatte

13

Probengefäß

14

Körper

15

elektroakustischer Wandler

17

Halterung

19

akustische Linse

20

sphärische Oberfläche

22

Koppelelement

24

Gefäßboden

30

Einzelschallwandler

31

Polymermatrix

33

Scheiben

34

Grundfläche

35

Stäbchen

40

Frequenzgenerator

41

Phasenschiebereinrichtung

42

Phasensteuereinrichtung

Claims (24)

1. Vorrichtung zur gezielten Beaufschlagung einer biologischen Probe, vorzugs­ weise biologisches Zellmaterial, mit Schallwellen, mit einem Probengefäß (13), in dem die biologische Probe in suspendierter Form vorliegt, sowie mit einer die Schallwellen erzeugenden elektroakustischen Wandlereinrichtung (7), dadurch gekennzeichnet, daß die elektroakustische Wandlereinrichtung (7) derart mit dem Probengefäß (13) in Wirkverbindung steht, daß die Schallwelleneinkopplung in die Probe durch die Probengefäßwand hindurch erfolgt und die elektroakustische Wandlereinrichtung (7) außerhalb des Probengefäßes (13) angeordnet ist.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die elektroakustische Wandlereinrichtung (7) unter­ halb des Probengefäßbodens (24) vorgesehen ist und die Schallwelleneinkopplung durch den Probengefäßboden (24) erfolgt.

3. Vorrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß zumindest der Probengefäßboden (24) aus akustisch geeigneten Materialien, wie Polystyrol, Polypropylen oder Polyethylen besteht.

4. Vorrichtung nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß zumindest der Probengefäßboden (24) membranartig ausgebildet ist.

5. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß zur Schallwelleneinkopplung ein planparalleler aku­ stischer λ/4-Wellentransformator in der Probengefäßwandung vorgesehen ist.

6. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß zur Schallwelleneinkopplung eine sphärische akusti­ sche Linse in die Probengefäßwandung eingesetzt ist.

7. Vorrichtung einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß zur Schallwelleneinkopplung an das Probengefäß (13) ein weiches Polymerelement an der elektroakustischen Wandlereinrichtung an­ setzbar ist.

8. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß zur Schallwelleneinkopplung an das Probengefäß (13) ein Fluid enthaltendes Koppelelement (22) an der elektroakustischen Wand­ lereinrichtung (7) ansetzbar ist.

9. Vorrichtung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Fluid des Koppelelements (22) entgastes Wasser oder eine andere Flüssigkeit, die Schall überträgt, ist.

10. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die elektroakustische Wandlereinrichtung Schallwel­ len mit einer Frequenz von zumindest 100 kHz, vorzugsweise von 500 kHz bis 5 MHz, erzeugt.

11. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die elektroakustische Wandlereinrichtung einen aus einem piezoelektrischen, magnetostriktiven und/oder elektrostriktiven Material aus­ gebildeten elektroakustischen Wandler (15; 30) aufweist.

12. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß Mittel zum Fokussieren der Schallwellen auf ein be­ stimmtes Probenvolumen vorgesehen sind.

13. Vorrichtung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Mittel zum Fokussieren derart ausgebildet sind, daß die Schallwellen begrenzt in dem Probenvolumen fokussierbar sind, das inner­ halb des Probengefäßes (13) mit Abstand zu einer mittleren Füllstandshöhe justier­ bar ist.

14. Vorrichtung nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Mittel zum Fokussieren eine akustische Linse (19) oder eine sphärische Abstrahlfläche an der elektroakustischen Wandlereinrichtung (7) vorsehen.

15. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß die elektroakustische Wandlereinrichtung (7) mehrere elektroakustische Wandlerelemente (30) aufweist, wobei als Mittel zur Fokussierung eine Steuereinrichtung vorgesehen ist, die derart ausgebildet ist, daß die Wand­ lerelemente (30) mit vorbestimmten Phasendifferenzen angesteuert werden, so daß sich aufgrund von konstruktiver und destruktiver Interferenzen der erzeugten Schall­ wellen eine vorbestimmte Fokussierung ergibt.

16. Vorrichtung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Wandlerelemente (30) in einer 2-dimensionalen Anordnung regelmäßig verteilt angeordnet sind.

17. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Wandlereinrichtung (7) aus einem Piezokompo­ site (30, 31) ausgebildet ist, das als Wandlerelemente (30) mehrere in einer Poly­ mermatrix (31) eingebettete Piezoelemente (30) aufweist.

18. Vorrichtung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Piezoelemente (30) stäbchenförmig ausgebildet und in einem regelmäßigen Raster in der Matrix (31) angeordnet sind.

19. Vorrichtung nach Anspruch 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Piezoelemente (30) matrixartig angeordnet sind, wobei die stäbchenförmigen Piezoelemente (30) mit ihren Längsachsen senkrecht zur Gitterebene ausgerichtet sind.

20. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß die elektroakustische Wandlereinrichtung (7) zur au­ tomatischen Behandlung mehrerer Proben an einem X-Y-Schlitten angeordnet ist, der in einer Ebene verfahrbar ist.

21. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß das Probengefäß (13) Bestandteil einer Mikrotiter­ platte mit einer Vielzahl von Probengefäßen (13) ist.

22. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Schalleinkopplung vom Wandler durch ein Fluid in die Probengefäßwand erfolgt.

23. Verfahren zur Behandlung biologischer Proben mittels Schallwellen mit einer Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß mehrere Proben automatisch beschallt werden.

24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß eine Vorrichtung nach den Ansprüchen 1 bis 12 mit ihrer elektroakustischen Wandlereinrichtung an eine Probengefäßanordnung mit mehreren Probengefäßen gekoppelt wird, und die in den Probengefäßen befindlichen Proben ohne einer Relativbewegung zwi­ schen der Probengefäßanordnung und der Wandlereinrichtung seriell oder parallel beschallt werden.