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DE19725802A1 - Verfahren zur Herstellung von (S)- oder (R)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropionsäure - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von (S)- oder (R)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropionsäure

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DE19725802A1
DE19725802A1 DE1997125802 DE19725802A DE19725802A1 DE 19725802 A1 DE19725802 A1 DE 19725802A1 DE 1997125802 DE1997125802 DE 1997125802 DE 19725802 A DE19725802 A DE 19725802A DE 19725802 A1 DE19725802 A1 DE 19725802A1
Authority
DE
Germany
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formula
stage
hydroxy
acid
trifluoro
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE1997125802
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English (en)
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Walter Dr Brieden
Andrew Dr Naughton
Karen Robins
Nicholas Dr Shaw
Andreas Tinschert
Thomas Dr Zimmermann
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Lonza AG
Original Assignee
Lonza AG
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Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft sowohl ein neues Verfahren zur Herstellung von (S)- oder (R)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropionsäure als auch deren Verwendung für ein neues Verfahren zur Herstellung von einem therapeutischen Amid der Formel
(S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropionsäure ist ein wichtiges Zwischenprodukt zur Herstellung von therapeutischen Amiden (EP-A 0 524 781).
Gemäß J. Chem. Soc., 1951, S. 2329 wurde ein Verfahren zur Herstellung von (S)-3,3,3- trifluor-2-hydroxy-2-methylpropionsäure beschrieben, bei dem das entsprechende Racemat mittels Dimethoxystrychnin in das gewünschte S-Enantiomere überführt wird. Dieses Verfahren hat den Nachteil, daß das für die Racemattrennung eingesetzte Dimethoxystrychnin zu kostspielig ist.
Die EP-A 0 524 781 beschreibt sowohl ein Verfahren zur Herstellung von (S)-3,3,3- trifluor-2-hydroxy-2-methylpropionsäure als auch ein Verfahren zur Herstellung von einem therapeutischen Amid der Formel IX. Die (S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2- methylpropionsäure wird derart hergestellt, daß das entsprechende Racemat mittels (S)-(-)- α-methylbenzylamin in die gewünschte (S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropionsäure überführt wird. Dabei müssen große Mengen an (S)-(-)-α-methylbenzylamin eingesetzt werden, wodurch das Verfahren kostspielig ist.
Das therapeutische Amid gemäß der Formel IX wird gemäß der EP-A in mehreren Stufen ausgehend von (S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropionsäure durch Kopplung an das entsprechende Anilinderivat erhalten. Dieses Verfahren hat den Nachteil, daß es aufgrund kostspieliger und gefährlicher Reagenzien unwirtschaftlich ist.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, sowohl ein einfaches und wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung von (S)- oder (R)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropion­ säure zur Verfügung zu stellen als auch ein einfaches und wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung von einem therapeutischen Amid gemäß Formel IX bereit zu stellen.
Diese Aufgabe wird mit den Verfahren gemäß Anspruch 1 und 7 gelöst.
Die erfindungsgemäßen Verfahren werden in der ersten Stufe derart durchgeführt, daß man Trifluoracetessigester der Formel
mit einer Mineralsäure in Trifluoraceton der Formel
überführt.
Als Mineralsäure kann beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure verwendet werden. Vorzugsweise wird Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure, insbesondere Schwefelsäure, verwendet.
Zweckmäßig wird die Umsetzung in der ersten Stufe in einem polar protischen Lösungs­ mittel wie z. B. in einem niederen Alkohol, Wasser oder in einer niederen Alkohol-Wasser- Mischung durchgeführt.
Als niederer Alkohol kann beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol, i-Propanol, Butanol, t-Butanol oder i-Butanol eingesetzt werden.
Die Umsetzung in der ersten Stufe wird zweckmäßig bei einer Temperatur von 50 bis 100°C, vorzugsweise bei einer Temperatur von 70 bis 95°C, durchgeführt.
In der zweiten Stufe wird Trifluoraceton (Formel IV) mit einem Cyanid in das Propionsäurenitril der Formel
umgesetzt.
Zweckmäßig wird als Cyanid ein Alkalimetallcyanid wie Natrium- oder Kaliumcyanid, vorzugsweise Natriumcyanid, eingesetzt.
Die Umsetzung in der zweiten Stufe wird zweckmäßig in Gegenwart einer Mineralsäure durchgeführt. Als Mineralsäure können die gleichen wie die zuvor beschriebenen verwendet werden. Vorzugsweise wird als Mineralsäure Schwefelsäure eingesetzt. Üblicherweise wird die Mineralsäure im Überschuß bezogen auf Trifluoraceton eingesetzt. Vorzugsweise werden von 1 bis 10 mol Mineralsäure pro mol Trifluoraceton verwendet.
Als Lösungsmittel können die gleichen wie die in der ersten Stufe verwendet werden.
Zweckmäßig wird die zweite Stufe bei einer Temperatur von -20 bis 100°C, vorzugsweise von 0 bis 20°C durchgeführt.
In der dritten Stufe wird das Propionsäurenitril der Formel V mit einem C₁-C₄-Alkohol in einen Propionsäureester der allgemeinen Formel
worin R eine C₁-C₄-Alkylgruppe bedeutet, überführt.
Als C₁-C₄-Alkohol können Methanol, Ethanol, Propanol und Butanol eingesetzt werden.
Die Umsetzung in der dritten Stufe wird zweckmäßig bei einer Temperatur von -20 bis 50°C, vorzugsweise von 0 bis 30°C, durchgeführt.
In der vierten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der Propionsäureester der Formel VI mittels einer Esterase oder Lipase in die (R)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2- methylpropionsäure der Formel II umgesetzt, diese gegebenenfalls isoliert, wobei bei der Biotransformation neben der (R)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropionsäure der (S)- 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropionsäureester der allgemeinen Formel
worin R die genannte Bedeutung hat, anfällt.
Zweckmäßig wird die Biotransformation in der vierten Stufe mit käuflichen Lipasen und Esterasen durchgeführt. Als Lipasen werden vorzugsweise solche aus Mikroorganismen der Gattung Candida, insbesondere aus der Spezies Candida lipolytica, eingesetzt. Als Esterasen werden vorzugsweise solche aus Mikroorganismen der Gattung Candida oder Thermoanaerobium verwendet. Insbesondere werden Lipasen aus der Spezies Candida lipolytica verwendet.
Für die Biotransformation können fachmännisch übliche Medien eingesetzt werden, wie beispielsweise niedermolare Phosphat-, Tris-, ACES- (N-(2-acetamid)-2-aminoethan­ sulfonsäure) oder HEPES (4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinethansulfonsäure)-Puffer. Vorzugsweise wird die Biotransformation in einem niedermolaren Phosphat-Puffer durchgeführt.
Zweckmäßig wird die Biotransformation unter einmaliger oder kontinuierlicher Zugabe des Propionsäureesters der Formel VI so durchgeführt, daß die Konzentration 10 Gew.%, vorzugsweise 2 Gew.% nicht übersteigt.
Der pH-Wert des Mediums kann in einem Bereich von 5 bis 9, vorzugsweise von 5 bis 8 liegen. Zweckmäßig wird die Biotransformation bei einer Temperatur von 10 bis 40°C, vorzugsweise von 20 bis 30°C, durchgeführt.
Die auf diese Weise erhaltene (R)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropionsäure oder der (S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropionsäureester können durch übliche Aufarbei­ tungsmethoden wie z. B. durch Extraktion isoliert werden.
In der fünften Stufe wird der (S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropionsäureester der allgemeinen Formel VII entweder in das Endprodukt gemäß Formel I hydrolysiert oder mit dem Amin der Formel
in das Endprodukt gemäß Formel IX überführt.
Zweckmäßig wird die Hydrolyse in Gegenwart einer Base oder einer Säure durchgeführt, vorzugsweise in Gegenwart einer Base. Als Base kann ein Alkalimetallhydroxid wie Natrium- oder Kaliumhydroxid eingesetzt werden.
Die Umsetzung des (S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropionsäureesters mit dem Amin der Formel IX wird zweckmäßig bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 115°C, vorzugsweise von 50 bis 80°C, durchgeführt. Als Lösungsmittel kann für diese Umsetzung ein niederer Alkohol verwendet werden. Als niederer Alkohol können die gleichen wie in der ersten Stufe verwendet werden.
Zweckmäßig wird die Umsetzung des (S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropion­ säureesters in Gegenwart eines Alkalimetallcyanids durchgeführt. Als Alkalimetallcyanid kann Natrium- oder Kaliumcyanid eingesetzt werden.
Beispiel 1 Herstellung von Trifluoraceton
500 g (4,9 Mol) konzentrierte Schwefelsäure (96%ig; Merck) wurden zu 1 l destilliertem Wasser gegeben und das Ganze auf 73°C erhitzt. Dann wurden 500 g (2,69 Mol) Trifluoracetessigester langsam hinzugefügt wobei sich zwei Phasen bildeten. Der Reaktionsansatz wurde bis zur Rückflußtemperatur erhitzt und das dabei gebildete Trifluoraceton abdestilliert. Nach 2 h wurden 293,8 g Trifluoraceton als farblose Flüssigkeit, entsprechend einer Ausbeute von ca. 90%, isoliert. Die GC-Analyse zeigte eine Reinheit von 92,1%.
Beispiel 2 Herstellung von 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropionsäurenitril
39,4 g Natriumcyanid (0,763 Mol) wurden zu 174 ml destilliertem Wasser hinzugegeben und das Ganze auf -1°C gekühlt. Anschließend wurden 100 g Trifluoraceton (0,822 Mol) tropfenweise hinzugefügt, wobei sich das Reaktionsgemisch auf 6°C erwärmte. Nach Beendigung der Trifluoraceton-Zugabe wurden bei 4-5°C 293,4 g 6 N Schwefelsäure hinzugegeben. Danach wurde das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit Ethylether oder mit tert. Butyl-methylether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden entweder unter Normaldruck bei 32°C oder unter leichtem Vakuum (300-120 mbar) destilliert. Insgesamt wurden 88 g Produkt mit einer Reinheit von 91,2% (gemessen mittels GC), entsprechend einer Ausbeute von 75,6%, erhalten.
Beispiel 3 Herstellung von 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropionsäureethylester
40 ml getrocknetes absolutes Ethanol wurden auf 0°C abgekühlt. Diese Lösung wurde dann mit trockenem HCl-Gas gesättigt wobei sich die Reaktionsmischung auf 8-10°C erwärmte. Nach Abkühlen auf 0°C wurden 10,9 g 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methyl­ propionsäurenitril (71,9 mmol) tropfenweise bei ca. 0°C hinzugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmt. Danach wurde auf 0°C abgekühlt und eiskaltes Wasser hinzugegeben. Die wäßrige Lösung wurde mit Ethylether (6 mal je 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 5% NaHCO₃ (25 ml) gewaschen und mit Na₂SO₄ getrocknet. Anschließend wurde der Ether eingedampft (30°C, 500-100 mbar). Die verbleibende gelbe Flüssigkeit wurde unter Normaldruck destilliert. Dabei wurde bei 90°C und bei 128°C je eine Fraktion (2,0-g- Fraktion und 8,3 g Fraktion) erhalten. Beide Fraktionen enthielten das gewünschte Produkt. Die 2,0 g Fraktion mit einer Reinheit von 93,1% (gemessen mit GC), die 8,3 g Fraktion mit einer Reinheit von 99,3% (gemessen mit GC). Insgesamt wurden 10,3 g Produkt entsprechend einer Ausbeute von 75,5% erhalten.
Beispiel 4 Herstellung von (S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropionsäureethylester und (R)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropionsäure
4.1 Zu 1 M Natriumhydrogenphosphat-Puffer (pH 7,0, 155 ml) wurden 2 g (10,84 mMol) 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropionsäureethylester hinzugegeben. Dann wurden 325 mg Esterase von Candida lipolytica (Fluka, lyophilisiert) mit einer spezifischen Aktivität von 0,1 U/mg hinzugegeben und das Ganze bei pH 7,0 und 22-25°C inkubiert. Während der Reaktion wurde der pH durch Zugabe von 1,0 N NaOH auf pH 7 konstant gehalten. Die Reaktion wurde mittels GC verfolgt. Nach 3 Tagen wurden 57% der Säure und 43% des Esters identifiziert. Dann wurde der pH auf 8,0 eingestellt und die wäßrige Lösung wurde mit CH₂Cl₂ (60 ml) 2 mal extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und bei 250-150 mbar, 35°C, eingedampft. Insgesamt wurden 597,5 mg Produkt, entsprechend einer Ausbeute von 59,2%, bez. der halben eingesetzten Menge, erhalten. Der ee-Wert des (S)-Esters betrug 96,7%.
Die wäßrige Phase wurde mit konz. HCl auf pH 1,0 eingestellt und dann 2 mal mit Ethylacetat (60 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Na₂SO₄ getrocknet und nach Filtration wurde das Ethylacetat unterhalb von 35°C eingeengt. Insgesamt wurden 138 mg (R)-Säure entsprechend einer Ausbeute von 16,1%, bez. der halben eingesetzten Menge, erhalten.
Der ee-Wert betrug 71,7%.
4.2 Zu 0,1 M Natriumhydrogenphosphat-Puffer (pH 7,0, 7 ml) wurden 90-110 mg 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropionsäureethylester hinzugegeben. Anschließend wurden entweder 14-20 mg der entsprechenden Esterase (0,1 U/mg) oder 30-40 mg der entsprechenden Lipase (1 U/mg) hinzugegeben. Nach 2 h war das Enzym vollständig gelöst und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur durchgeführt. Der pH wurde über den ganzen Zeitraum durch Zugabe von 1 N NaOH zwischen pH 6 und pH 7 gehalten. Die Reaktion wurde mittels GC verfolgt. Die Reaktion wurde beendet sobald mehr als 50% des Esters hydrolysiert waren. Dann wurde der pH mit 1 M HCl auf pH 1,0 eingestellt und das Ganze mindestens mit dem 2fachen Volumen Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknen über Na₂SO₄, filtrieren und eindampfen wurde das Produkt mittels chiraler GC analysiert. Wurde die Esterase von Candida lipolytica eingesetzt, betrug der ee-Wert für 3,3,3-Tri­ fluor-2-hydroxy-2-methylpropionsäureester 99,0%. Wurde die Lipase von Candida lipolytica eingesetzt, betrug der ee-Wert 98,7% und wurde die Esterase von Thermoanaerobium brockii eingesetzt, betrug der ee-Wert 93,2%.
Beispiel 5 Herstellung von N-[(4-phenylcarbonyl)phenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2- methylpropionsäureethylester ausgehend von (S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2- methylpropionsäureethylester
Zu einer Lösung von racemischen 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropionsäureester (1,0 g; 5,4 mmol) in 2 ml trockenem Ethanol wurde 4-Aminobenzophenon (1,69; 8,1 mmol; 1,5 Aequ) hinzugegeben und das ganze wurde über Nacht auf Rückflußtemperatur erhitzt. Anschließend wurde Natriumcyanid (26,0 mg, 0,54 mmol, 0,1 Aequ) hinzuge­ geben und 24 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach nochmaliger Zugabe von 52,0 mg Natriumcyanid (0,108 mmol, 0,2 Aequ) und Erhitzen auf Rückflußtemperatur für 2 Tage, wurde mittels GC ca. 24% Produkt ermittelt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, am Rotationsverdampfer eingedampft und der Rückstand in Methylenchlorid (30 ml) gelöst. Das Methylenchlorid-Extrakt wurde 3mal mit 0,1 M Natriumhydrogenphosphat-Puffer (pH 1,0; 20 ml) gewaschen und die Methylenchlorid- Lösung über Natriumsulfat getrocknet, dann filtriert und am Rotavapor bis zur Trockenheit eingeengt. Das Produkt wurde mittels Silicagel-Chromatographie gereinigt. Eluiert wurde mit einem Gradient von Methylenchlorid bis 10% Ethylether in Methylenchlorid. Nach dem Trocknen bei 45°C und 30 mbar wurden 502,6 mg Produkt (1,49 mmol), entsprechend einer Ausbeute von 27,6%, erhalten.
Schmp.: 150-152°C
Das H-NMR in DMSO stimmte mit dem in der EP-A 0 524 781 überein.

Claims (8)

1. Verfahren zur Herstellung von (S)- oder (R)-3,3,3-tnfluor-2-hydroxy-2-methylpropion säure der Formeln dadurch gekennzeichnet, daß man in der ersten Stufe Trifluoracetessigester der Formel mit einer Mineralsäure in Trifluoraceton der Formel überführt, dieses in der zweiten Stufe mit einem Cyanid in das Propionsäurenitril der Formel überführt, dieses in der dritten Stufe mit einem C₁-C₄-Alkohol in einen Propionsäureester der allgemeinen Formel worin R eine C₁-C₄-Alkylgruppe bedeutet, überführt, diesen in der vierten Stufe mittels einer Esterase oder Lipase in die (R)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropionsäure der Formel II umsetzt, diese gegebenenfalls isoliert, wobei bei der Biotransformation neben der (R)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropionsäure der (S)-3,3,3-trifluor-2- hydroxy-2-methylpropionsäureester der allgemeinen Formel worin R die genannte Bedeutung hat, anfällt und letzteren in der fünften Stufe in das Endprodukt gemäß Formel I hydrolysiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in der ersten Stufe als Mineralsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in der zweiten Stufe als Cyanid ein Alkalimetallcyanid verwendet.
4. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in der vierten Stufe entweder mittels Esterasen aus Mikroorganis­ men der Gattung Candida oder Thermoanaerobium oder mittels Lipasen aus Mikro­ organismen der Gattung Candida durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in der vierten Stufe entweder mittels Esterasen aus Mikroorganismen der Spezies Candida lipolytica oder Thermoanaerobium brockii oder mittels Lipasen aus Mikroorganismen der Spezies Candida lipolytica durchführt.
6. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse in der fünften Stufe in Gegenwart einer Base durchführt.
7. Verfahren zur Herstellung von einem therapeutischen Amid der Formel und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in der ersten Stufe Trifluoracetessigester der Formel mit einer Mineralsäure in Trifluoraceton der Formel überführt dieses in der zweiten Stufe mit einem Cyanid in das Propionsäurenitril der Formel überführt, dieses in der dritten Stufe mit einem C₁-C₄-Alkohol in einen Propionsäure­ ester der allgemeinen Formel worin R die genannte Bedeutung hat, überführt, diesen in der vierten Stufe mittels einer Esterase oder Lipase in die (R)-3,3,3-tnfluor-2-hydroxy-2-methylpropionsäure der Formel II umsetzt, wobei bei der Biotransformation neben der (R)-3,3,3-trifluor-2- hydroxy-2-methylpropionsäure der (S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropionsäure­ ethylester der allgemeinen Formel worin R die genannte Bedeutung hat, anfällt und diesen in der fünften Stufe mit einem Amin der Formel in das Endprodukt gemäß Formel IX überführt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in der fünften Stufe in Gegenwart eines Alkalimetallcyanids durchführt.
DE1997125802 1996-07-10 1997-06-18 Verfahren zur Herstellung von (S)- oder (R)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropionsäure Withdrawn DE19725802A1 (de)

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