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DE1966195A1 - Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-2-aminomethylpyrrolidinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-2-aminomethylpyrrolidinen

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DE1966195A1
DE1966195A1 DE19691966195 DE1966195A DE1966195A1 DE 1966195 A1 DE1966195 A1 DE 1966195A1 DE 19691966195 DE19691966195 DE 19691966195 DE 1966195 A DE1966195 A DE 1966195A DE 1966195 A1 DE1966195 A1 DE 1966195A1
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DE
Germany
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general formula
lower alkyl
reaction
alkyl
ethyl
Prior art date
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Application number
DE19691966195
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DE1966195C3 (de
DE1966195B2 (de
Inventor
Masashi Hashimoto
Akashi Kamiya
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SCIENT ET INDUTRIELLES ED L LL
Original Assignee
SCIENT ET INDUTRIELLES ED L LL
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Publication date
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Publication of DE1966195B2 publication Critical patent/DE1966195B2/de
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

DR.-ING. RICHARD GlAWE · DIPL-ING. KLAUS DELFS · DIPL-PHYS. DR. WALTER MOLL
MÖNCHEN HAMBURG MÜNCHEN
8000 MOnchen 22 ■ LiebherrstraBe 20 ■ Tel. (0811) 22 65 2000 Hamburg 52 · Walzstraße 12 ■ Tel. (0411) 89 22
L J
IHR ZEICHEN IHRE NACHRICHT VOM UNSER ZEICHEN !\ '( MÜNCHEN
BETRIFFT
D1LTUDEB SCLSNTIPIQUES ET INDUSTRIELLES
ED L 'ILE-DE -FRArtCE Paris / Frankreich
"Verfahren zur lierstelluns von l-Alkyl-2-aminomethyl-
pyrrolidinen1'
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von l-Alkyl-2-aminomethylpyrrolidinen der allgemeinen Formel
worin iL eine Alky!gruppe ist.
2098H/1837 BAD memu
Das erfindungsgemäße Verfahren bestellt darin, daß man bei Temperaturen zwischen etwa Raumtemperatur und mäßig erhöhten Temperaturen ein 1-Alkyl-2-pyrrolidinon (I) der allgemeinen Formel, worin R- die vorstehende Bedeutung hat, mit einem Disulfat eines niedrigen Alkyls der allgemeinen Formel (Rp)2SO., wobei Rp eine niedrige Alkylgruppe ist, oder mit einem Trioxoniumfluorborat eines geradkettigen niedrigen Alkyls der allgemeinen Formel BF.O(R,),, worin R, eine geradkettige niedrige Alkylgruppe ist, sowie mit einem Alkalimetallalkoxyd und Nitromethan, wobei man etwa molare oder mäßig erhöhte Mengen der Reaktionsteilnehmer, bezogen auf die umzusetzende Verbindung, verwendet, reagieren läßt und das entstehende 1-Alkyl-2-nitromethylenpyrrolidin (II) der allgemeinen Formel, worin R- die gleiche Bedeutung wie oben hat, hydriert.
Die Hydrierung des 1-Alkyl-2-nitromethylenpyrrolidins (II) kann mit einem Metall und einer Säure oder durch Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart eines metallischen Hydrierkatalysators erfolgen, wodurch man 1-Alkyl-2-aminomethylpyrrolidin (III) erhält.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden allgemeinen Formeln veranschaulicht:
2098U/1637 " 3 "
Ll'
R1.
(D
(1) (R2)2S04 BF4O(R3)3
(2) MOR
(3) OH5NO2
(i) oder (ii)
(iii)
(iv)
1OHNO,
Metall/Säure oder
Katalytisciie Hydrierung mit Hp + Metallkatalysator
(III)
Hierbei ist R- eine Alkylgruppe, R2 eine niedrige Alkylgruppe, R, eine geradkettige niedrige Alkylgruppe, R. eine Alkylgruppe und M ein Alkalimetall*
i-Äthyl-2-aminomethy !pyrrolidin, die bevorzugte Verbindung gemäß der Erfindung, wurde bisher durch Erhitzen von 1-Äthyl-3-chlorpiperidinhydrochlorid mit Ammoniak (USA-Patentschrift 3.031.452) hergestellt. Bei dem bekannten Verfahren entsteht jedoch als Nebenprodukt i-Äthyl-3-hydroxypiperidin, dessen Trennung vom Hauptprodukt schwierig ist. Deshalb ist das bekannte Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten für pharma-
2098U/1637
zeutische Erzeugnisse, die als Stoffe von hoher Reinheit vorliegen müssen, ungeeignet. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können dagegen als Zwischenprodukte für Heilmittel verwendet werden.
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es möglich, die gewünschten 1-Alkyl-2-aminomethylpyrrolidine mit hoher Reinheit und Ausbeute, frei von Nebenprodukten und ausgehend von einem billigen Ausgangsmaterial zu erhalten.
Das erfindungsgemäß als Ausgangsmaterial zu verwendende 1-Methyl-2-pyrrolidinon kann beispielsweise nach dem in Chemical Abstracts, Vol. 54, Seite 65Ob (1960) beschriebenen Verfahren hergestellt werden. 1-Äthyl-2-pyrrolidinon kann nach dem in Chemical Abstracts, Vol. 53, Seite 5235f (1959) beschriebenen Verfahren hergestellt werden. In ähnlicher Weise können die übrigen Ausgangsstoffe hergestellt werden.
1-Ä'thyl-2-pyrrolidinon kann auch durch Hydrierung von 1-Vinyl-2-pyrrolidinon in Gegenwart eines metallischen Hydrierkatalysators durchgeführt werden, und dieses Hydrierverfahren bildet einen Bestandteil der Erfindung. 1-Vinyl-2-pyrrolidinon, das als Ausgangsmaterial bei dem Hydrierverfahren verwendet wird, kann beispielsweise ge-
2098U/1637- - 5 -
maß dem in Chemical Abstracts, Vol. 56, Seite 14, 304b (1962) angegebenen Verfahren hergestellt werden. Die Hydrierung wird durch Hydrieren von 1-Vinyl-2-pyrrolidinon in Gegenwart eines metallischen Hydrierkatalysators durchgeführt. Beispiele für Metallkatalysatoren für die katalytische Hydrierung, dir für die Hydrierung von 1-Vinyl-2-pyrrolidinon verwendet werden können, sind Metalloxydruß, kolloidale Metalle, Metalle auf Trägern und Metallschwammkatalysatoren, wobei unter Metall Edelmetalle, Übergangsmetalle u.dgl. zu verstehen sind. Häufig verwendete Katalysatoren sind Platinruß, Rhodium auf Aluminiumoxyd, Palladium auf Graphit und Raney-Nikkel. Die katalytische Hydrierung von 1-Vinyl-2-pyrrolidinon wird üblicherweise in einem Lösungsmittel ausgeführt. Beispiele für solche Lösungsmittel sind Wasser, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan und andere bezüglich der Reaktion inerte Lösungsmittel. Sie können allein oder in Kombination verwendet werden. Der bei der Reaktion verwendete Ausgangsdruck des Wasserstoffs kann in einem weiten Bereich von Atmosphärendruck bis zu hohem Druck variiert werden. Im allgemeinen ist ein Druck zwischen atmosphärischem Druck und wenigen atü für die Reduktion ausreichend. Vorzugsweise wird die Reaktion gestoppt, sobald die berechnete Wasserstoff menge verbraucht ist, und zwar indem man die
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BAD ORIGINAL
Art und die Menge des Katalysators, den Ausgangsdruck des Wasserstoffs, die Reaktionstemperatur, die Reaktionszeit usw. steuert. Das Reaktionsprodukt, N-Äthyl-2-pyrrolidinon, kann durch. Abfiltrieren des Katalysators und anschließendes Abdampfen des Lösungsmittels isoliert und, falls gewünscht, gereinigt werden. Das Produkt kann jedoch für die darauf folgende Reaktion ohne Reinigung verwendet werden.
Die nächste Verfahrensstufe gemäß der Erfindung besteht darin, daß man 1 -Alkyl-2-pyrrolidinon (I) mit einem Disulfat eines niedrigen Alkyls oder einem Trioxoniumfluorborat eines geradkettigen niedrigen Alkyls sowie Alkalimetallalkoxyd und Nitromethan zur Reaktion bringt, so daß man die Verbindung (il) erhält. Beispiele für die Alkylgruppe in dem 1-Alkyl-2-pyrrolidinon sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl usw. Das Disulfat des niedrigen Alkyls hat die in den Reaktionsgleichungen mit (i) angegebenen Formel, in welcher R-j ein niedriges Alkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl usw., ist. Die Reaktion des 1-Alkyl-2-pyrrolidinons mit dem Disulfat des niedrigen Alkyls benötigt kein Lösungsmittel, kann jedoch in einem Lösungsmittel, wie z.B. Äther, Methanol, Äthanol, Benzol od.dgl., durchgeführt werden.
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Die Reaktionstemperatur liegt in engen Grenzen; die Reaktion wird gewöhnlicherweise bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt. Es können Temperaturen von etwa 15°0 bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels (im allgemeinen unter 1200C) angewandt werden. Es wird angenommen, daß das auf diese Weise erhaltene Produkt die folgende Struktur hat:
wobei R1 und R2 dieselbe Bedeutung wie oben haben.
Die Reaktion des 1-Alkyl-2-pyrrolidinons mit dem Trioxoniumfluorborat eines geradkettigen niedrigen Alkyls kann mit oder ohne Lösungsmittel erfolgen. Falls ein Lösungsmittel verwendet wird, wird ein Äther, Benzol od. dgl. gewählt. Die Reaktionstemperatur kann in einem weiten Bereich variiert werden, jedoch wird die Reaktion üblicherweise bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt. Es können Temperaturen von etwa 150C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels (im allgemeinen unter 1200C) angewandt werden. Es wird angenommen, daß das auf diese Weise erhaltene Produkt die folgende Struktur hat:
209814/1637 BAD OBKHNAL
BF4
R.,
wobei R^ und R, die gleiche Bedeutung wie oben angegeben haben. Das Trioxoniumfluorborat des geradkettigen niedrigen Alkyls hat die in den Reaktionsgleichungen mit (ii) angegebenen Pormel, wobei R, ein geradkettiges niedriges Alkylradikal, wie Methyl oder Äthyl, ist. Das Trioxoniumfluorborat des geradkettigen niedrigen Alkyls wird gewöhnlich in situ hergestellt. Es kann beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß man 1,2-Epoxy-3-chlorpropan tropfenweise einer Lösung von Bortrifluoridätherat (BF^O(R,)„: wobei R, die oben genannte Bedeutung hat) in Äther unter Umrühren bei Raumtemperatur zufügt, die entstehende Mischung unter Rücklauf sanft erhitzt, den Äther durch Dekantieren entfernt, nachdem das Trioxoniumfluor borat des geradketti^en niedrigen Alkyls begonnen hat, sich zu verfestigen und auszufallen, und daß man das zurückbleibende Trioxoniumfluorborat des geradkettigen niedrigen Alkyls mit einem wasserfreien Äther wäscht. Die Reaktion wird durch die folgende Gleichung veranschaulicht:
2098U/1637 " 9 ~
BAD ORIGIN*1-
o(a-3)3
011JIInJIi-U
Lt.'i ν »Λ η aim ta Bedeutung hat.
Im allgemeinen wird die /orütehenrl angegebene Reaktion in eineu. Lüsuiiöüinittel durchgeführt, bin wasserfreier Äther »vird üblicherweise aLu Reagenz und als Lösungsmittel verwendet. Der Äther kann in Kombination mit anderen Lösungsmitteln, wie ^.ß. wasserfreieai Benzol, wasserfreiem Dioxan und wajaerfreiem Dichloräthylen verwendet «verden.
Die auf diese Weise erhaltene Verbindung (IV) oder (V) wird dann mit einem Älkalimetallalkoxyd zur Reaktion gebracht. Das Älkalimetallalkoxyd ist eine Verbindung, die durch Substitution des Wasserstoffs in der Hydroxylgruppe eines Alkohols, wie z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, durch ein Alkalimetall, wie z.B. Natrium oder Kalium, gewonnen wird. Die Reaktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel wird in der Regel Alkohol verwendet, jedoch können auch andere bezüglich der Reaktion
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inerte lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionstemperatur kann über einen weiten Bereich, variiert werden, und gewöhnlich, wird die Reaktion unter Kühlung, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmung durchgeführt. Bs wird angenommen, daü das auf diese V/eise erhaltene Produkt die folgende Struktur hati
(oder OR5)
(VI)
wobei R.., Rp, R^, R. die oben bereits angegebenen Bedeutungen haben.
Die auf diese V/eise erhaltene Verbindung (71) kann isoliert und gereinigt werden, sie kann jedoch auch onne Isolierung und Reinigung für die folgende Reaktion verwendet werden·
Die Reaktion dieser Verbindung alt Nitromethan wird mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt. Gewöhnlich, wird das bei der vorhergehenden Reaktionsstufe verwendete Lösungsmittel ohne Austausch weiterverwendet. Das Volumen des Lösungsmittels hängt von der Größe des Reaktors ab, es kann daher nicht so exakt festgelegt werden» aber es
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- 1t ;-
ist wünschenswert, daß es ungefähr das Doppelte des Volumens der Heaktionsmischung "beträgt. Die Reaktionstemperatur kann in einem weiten Bereich variiert werden, ■gewöhnlich wird die Reaktion unter Kühlung, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmung durchgeführt.
Das auf diese Weise erhaltene i-Alkyl-2-nitromethylenpyrrolidin (II) kann isoliert und gereinigt werden, es ™
kann jedoch auch ohne Isolierung und Reinigung der folgenden Hydrierung zugeführt werden.
Die Hydrierung des 1-Alkyl-2-nitromethylenpyrrolidin (II) wird durch Einwirkung eines Metalls und einer Säure oder mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators für die katalytisch^ Hydrierung durchgeführt. Das bei der Metall/Säure-Reduktion verwendete Metall kann beispielsweise Eisen oder Zink sein, als Säure können t
z.B. Salzsäure oder Essigsäure verwendet werden. Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt. Die Säure kann vorteilhafterweise sowohl als Reagenz als auch als Lösungsmittel dienen. Die Reaktion wird im allgemeinen unter Erwärmen durchgeführt. Beispiele für die Metallkatalysatoren für die katalytische Hydrierung sind Metalloxydruß, Metallkolloide, Metalle auf Trägern und Metallschwammkatalysatoren, wobei unter
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Metallen Edelmetalle, Übergangsmetalle u.dgl. zu verstehen sind.
Die bevorzugten Katalysatoren sind Platinruß, Rhodium auf Aluminiumoxyd, Palladium auf Graphit und Raney-lTikkel. Die katalytisch^ Hydrierung wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für Lösungsmittel sind Wasser, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan und andere bezüglich der Reaktion inerte Lösungsmittel. Sie können allein oder in Kombination verwendet werden. Der Anfangsdruck des bei der Reaktion verwendeten Wasserstoffs kann in einem weiten Bereich variiert werden, im allgemeinen ist jedoch ein Druck zwischen Atmosphärendruck und wenigen atü für die Reduktion ausreichend. Vorzugsweise wird die Reaktion abgebrochen, sobald die berechnete Wasserstoffmenge verbraucht ist, und zwar indem man die Art und die Menge des Katalysators, den Anfangsdruck des Wasserstoffs, die Reaktionstemperatur,, die Reaktionszeit usw. steuert. Das Reaktionsprodukt (III) kann durch Abfiltrieren des Katalysators und Abdampfen des Lösungsmittels isoliert werden.
Das auf diese Weise erhaltene 1-Alkyl-2-aminomethy1-pyrrolidin (III) kann in Salze von anorganischen Säuren,
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wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, oder von organischen Säuren, wie z.B. Oxalsäure, Weinsäure, Maleinsäure und Pikrinsäure umgewandelt werden.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1 a) Herstellung von 1-Äthyl-2-pyrrolidinon
Zu einer lösung von 13,4 g i-Vinyl-2-pyrrolidinon in 70 ml Methanol werden 3 g Raney-STickel zugefügt. Die entstehende Mischung wird bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur 2 Stunden lang hydriert, wobei ein Mol-Äquivalent Wasserstoff verbraucht wird. Die Reaktipnamischung wird zur Entfernung des Raney-Mckels filtriert,und das Methanol wird bei vermindertem Druck verdampft. Der Rück stand wird destilliert und ergibt 12,6 g i-Ithyl-2-pyrrolidinon ale ein bei 84 bis 880O und bei 15 mm Hg siedendes Öl.
b) Herstellung von 1-lthyl-2~nitgQinethylenpyrrolidin Eine lösung von 11,3 g i-lthyl-2-pyrrolidinon in 12,6 g
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-U-
Dimethylsulfat wird unter Umrühren 1 1/2 Stunden lang auf eine Temperatur von 60 bis 630O erhitzt. Die auf diese Weise erhaltene Mischung wird unter Umrühren und Kühlen tropfenweise einer Methoxydlösung zugesetzt, die durch Auflösen von 2,3 g Natrium in 70 ml wasserfreiem Methanol hergestellt worden war. Die entstehende Mischung wird 30 Minuten lang gerührt. Zu dieser Mischung werden dann 9»2 g Nitromethan zugegeben und nach weiterem Rühren von 1 Stunde bei Raumtemperatur wird die Mischung über Nacht stehen gelassen. Das Methanol wird durch Abdampfen bei vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit 150 ml Wasser gemischt und dann dreimal mit einer Gesamtmenge von 150 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird getrocknet, das Chloroform abgedampft, der Rückstand gewaschen und man erhält 11,3 g 1-Äthyl-2-nitromethylenpyrrolidin in Form von Kristallen, die bei 126 bis 1280C schmelzen.
c) Herstellung von 1-A*thyl-2-aminomethy !pyrrolidin
Zu einer Lösung von 23,4 g 1-Äthyl-2-nitromethylenpyrro~ lidin in 500 ml Methanol werden 5 g Raney-Uickel zugegeben. Die entstehende Mischung wird bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur etwa 5 Stunden lang hydriert, wobei 4 Mol-Äquivalente Wasserstoff verbraucht werden.
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Die Reaktionsmischung wird zur Entfernung des Raney-Nikkels filtriert, und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird destilliert und man erhält 15,7 g i-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin als ein bei 58 bis 600G und 16 mm Hg siedendes Öl.
Das Gas-Flüssig-Ohromatogramm dieses Stoffes zeigt einen einzelnen Peak, und das InfrarotSpektrum ist identisch mit dem Spektrum einer Probe, die gemäß dem in der US-Patentschrift 3.031.4-52 beschriebenen Verfahren hergestellt wurde.
Beispiel 2
a) Herstellung von i-Äthyl-2-nitromethylenpyrrolidin
Zu einer Lösung von 45,5 g Bortrifluoridätherat in 150 ml wasserfreiem Äther werden tropfenweise allmählich 22,2 g 1,2-Epoxy-3-chlorpropan bei Raumtemperatur unter Umrühren zugegeben. Die entstehende Mischung wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur umgerührt.
Der Äther wird durch Dekantieren entfernt, und der Rückstand mehrere Male mit wasserfreiem Äther gewaschen. Das auf diese Weise erhaltene Triäthyloxoniumfluorborat wird
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BAD
unter Eiskühlung tropfenweise zu 22,6 g 1-Äthyl-2-pyrrolidinon hinzugefügt. Die entstehende Mischung wird bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt und dann 2 Stunden lang stehen gelassen. Der sich während der Reaktion bildende Äther wird durch Dekantieren entfernt und der Rückstand tropfenweise zu einer Lösung von 5)0 g Natrium in 100 ml wasserfreiem Äthanol unter Kühlung gegeben. Die erhaltene Lösung wird 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt und dann unter Eiskühlung mit 18,0 g Nitromethan gemischt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt, dann üßer Wacht stehen gelassen, das Äthanol durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit Wasser gewaschen und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther gewaschen und man erhält 27,2 g 1-Äthyl-2-nitromethylenpyrrolidin in Form von Kristallen, die bei 125 bis 127°C schmelzen:ΛEtOH 549 ( i28#300)#
Analyse berechnet für C7ILpN2O2: Berechnet: C: 53,83, H: 7,74, N: 17,91 Gefunden : C: 54,12, H: 7,85, N: 17,98.
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b) Herstellung von i-Äthyl-2-aminomethy!pyrrolidin
Zu einer Losung von 23,4 g i-Äthyl-2-nitromethylenpyrrolidin in 500 ml Methanol werden etwa 5 g Raney-Nickel hinzugegeben. Die erhaltene Mischung wird bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur etwa 5 Stunden lang hydriert, wobei 5 Mol-Äquivalente Wasserstoff verbraucht werden. Die Reaktionsmischung wird zur Entfernung des Raneyliickels filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Man destilliert den Rückstand und erhält 15,7 g i-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin in form eines bei 58 bis 600G und 16 mm Hg siedenden Öls.
Das ü-as-Flüssig-Ghromatogramm dieses Stoffes zeigt einen einzelnen Peak, und das Infrarotspektrum ist identisch mit dem Spektrum einer Probe, die nach dem Verfahren gemäß US-Patentschrift 3.031.452 hergestellt wurde.
Beispiel 3 a) Herstellung von i-Methyl-2-nitromethylenpyrrolidin
Zu einer Lösung von 91 g Bortrifluoridätherat in 300 ml wasserfreiem Äther werden tropfenweise 44,5 g 1,2-Epoxy-3-chlorpropan bei Raumtemperatur und unter Umrühren zu-
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BAD
gegeben. Die erhaltene Mischung wird bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt, der Äther durch Dekantieren entfernt und der Rückstand mehrere Male mit wasserfreiem Äther gewaschen. Das auf diese Weise erhaltene Triäthyloxoniumfluorborat wird tropfenweise unter Eiskühlung zu 39,6 g i-Methyl-2-pyrrolidindn hinzugesetzt. Die erhaltene Mischung wird bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt und dann 2 Stunden lang stehen gelassen. Der sich während der Reaktion bildende Äther wird durch Dekantieren entfernt und der Rückstand tropfenweise zu einer Lösung von 10 g Natrium in 200 ml wasserfreiem Äthanol unter Kühlung zugefügt.
Die entstehende Lösung wird 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt und dann unter Eiskühlung mit 36,Og Nitromethan gemischt, die Mischung bei Raumtemperatur noch 3 Stunden lang gerührt und über Nacht stehen gelassen. Das Äthanol wird durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und dann mit Chloroform extrahiert. Die Ohloroformschicht wird getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Äther gewaschen. Man erhält 44 g 1-Methyl-2-Nitromethylenpyrrolidin in Form von Kristallen, die bei 154°0 schmelzen.
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BAD
b) Herstellung von 1-Methyl-2-aminomethy!pyrrolidin
i-Methyl-2-nitromethylenpyrrolidin in Methanol wird in gleicher Weise wie im Beispiel 2 b) behandelt und man erhält i-Methyl-2-aminomethylpyrrolidin in Form eines Öls, das bei 560G bei 18 mm Hg siedet.
Beispiel 4· N-Benzyl-2-aminomethy!pyrrolidin
Man arbeitet in einem 1-Liter-Kolben genau wie in Beispiel 1, verwendet jedoch 87»5 g N-Benzy !pyrrolidon und 63 g Dimethylsulfat. Man erhält 76 g N-Benzy1-2-nitromethylenpyrrolidin mit einem Pp. von 1010C. Dieses letztere ergibt nach Hydrierung unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 35 g eines roten Öles, das bei 100 bis 1020C destilliert N-Benzy1-2-aminomethyl- λ
pyrrolidin ergibt.
Beispiel 5 1-Butyl-2-aminomethy!pyrrolidin
In einem 1-Liter-Kolben, versehen mit mechanischer
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Rührung, aufsteigendem Kühler und einem Thermometer, erwärmt man 70,5 g N-Butylpyrrolidon (0,5 Mol), 63 g Dimethylsulfat (0,5 Mol) bei 600G während 30 Minuten. Man kühlt auf +150C ab und gibt eine Lösung von 350 ml Natriummethylat (hergestellt mit 11,5 g Natrium und 350 ml Methanol) hinzu. Man rührt während.30 Minuten und fügt, Tropfen für Tropfen, 46 g Nitromethan unter Rühren während 2 Stunden hinzu. Man läßt über Nacht stehen, entfernt das Lösungsmittel unter Vakuum, nimmt den kristallisierten Rückstand in einer Mischung von WasserChloroform (50:50) auf und extrahiert. Nach Trocknen der Chloroform-Phase mit Magnesiumsulfat und Abreiben des Lösungsmittels erhält man N-Butyl-2-nitromethylenpyrrolidin mit einem Fp. von 670C.
In der Hydrierapparatur behandelt man 35 g N-Butyl-2-nitromethylenpyrrolidin, gelöst in 250 ml Methanol, mit 6 g Raney-Nickel und Wasserstoff. In 7 Stunden werden 17 Liter Wasserstoff aufgenommen. Man filtriert zur Entfernung des Katalysators, verdampft das Methanol und erhält ein gelblich rotes Öl, das bei 1O4°C und 22 mm Hg destilliert. Der Brechungsindex bei 200C beträgt 1,4633 (Gewicht = 20 g, Ausbeute = 67 1»).
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- 21 -
Beispiel 6
1 -Iaoamyl^-aminomethyl-pyrrolidin In einem 2-Liter-Korben wiederholt man genau Versuch Mr. 1, verwendet jedoch 155 g H-Isoamyl-2-pyrrolidon und 126 g Dimethylsulfat. Man erhält 118 g N-Isoamyl-2-nitromethylenpyrrolidin mit einem Pp. von 760C.
Man führt den Versuch genau wie in Beispiel 1 durch und hydriert 66 g der Verbindung in 800 ml Methanol. Man er hält 47 g (Ausbeute von 84 ^) Öl mit einem Brechungsindex von 1,4630 bei 200G. Das i-Isoamyl-2-aminomethylpyrrolidin destilliert bei 1040O unter H mm
F-Isobutyl-^-aminomethylpyrrolidin
In einem 1-Liter-Kolben, versehen mit einem dichten mechanischen Rührer, einem aufsteigenden Kühler und einem Thermometer, erwärmt man bei 600G 70,5 g N-Isobutylpyrrolidon und 63 g Dimethylsulfat«, Man arbeitet wie in Beispiel 1 imd erhält 38 g N-Isobutyl-2-nitromethylenpyrrolidin, mit einem IPp. von 590C.
Bei der wie in Beispiel 1 durchgeführten Hydrierung der
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Verbindung erhält man 26 g (Ausbeute 80 $) eines Öles, das bei 109°0 und 7 mm destilliert und dessen Brechungsindex bei 200G 1,4612 beträgt. Die Verbindung ist M-Isobutyl-2-aminomethylpyrrolidin.
Beispiel 8 1-Propyl-2-aminomethy!pyrrolidin
In einem 1-Liter-Kolben, versehen mit einem mechanischen und dichten Rührer, einem aufsteigenden Kühler und einem Thermometer, erwärmt man 63 g Dimethylsulfat und 63,5 g K-Propylpyrrolidon bei 600O während 30 Minuten. Man kühlt auf -5-150G ab und fügt 350 ml Natriummethylat (hergestellt mit 11,5 g Natrium und 350 ml Methanol) hinzu. Dann rührt man noch weitere 30 Minuten, fügt 46 g Mtromethan, Tropfen für Tropfen, hinzu und läßt auf 2O0C abkühlen. Man läßt über Nacht stehen und destilliert das Lösungsmittel ab. Man erhält mit einer Extraktionsmischung von Wasser/Chloroform N-Propyl-2-nitromethylenpyrrolidin, Pp. 910O.
In eine Hydrierapparatur führt man 47 g N-Propyl-2-nitromethylenpyrrolidin ein, verdünnt mit 600 ml Methanol und gibt 10 g Raney-Niokel hinzu. In 12 Stunden wer-
2Q98U/1637 - 23 -
den 24 Liter Wasserstoff aufgenommen. Man filtriert zur Entfernung des Katalysators und destilliert das Methanol ab. Man erhält i-Propyl-2-aminomethylpyrrolidin in Form eines gelbroten Öles (33 g) mit einem Brechungsindex von 1,4-650 Dei 200C.
- 24 -2098UM637

Claims (3)

  1. Patentansprüche
    ,1./ Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-2-aminomethylpyrrolidinen der allgemeinen Formel
    worin R- eine Alkylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man bei Temperaturen zwischen etwa Raumtemperatur und mäßig erhöhten Temperaturen ein 1-Alkyl-2-pyrrolidinon der allgemeinen Formel
    worin R^ die vorstehende Bedeutung hat, mit einem Disulfat eines niedrigen Alkyls der allgemeinen Formel
    wobei Rp eine niedrige Alkylgruppe ist, oder mit einem Trioxoniumfluorborat eines geradkettigen niedrigen
    209814/1637 - 25 -
    Alkyls der allgemeinen Formel
    U(R5)3,
    worin R, eine geradkettig^ niedrige Alky!gruppe ist, sowie mit einem Alkalimetallalkoxyd und Nitromethan, wobei man etwa molare oder mäßig erhöhte Mengen der
    Reaktionsteilnehmer, bezogen auf die umzusetzende Ver- Λ
    bindung, verwendet, reagieren läßt und das entstehende i-Alkyl-2-nitromethylenpyrrolidin der allgemeinen Formel
    ^) = OHJSIO2
    I
    R1
    worin R^ die gleiche Bedeutung wie oben hat, hydriert.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung eines 1-Alkyl-2~aminomethylpyrrolidins der allgemeinen Formel
    worin R1 eine Alky!gruppe ist, dadurch gekennzeichnet,
    2098U/1637
    BAD ORiQINAL
    daß man ein i-Alkyl-2-nitromethylenpyrrolidin der allgemeinen Formel
    Gm02
    worin R-| die gleiche Bedeutung wie oben hat, hydriert.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von i-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Vinyl-2-pyrrolidinon hydriert, das entstehende 1-Äthyl-2-pyrrolidinon bei Temperaturen zwischen etwa Raumtemperatur und mäßig erhöhten Temperaturen mit einem Disulfat eines niedrigen Alkyls der allgemeinen Formel
    worin R2 eine niedrige Alky!gruppe ist, oder mit einem Trioxoniumfluorborat eines geradkettigen niedrigen Alkyls der allgemeinen Formel
    BF4O(R3)3,
    worin R, eine geradkettige niedrige Alkylgruppe ist,
    2098 U/ 1637 " 27 "
    Ί3&&Ί93
    sowie mit einem Alkalimetallalkoxyd und Hitromethan, wobei man etwa molare oder mäßig erhöhte Mengen der Reaktionsteilnehmer, bezogen auf die umzusetzende Verbindung, verwendet, zur Reaktion bringt und das gebildete i-Äthyl-2-nitromethylenpyrrolidin hydriert.
    209814/1637
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