DE19603797A1

DE19603797A1 - Neue Formen von Paroxetin-Hydrochlorid

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Publication number: DE19603797A1
Application number: DE19603797A
Authority: DE
Inventors: Neal Ward; Victor Witold Jacewicz
Original assignee: SmithKline Beecham Ltd
Current assignee: SmithKline Beecham Ltd
Priority date: 1995-02-06
Filing date: 1996-02-02
Publication date: 1996-08-14
Anticipated expiration: 2016-02-03
Also published as: CA2168829A1; PT101827B; CN1216055C; ITMI960203A1; RO112426B1; CN1289496C; WO1996024595A1; SI21923A; CN1090187C; SI21923B; CN1310180A; SE9600406D0; NO960472D0; MC2411A1; MX9600484A; ES2114471B1; FR2730232A1; DE69621777T2; IT1289532B1; AU701518C

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung bestimmter Erkran kungen.

EP-B-223403 (Beecham Group plc) beschreibt Paroxetin-Hydrochlorid- Hemihydrat und seine Verwendung zur Behandlung bestimmter Erkrankungen. Beispiel 8 in diesem Dokument beschreibt die Herstellung von Paroxetin- Hydrochlorid-Anhydrat (unter diesem Begriff wird nachstehend Paroxetin- Hydrochlorid verstanden, das kein oder im wesentlichen kein Kristallwas ser enthält, d. h. kein gebundenes Wasser) als bei 118°C schmelzende Plättchen und mit IR-Banden bei 890, 1200, 1490, 3400 und 3640 cm^-1 durch Kristallisation aus einem Wasser-enthaltenden Lösungsmittel. Die ses Material wird nachstehend als Form Z bezeichnet. Die nachfolgende Wiederholung des in Beispiel 8 beschriebenen Verfahrens führte jedoch nicht mehr zu irgendeiner Art von Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat, und es gibt an keiner anderen Stelle in dem Dokument eine klare Lehre ir gendeines alternativen Weges oder einer Modifizierung des Verfahrens, die das Anhydrat erzeugen würde.

Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat soll auch angeblich in dem Inter national Journal of Pharmaceutics 42, (1988) 135-143, veröffentlicht von Elsevier, offenbart sein. Es heißt, daß das Anhydrat durch Kristallisie ren von Paroxetin-Hydrochlorid aus wasserfreiem Propan-2-ol erhalten werden soll. Die nachfolgende Wiederholung dieses Verfahrens führte zu einem Propan-2-ol-Solvat von Paroxetin-Hydrochlorid. Das heißt, daß Pro pan-2-ol in dem Produkt gebunden ist. Dieses gebundene Propan-2-ol kann durch herkömmliche Trocknungsverfahren, wie das Trocknen in einem Vaku umofen, nicht entfernt werden.

Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat, das im wesentlichen frei von ge bundenem Propan-2-ol ist, wurde nicht in der Literatur beschrieben, und es wurde auch kein Verfahren offenbart, durch das dieses Produkt als zwangsläufiges Ergebnis entsteht. Ein Verfahren zur Herstellung von Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat, das im wesentlichen frei von gebundenem Propan-2-ol ist, wurde nun gefunden. Ferner wurden überraschenderweise vier neue Formen von Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat sowie Verfahren zu ihrer Herstellung gefunden. Diese Formen werden nachstehend als A, B, C beziehungsweise D bezeichnet. Die charakterisierenden Werte der Formen A, B, C und D entsprechen nicht den in Beispiel 8 von EP-A-223 403 ange gebenen, charakterisierenden Werten.

Folglich stellt die vorliegende Erfindung Paroxetin-Hydrochlorid- Anhydrat bereit, das im wesentlichen frei von gebundenem Propan-2-ol ist.

Die vorliegende Erfindung stellt auch Paroxetin-Hydrochlorid-Anhy drat bereit, das im wesentlichen frei von gebundenem organischem Lö sungsmittel ist.

Die vorliegende Erfindung stellt auch Paroxetin-Hydrochlorid-Anhy drat bereit, das im wesentlichen frei von Propan-2-ol ist, mit der Maß gabe, daß es nicht die Form Z ist.

"Im wesentlichen frei von gebundenem organischem Lösungsmittel" soll so interpretiert werden, daß eine kleinere Menge als die des Pro pan-2-ols vorliegt, das innerhalb des Kristallgitters des Produkts unter herkömmlichen Trocknungsbedingungen im Vakuumofen solvatisiert, d. h. ge bunden, bleibt.

Die vorliegende Erfindung stellt auch andere Paroxetin-Hydrochlo rid-Solvate als das Propan-2-ol-Solvat als Vorstufen zur Herstellung von Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat bereit, das im wesentlichen frei von ge bundenem organischem Lösungsmittel ist. Beispiele dieser Solvate umfas sen Solvate mit Alkoholen (andere als Propan-2-ol), wie Propan-1-ol und Ethanol; Solvate mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Solvate mit or ganischen Basen, wie Pyridin, Solvate mit Nitrilen, wie Acetonitril, Solvate mit Ketonen, wie Aceton, Solvate mit Ethern, wie Tetrahydrofu ran, und Solvate mit chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform, und Solvate mit Kohlenwasserstoffen, wie Toluol.

Bevorzugt wird Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat, das im wesentli chen frei von gebundenem Propan-2-ol ist, in weitgehend reiner Form be reitgestellt. Geeigneterweise wird Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat, das im wesentlichen frei von gebundenem Propan-2-ol ist, mit einer Reinheit des Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrats von größer als 50%, bevorzugt größer als 60%, besonders bevorzugt größer als 70%, noch stärker be vorzugt größer als 80% und am stärksten bevorzugt größer als 90%, be reitgestellt. Insbesondere bevorzugt wird das Paroxetin-Hydrochlorid-An hydrat in weitgehend reiner Form bereitgestellt, d. h. das im wesentli chen von gebundenem Propan-2-ol freie Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat weist eine größere Reinheit als 95% auf.

Es sollte verstanden werden, daß das im wesentlichen von gebun denem Propan-2-ol freie Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat der vorliegenden Erfindung ungebundenes Wasser enthalten kann, das heißt Wasser, das kein Kristallwasser ist.

Üblicherweise beträgt die auf das Gewicht bezogene Menge an gebun denem organischem Lösungsmittel weniger als 2%, bevorzugt weniger als 1,8%, besonders bevorzugt weniger als 1,5%, sogar besonders bevorzugt weniger als 1%, sogar besonders bevorzugt weniger als 0,5% und insbe sondere bevorzugt weniger als 0,1%.

Im allgemeinen sind alle hier angegebenen Prozente auf das Gewicht bezogen, wenn es nicht anders angegeben ist.

Bevorzugte Formen des Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrats, das im we sentlichen frei von gebundenem Propan-2-ol oder im wesentlichen frei von gebundenem organischem Lösungsmittel ist, umfassen:

i) Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat in Form A, (wie nachstehend defi niert)
ii) Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat in Form B, (wie nachstehend defi niert)
iii) Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat in Form C, (wie nachstehend defi niert)
iv) Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat in Form D, (wie nachstehend defi niert)

Die Formen des Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrats können voneinander und von dem Material, das als Ergebnis der Durchführung der in EP-B- 0 223 403 und in dem International Journal of Pharmaceutics 42, (1988), 135-143 erwähnten Verfahren erhalten wurde, durch die Kristallform, Lö sungsmittelanalyse oder Verfahren, wie IR, Schmelzpunkt, Röntgenbeugung, NMR, DSC, Mikroskopie und beliebige weitere analytische Verfahren unter schieden werden, die eine Form von der anderen unterscheiden.

Zum Beispiel kann die im wesentlichen von Lösungsmittel freie Form A durch die nachstehenden Analysenwerte von anderen Formen unterschieden werden. Form A weist einen Schmelzpunkt von etwa 123-125°C auf, wenn sie in einer ähnlichen Reinheit wie das in Beispiel 1 beschriebene Material erhalten wird, die durch herkömmliche Verfahren, wie HPLC, bestimmt wer den kann, und signifikante IR-Bande (Fig. 1) bei etwa 513, 538, 571, 592, 613, 665, 722, 761, 783, 806, 818, 839, 888, 906, 924, 947, 966, 982, 1006, 1034, 1068, 1091, 1134, 1194, 1221, 1248, 1286, 1340, 1387, 1493, 1513, 1562, 1604, 3402, 3631 cm^-1.

Die bei 10°C pro Minute gemessene DSC-Exotherme zeigt unter Ver wendung einer offenen Schale ein Maximum bei etwa 126°C und unter Ver wendung einer geschlossenen Schale ein Maximum bei etwa 121°C. Die Form A zeigt auch ein weitgehend ähnliches Röntgenbeugungsdiagramm, wie das in Fig. 4 gezeigte, zum Beispiel liegen charakteristische Signale bei 6,6, 8,0, 11,2, 13,1° 2Θ vor, und ein weitgehend ähnliches Festphasen- NMR-Spektrum, wie das in Fig. 7 gezeigte, zum Beispiel mit charakteri stischen Signalen bei 154,3, 149,3, 141,6, 138,5 ppm.

Die im wesentlichen von Lösungsmittel freie Form B kann durch die nachstehenden Analysenwerte von anderen Formen unterschieden werden, d. h. sie weist einen Schmelzpunkt von etwa 138°C auf, wenn sie in einer ähnlichen Reinheit wie das in Beispiel 7 beschriebene Material erhalten wird, die durch herkömmliche Verfahren, wie HPLC, bestimmt werden kann, und signifikante IR-Bande (Fig. 2) bei etwa 538, 574, 614, 675, 722, 762, 782, 815, 833, 884, 925, 938, 970, 986, 1006, 1039, 1069, 1094, 1114, 1142, 1182, 1230, 1274, 1304, 1488, 1510, 1574, 1604, 1631 cm^-1.

Die bei 10°C pro Minute gemessene DSC-Exotherme zeigt sowohl in offenen als auch geschlossenen Schalen ein Maximum bei etwa 137°C. Die Form B zeigt auch ein weitgehend ähnliches Röntgenbeugungsdiagramm, wie das in Fig. 5 gezeigte, zum Beispiel liegen charakteristische Signale bei 5,7, 11,3, 12,4, 14,3° 2Θ vor, und ein weitgehend ähnliches Festpha sen-NMR-Spektrum, wie das in Fig. 8 gezeigte, zum Beispiel mit charak teristischen Signalen bei 154,6, 148,3, 150,1, 141,7, 142,7, 139,0 ppm.

Form C kann durch die nachstehenden Analysenwerte von anderen For men unterschieden werden, d. h. sie weist einen Schmelzpunkt von etwa 164°C auf, wenn sie in einer ähnlichen Reinheit wie das in Beispiel 8 beschriebene Material erhalten wird, die durch herkömmliche Verfahren, wie HPLC, bestimmt werden kann, und signifikante IR-Bande (Fig. 3) bei etwa 540, 574, 615, 674, 720, 760, 779, 802, 829, 840, 886, 935, 965, 984, 1007, 1034, 1092, 1109, 1139, 1183, 1218, 1240, 1263, 1280, 1507, 1540, 1558, 1598, 1652 cm^-1.

Die bei 10°C pro Minute gemessene DSC-Exotherme zeigt sowohl in offenen als auch geschlossenen Schalen ein Maximum bei etwa 161°C.

Form C zeigt auch ein weitgehend ähnliches Röntgenbeugungsdia gramm, wie das in Fig. 6 gezeigte, zum Beispiel liegen charakteristi sche Signale bei 10,1, 12,1, 13,1, 14,3° 2Θ vor, und ein weitgehend ähn liches Festphasen-NMR-Spektrum, wie das in Fig. 7 gezeigte, zum Bei spiel mit charakteristischen Signalen bei 154,0, 148,5, 143,4, 140,4 ppm.

Form D kann durch die nachstehenden Analysenwerte von anderen For men dadurch unterschieden werden, daß sie als halbkristalliner Feststoff mit einem Schmelzpunkt von etwa 125°C vorkommt, wenn sie in einer ähnli chen Reinheit wie das in Beispiel 14 beschriebene Material erhalten wird, die durch herkömmliche Verfahren wie HPLC bestimmt werden kann.

Form D kann auch dadurch charakterisiert werden, daß sie im we sentlichen ähnliche physikalische Eigenschaften aufweist, wenn sie aus einem Toluol-Solvat als Vorstufe unter Verwendung hier allgemein be schriebener Verfahren hergestellt wird, wobei die Toluol-Solvat-Vorstufe signifikante IR-Bande bei etwa 1631, 1603, 1555, 1513, 1503, 1489, 1340, 1275, 1240, 1221, 1185, 1168, 1140, 1113, 1101, 1076, 1037, 1007, 986, 968, 935, 924, 885, 841, 818, 783, 760, 742, 720, 698, 672, 612, 572, 537 und 465 cm^-1 und charakteristische Röntgenbeugungssignale bei 7,2, 9,3, 12,7 und 14,3° 2Θ aufweist.

Die Frage, welche besondere Form eine spezielle Probe des Paroxe tin-Hydrochlorid-Anhydrats aufweist, kann von einem Fachmann unter Ver wendung herkömmlicher, in den Beispielen angegebener Verfahren an Hand der vorstehend angegebenen Werte und beliebiger weiterer herkömmlicher Mittel ohne weiteres bestimmt werden.

Die Formen A und B kommen bevorzugt als Nadeln vor, und Form C kommt als Nadeln oder Prismen vor.

Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstel lung von Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat bereit, das im wesentlichen frei von Propan-2-ol ist, das das Kristallisieren von Paroxetin-Hydro chlorid in entweder:

i) einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch aus organischen Lösungsmitteln, das mit dem Paroxetin-Hydrochlorid ein Solvat bildet und das durch herkömmliche Trocknungsverfahren nicht ent fernbar ist; oder
ii) einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch aus organischen Lösungsmitteln, das mit dem Paroxetin-Hydrochlorid ein Solvat oder kein Solvat bildet, das jedoch durch herkömmliches Trocknen in einem Vakuumofen entfernbar ist;

und anschließend im Fall von i) das Verdrängen der (des) solvati sierten Lösungsmittel(s) unter Verwendung eines Verdrängungsmittels, und im Fall von ii) das Entfernen des Lösungsmittels umfaßt.

Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstel lung anderer Paroxetin-Hydrochlorid-Solvate als das Propan-2-ol-Solvat bereit, das das Kristallisieren von Paroxetin-Hydrochlorid in einem or ganischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch umfaßt, das mit dem Paroxetin-Hydrochlorid ein Solvat bildet und das durch herkömmliche Trocknungsverfahren nicht entfernbar ist.

Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstel lung von Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat bereit, das im wesentlichen frei von gebundenem organischem Lösungsmittel ist, das das Verdrängen des solvatisierten Lösungsmittels oder der Lösungsmittel von einem Paroxetin-Hydrochlorid-Solvat unter Verwendung eines Verdrängungsmittels umfaßt.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Kri stallisation des Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrats durch das in Kontakt bringen einer Lösung der freien Base Paroxetin in einem organischen Lö sungsmittel oder Lösungsmitteln mit trockenem Chlorwasserstoffgas er reicht.

In einer anderen Ausführungsform kann das Wasser vor der Kristal lisation des Paroxetin-Hydrochlorids durch azeotrope Destillation ent fernt werden. Dafür geeignete Lösungsmittel umfassen die, die mit Wasser ein Azeotrop bilden, wie Pyridin und Propan-2-ol. Es ist auch zu beach ten, daß auch Lösungsmittelgemische zur Unterstützung der azeotropen Entfernung von Wasser verwendet werden können.

Somit wird in einer weiteren Ausführungsform der Erfindung Paroxe tin-Hydrochlorid-Anhydrat durch Lösen von Paroxetin-Hydrochlorid-Hemihy drat in einem geeigneten Lösungsmittel kristallisiert, das weitgehend wasserfrei ist und ein Azeotrop mit Wasser bildet. Geeigneterweise wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt, und frisches, weitgehend wasserfreies Lösungsmittel zugegeben, bis das gesamte Wasser entfernt ist.

Paroxetin-Hydrochlorid-Hemihydrat oder dessen freie Base kann ge mäß den allgemein in EP-B-0 223 403 angegebenen Verfahren hergestellt werden.

Die organischen Lösungsmittel sollten im wesentlichen bis zu dem Grad wasserfrei sein, daß zum Zeitpunkt der Kristallisation nicht genü gend Wasser vorliegt, um die Umwandlung in das Hydrochlorid-Hemihydrat zu bewirken. Organische Lösungsmittel, die weitgehend wasserfrei sind, können auf herkömmliche Art und Weise erhalten werden. Sie können zum Beispiel unter Verwendung herkömmlicher Verfahren, wie das Trocknen über Molekularsieben, getrocknet werden oder sie können gekauft werden.

Die Form des erhaltenen Produkts beeinflussende Faktoren sind u. a. die spezielle Auswahl der (des) zu verwendenden organischen Lösungsmit tel(s), von der die besondere Form des erwünschten Produkts abhängt.

Es ist auch zu beachten, daß das Verfahren der Lösungsmittelent fernung auch von der besonderen Form des erwünschten Produkts abhängt.

Für die Variante i) des Verfahrens sollte erkannt werden, daß ein organisches Lösungsmittel oder Lösungsmittel, die mit dem kristallisier ten Paroxetin-Hydrochlorid ein Solvat bilden, und die durch herkömmliche Trocknungsverfahren nicht entfernbar sind, durch übliche Versuche be stimmt werden können. Beispiele dieser organischen Lösungsmittel umfas sen, sind jedoch keineswegs beschränkt auf Alkohole, im besonderen Alka nole, wie Propan-2-ol, Ethanol und Propan-1-ol, organische Säuren, wie Essigsäure, organische Basen, wie Pyridin, Nitrile, wie Acetonitril, Ke tone, wie Aceton, Ether, wie Tetrahydrofuran und chlorierte Kohlenwas serstoffe, wie Chloroform.

Das durch die Variante i) des Verfahrens erzeugte Paroxetin-Hydro chlorid-Solvat wird geeigneterweise isoliert und durch herkömmliche Ver fahren, wie Trocknen unter reduziertem Druck, getrocknet, wobei ein Teil oder das gesamte freie oder ungebundene Lösungsmittel entfernt wird. Zu beachten ist, daß es bevorzugt und unerwartet ist, daß der Trocknungs grad so reguliert wird, daß nur freies Lösungsmittel entfernt wird. Das gebundene Lösungsmittel wird anschließend mit einem Verdrängungsmittel, wie Wasser oder überkritisches Kohlendioxid, verdrängt. Es ist möglich, weitere Verdrängungsmittel zu verwenden, die durch übliche Versuche aus gewählt werden können.

Gasförmiges oder flüssiges Wasser kann bevorzugt als Verdrängungs mittel verwendet werden. Es ist wichtig, daß das Paroxetin-Hydrochlorid- Solvat eine genügend lange Zeit mit ausreichend Wasser in Kontakt ge bracht wird, um das Lösungsmittel zu verdrängen, jedoch nicht genügend lange, um eine Umwandlung in das Hydrochlorid-Hemihydrat zu bewirken.

Die Wassermenge, die Form des Wassers, z. B. flüssig oder gasför mig, und die Zeitdauer, die das Paroxetin-Hydrochlorid-Solvat mit Wasser in Kontakt gebracht wird, unterscheidet sich von Solvat zu Solvat. Dies hängt weitgehend von der Löslichkeit des in Frage kommenden Solvats ab.

Spezielle Verhältnisse von Paroxetin-Hydrochlorid-Solvat zu Wasser sind hier in den nachstehend beschriebenen Beispielen (Beispiele 1, 4 bis 6, 9 bis 11, 13 und 15) dargestellt. Es sollte erkannt werden, daß das Pyridin-Solvat offensichtlich in Wasser löslicher ist als zum Bei spiel das Propan-2-ol-Solvat. Somit kann die Anwendung des allgemeinen Ioneneffekts bei der Verwendung von verdünnter Chlorwasserstoffsäure helfen, die Auflösung des Solvats und die nachfolgende Umwandlung in das Hydrochlorid-Hemihydrat zu verhindern.

Nach dem Kontakt mit Wasser, wobei das gebundene Lösungsmittel verdrängt wird, wird das Produkt geeigneterweise, zum Beispiel unter re duziertem Druck bei erhöhter Temperatur, getrocknet. Geeignetes Trocknen kann über einem Trockenmittel, wie Phosphorpentoxid, erfolgen.

Wenn überkritisches Kohlendioxid verwendet wird, ist zu beachten, daß die Durchflußgeschwindigkeit, Temperatur und der Druck des Kohlendi oxids reguliert werden können, um eine optimale Entfernung des Lösungs mittels aus dem Paroxetin-Hydrochlorid-Solvat zu erreichen. Im allgemei nen kann Kohlendioxid unter hohem Druck, zum Beispiel bei etwa 2500 psi verwendet werden. Erhöhte Temperaturen, wie zwischen 50 und 80°C, beson ders bevorzugt zwischen 55 und 75°C, können auch bevorzugt anwendet wer den.

Die Variante i) des Verfahrens wird bevorzugt zur Herstellung der Form A verwendet.

Die Kristallisation der Solvatvorstufe des Paroxetin-Hydrochlorid- Anhydrats Form A kann bevorzugt durch die Zugabe von Impfkristallen der Solvatvorstufe des Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrats Form A erleichtert werden.

In einer anderen Ausführungsform können Impfkristalle des Paroxe tin-Hydrochlorid-Anhydrats Form A zur Erleichterung der Kristallisation der Solvatvorstufen des Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrats Form A verwen det werden.

Für die Variante ii) des Verfahrens ist zu beachten, daß ein orga nisches Lösungsmittel oder ein Gemisch organischer Lösungsmittel, das ein oder kein Solvat mit dem Paroxetin-Hydrochlorid bildet, jedoch durch herkömmliches Trocknen in einem Vakuumofen entfernbar ist, durch übliche Versuche bestimmt werden kann.

Ein Beispiel eines Lösungsmittels, das mit dem Paroxetin-Hydro chlorid ein gebundenes Solvat bildet, das jedoch durch herkömmliches Trocknen in einem Vakuumofen entfernbar ist, ist Toluol.

Toluol wird bevorzugt zur Herstellung von Form D verwendet.

Die Kristallisation der Solvatvorstufen des Paroxetin-Hydrochlo rid-Anhydrats Form D kann durch die Zugabe von Impfkristallen der Sol vatvorstufen des Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrats Form D erleichtert werden.

Impfkristalle des Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrats Form D können zur Erleichterung der Kristallisation der Solvatvorstufen des Paroxetin- Hydrochlorid-Anhydrats Form D verwendet werden.

Beispiele von Lösungsmitteln, die mit Paroxetin-Hydrochlorid kein gebundenes Solvat bilden, jedoch durch herkömmliches Trocknen in einem Vakuumofen entfernbar sind, sind Butan-1-ol und Essigsäureethylester.

Butan-1-ol wird bevorzugt zur Herstellung von Form B und Butan-1- ol oder Essigsäureethylester werden bevorzugt zur Herstellung von Form C verwendet.

Falls Form B gewünscht wird, kann diese nach oder analog zu den in Beispiel 7 angegebenen Verfahren hergestellt werden.

Die Verwendung von Impfkristallen von Form B kann bevorzugt zur Erleichterung der Kristallisation von Form B verwendet werden.

Falls Form C gewünscht wird, kann diese nach oder analog zu den in den Beispielen 8 und 12 angegebenen Verfahren hergestellt werden.

Es ist zu beachten, daß die Verwendung von Impfkristallen von Form C zur Erleichterung der Kristallisation von Form C verwendet werden kann.

Impfkristalle der Formen A, B, C und D können nach den hier be schriebenen Verfahren hergestellt werden oder sind auf Wunsch von Corporate Intellectual Property, SmithKline Beecham plc im New Frontiers Science Park, Third Avenue, Harlow, Essex, CM19 5AW, GB frei erhältlich. Form A ist BRL 29060F, Form B ist BRL 29060G, Form C ist BRL 29060H und Form D ist BRL 29060H. Proben von Impfkristallen der Formen A, B, C und D können auch von NCIMB, 23 St. Machor Drive, Aberdeen, AB2 1RY, Schott land, GB erhalten werden.

Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat, das im wesentlichen frei von Pro pan-2-ol ist, und die Formen A, B, C und D (die nachstehend alle als "Produkte der Erfindung" bezeichnet werden), können zur Behandlung und Vorbeugung der nachstehenden Erkrankungen verwendet werden:

Alkoholismus
Angstzustände
Depressionen
Zwangsneurosen (OCD)
Panikerkrankungen
chronische Schmerzen
Fettsucht
Altersdemenz
Migräne
Bulimie
Anorexie
soziale Phobie
prämenstruelles Syndrom (PMS)
Depressionen im Jugendalter
Trichotillomanie
Dysthymie
Mißbrauch chemischer oder pharmazeutischer Stoffe oder von Drogen.

Diese Erkrankungen werden hier nachstehend als "die Erkrankungen" bezeichnet.

Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Behand lung und/oder Vorbeugung einer beliebigen oder mehrerer der Erkrankungen durch das Verabreichen einer wirksamen und/oder prophylaktischen Menge eines Produkts der Erfindung an einen Leidenden, der sie benötigt, be reit.

Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Arzneimittel zur Ver wendung zur Behandlung und/oder Vorbeugung der Erkrankungen bereit, das ein Gemisch eines Produkts der Erfindung mit einem pharmazeutisch ver träglichen Träger umfaßt.

Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung der Produkte der Erfindung zur Behandlung und/oder Vorbeugung der Erkrankungen be reit.

Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung der Produkte der Erfindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Vorbeugung der Erkrankungen bereit.

Bevorzugte Erkrankungen umfassen Depressionen, OCD und Panikzu stände.

Die Zusammensetzungen dieser Erfindung sind in der Regel der ora len Verabreichung angepaßt, aber Formulierungen zur Auflösung zur paren teralen Verabreichung liegen ebenfalls innerhalb des Umfanges dieser Er findung.

Die Zusammensetzung wird in der Regel als eine Einheitsdosierungs zusammensetzung mit 1 bis 200 mg des Wirkstoffes, berechnet auf der Grundlage der freien Base, meistens mit 5 bis 100 mg, zum Beispiel 10 bis 50 mg, wie 10, 12,5, 15, 20, 25, 30 oder 40 mg bei einem menschli chen Patienten vorgelegt. Insbesondere bevorzugt enthalten Einheitsdosen 20 mg des Wirkstoffes, berechnet auf der Grundlage der freien Base. Diese Zusammensetzung wird in der Regel 1 bis 6 mal täglich, zum Bei spiel 2, 3 oder 4 mal täglich eingenommen, so daß die Gesamtmenge des verabreichten Wirkstoffes innerhalb des Bereiches von 5 bis 400 mg des Wirkstoffes, berechnet auf der Grundlage der freien Base, liegt. Insbe sondere bevorzugt wird die Einheitsdosis einmal pro Tag eingenommen.

Bevorzugte Einheitsdosierungsformen umfassen Tabletten oder Kap seln.

Die Zusammensetzungen dieser Erfindung können durch herkömmliche Mischverfahren, wie Mischen, Füllen und Pressen, formuliert werden.

Zur Verwendung in dieser Erfindung geeignete Träger umfassen ein Verdünnungsmittel, ein Bindemittel, ein Tablettensprengmittel, ein farb gebendes Mittel, einen Geschmacksstoff und/oder ein Konservierungsmit tel. Diese Mittel können auf herkömmliche Art und Weise verwendet wer den, zum Beispiel in einer Art und Weise, die bereits für auf dem Markt befindliche antidepressive Mittel verwendet wird.

Spezifische Beispiele von Arzneimitteln umfassen die in EP-B- 0 223 404 und U.S.-4 007 196 beschriebenen, in denen die Produkte der vorliegenden Erfindung als Wirkstoffe verwendet werden.

Die nachstehenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Er findung.

Beispiel 1 Kristallines, im wesentlichen von gebundenem Propan-2-ol freies Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat (Form A) i) Paroxetin-Hydrochlorid-Propan-2-ol-Solvat

150 g Paroxetin-Hydrochlorid-Hemihydrat wurden mit 1000 ml Propan- 2-ol und 300 ml Toluol in einem Rundkolben gerührt und zum Sieden er hitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt, wobei das Gesamtvolumen durch die Zugabe von frischem Propan-2-ol aufrechthalten wurde, bis der Siedepunkt etwa 82°C erreicht hatte, was zeigte, daß das gesamte Wasser entfernt war.

Man ließ das Gemisch auf etwa 50°C abkühlen, worauf es spontan kristallisierte. Der Kolbeninhalt verfestigte sich schnell zu einem dicken Brei, der mit etwa 500 ml Propan-2-ol verdünnt und kräftig ge rührt wurde. Man ließ die entstandene Suspension auf etwa 30°C abkühlen und filtrierte unter reduziertem Druck, wobei man darauf achtete, daß die Absorption von atmosphärischer Feuchtigkeit vermieden wurde. Der Lö sungsmittel-nasse Kuchen wurde im Hochvakuum über Phosphorpentoxid ge trocknet.

Ausbeute des solvatisierten Paroxetin-Hydrochlorid: 151 g, Propan- 2-ol-Gehalt: 13,0% (durch NMR geschätzt).

Das Infrarotspektrum (Nujolsuspension) zeigte unter anderem eine charakteristische Bande bei 667 cm^-1.

ii) Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat (Form A)

110 g Paroxetin-Hydrochlorid-Propan-2-ol-Solvat [Propan-2-olgehalt 13%] wurden in einem Becherglas 20 Minuten mit 275 ml Wasser gerührt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck filtriert, und der feuchte Feststoff wurde unter reduziertem Druck über Phosphorpentoxid bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute des Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrats Form A: 91,0 g
Wassergehalt: 0,13% (KF), Propan-2-ol-Gehalt: 0,05% (durch NMR geschätzt).
Schmelzpunkt: 123-125°C.

Die bei 10°C pro Minute gemessene DSC-Exotherme zeigte unter Ver wendung einer offenen Schale ein Maximum bei etwa 126°C und unter Ver wendung einer geschlossenen Schale ein Maximum bei etwa 121°C.

Das Infrarotspektrum (Nujolsuspension) zeigte unter anderem cha rakteristische Bande bei 665, 3631 und 3402 cm^-1 (siehe Fig. 1).

Elementaranalyse:
Gefordert für Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat:
C 62,38; H 5,79; N 3,83%;
gefunden:
C 62,10; H 5,89; N 3,67%.

Die Probe wurde auch durch Röntgenbeugung eines Pulvers (siehe Fig. 4) und Festphasen-¹³C-NMR (siehe Fig. 7) untersucht.

Beispiel 2 Paroxetin-Hydrochlorid-Propan-2-ol-Solvat

42,09 g der freien Base Paroxetin wurden in 210 ml Propan-2-ol (Fisons, SLR-Qualität) gelöst. Chlorwasserstoffgas wurde in einen ge kühlten Kolben mit 157 g Propan-2-ol geleitet, bis 20,8 g Chlorwasser stoff absorbiert waren. 39 g dieser Lösung (mit etwa 4,6 g Chlorwasser stoff) wurden schnell zu der Paroxetinlösung gegeben, und das Gemisch wurde kräftig gerührt. Nach etwa 1 Minute begann die Kristallisation, und das Gemisch verfestigte sich schnell zu einem nicht rührbaren Brei, den man 1 Stunde stehen ließ. Das Produkt wurde durch Filtration aufge nommen, mit 50 ml Propan-2-ol gewaschen und unter reduziertem Druck bei Umgebungstemperatur in einem Exsikkator mit Phosphorpentoxid bis zur Ge wichtskonstanz getrocknet. Die Probe wurde durch NMR-Spektrometrie ana lysiert, und ein Gehalt von etwa 6 Gew.-% Propan-2-ol wurde gefunden. Ein Teil der Probe wurde in einen auf 50°C eingestellten Vakuumofen ge geben und weiter bis zur Gewichtskonstanz getrocknet, was weitere 4 Tage dauerte. Die NMR-Spektrometrie zeigte, daß die Probe etwa 2 Gew.-% Pro pan-2-ol enthielt.

Beispiel 3 Paroxetin-Hydrochlorid-Propan-2-ol-Solvat

52,37 g der freien Base Paroxetin wurden in 250 ml trockenem Pro pan-2-ol gelöst, und eine Lösung von Chlorwasserstoffgas in trockenem Propan-2-ol (50 g Lösung mit etwa 5,8 g Chlorwasserstoff) wurde unter kräftigem Rühren schnell zugegeben. Nach etwa 30 Sekunden begann die Kristallisation, und das Gemisch wurde weitere 30 Minuten bei Umgebungs temperatur gerührt, um eine vollständige Kristallisation zu ermöglichen. Das Produkt wurde durch Vakuumfiltration isoliert, mit 25 ml trockenem Propan-2-ol gewaschen und in einem Exsikkator mit Phosphorpentoxid bei Umgebungstemperatur unter reduziertem Druck getrocknet.

Nach 3 Tagen wurde eine Probe durch NMR analysiert und ein Gehalt von 10,5% Propan-2-ol gefunden. Das übrige Material wurde weitere 3 Tage unter reduziertem Druck mit frischem Phosphorpentoxid in einem Ex sikkator bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Die NMR-Analyse zeigte, daß das Produkt 5,7% Gew./Gew. Propan-2-ol enthielt.

Beispiel 4 Kristallines, im wesentlichen von gebundenem Pyridin freies Paroxetin- Hydrochlorid-Anhydrat (Form A) i) Herstellung von Paroxetin-Hydrochlorid-Pyridin-Solvat

20,0 g Paroxetin-Hydrochlorid mit ca. 2% Propan-2-ol wurden in 200 ml heißem Pyridin gelöst, und ein Teil des Lösungsmittels wurde durch Destillation entfernt. Der Kolben wurde verschlossen, und man ließ ihn abkühlen, worauf die blaßrote Lösung spontan kristallisierte. Die dicke Suspension wurde gut gerührt, filtriert, wobei ein übermäßiger Kontakt mit atmosphärischer Feuchtigkeit vermieden wurde, und der Fest stoff wurde auf dem Filter mit 25 ml Pyridin gewaschen. Das Produkt wurde unter Hochvakuum über Phosphorpentoxid getrocknet.
Ausbeute: 22,0 g.

Die mikroskopische Untersuchung zeigte, daß das Produkt in Form von Kristallnadeln vorlag, und die NMR-Analyse zeigte die Gegenwart von 15,2 Gew.-% Pyridin (Theorie für ein 1 : 1 Solvat 17,77%). Das Infrarot spektrum (Nujolsuspension) des Pyridin-Solvats unterschied sich sowohl von dem des Hemihydrats als auch von dem des Anhydrats Form A und zeigte im besonderen keine signifikanten Bande im Bereich von 3000 cm^-1. Das Pyridin-Solvat ergab auch ein charakteristisches Röntgenbeugungsmuster für das Pulver.

ii) Herstellung von Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat (Form A)

5,00 g Paroxetin-Hydrochlorid-Pyridin-Solvat wurden zu 25 ml 5 M Chlorwasserstoffsäure in einem Becherglas gegeben und 5 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, gut abgesaugt und mit 15 ml Wasser gewa schen. Die Kristalle wurden unter Hochvakuum über Phosphorpentoxid ge trocknet.
Ausbeute: 4,00 g.

Das Infrarotspektrum (Nujolsuspension) stimmte mit dem des Paroxe tin-Hydrochlorid-Anhydrats Form A überein, und durch NMR-Analyse konnte kein Pyridin festgestellt werden.

Beispiel 5 Im wesentlichen von gebundener Essigsäure freies Paroxetin-Hydrochlorid- Anhydrat (Form A) i) Herstellung von Paroxetin-Hydrochlorid-Essigsäure-Solvat

30,0 g Paroxetin-Hydrochlorid mit etwa 2% Propan-2-ol wurden in 120 ml heißem Eisessig gelöst, und ein Teil des Lösungsmittels wurde durch Destillation entfernt. Der Kolben wurde verschlossen, und man ließ ihn über Nacht abkühlen. Die klare, blaßgelbe Lösung wurde mit Paroxe tin-Hydrochlorid-Anhydrat Form A angeimpft, mit Ultraschall beschallt und bei Raumtemperatur mehrere Stunden gerührt. Man ließ das Gemisch 24 Stunden stehen, filtrierte, und das Produkt wurde unter Hochvakuum in einem Exsikkator mit Kaliumhydroxid getrocknet.
Ausbeute: 17,29 g.

Die NMR-Analyse zeigte die Gegenwart von 13,5 Gew.-% Essigsäure (Theorie für ein 1 : 1 Solvat 14,10%). Das Infrarotspektrum (Nujolsuspen sion) des Essigsäuresolvats unterschied sich sowohl von dem des Paroxe tin-Hydrochlorid-Hemihydrats als auch von dem des -Anhydrats Form A und zeigte im besonderen eine starke Bande bei 1705 cm^-1, die gebundene Es sigsäure anzeigte, und keine signifikanten Bande im Bereich von 3000 cm^-1. Das Essigsäure-Solvat ergab auch ein charakteristisches Röntgen beugungsmuster für das Pulver.

ii) Herstellung von Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat (Form A)

1,00 g Paroxetin-Hydrochlorid-Essigsäure-Solvat wurde mit 5 ml 5 M Chlorwasserstoffsäure behandelt und 5 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, gut abgesaugt, und die Kristalle wurden unter Hochvakuum in einem Exsikkator mit Phosphorpentoxid getrocknet.
Ausbeute: 0,80 g.

Das Infrarotspektrum (Nujolsuspension) bestätigte, daß das Produkt Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat Form A war. Die NMR-Analyse zeigte die Gegenwart von etwa 0,4% Essigsäure. Die mikroskopische Untersuchung zeigte, daß das Material in Form von fragmentierten Nadeln vorlag.

Beispiel 6 Im wesentlichen von gebundenem Acetonitril freies Paroxetin-Hydrochlo rid-Anhydrat (Form A) i) Herstellung von Paroxetin-Hydrochlorid-Acetonitril-Solvat

10,8 g Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat Form A, das unter Verwen dung des Verfahrens von Beispiel 1 hergestellt wurde, wurden in 40 ml warmem, wasserfreiem Acetonitril in einem Erlenmeyerkolben gelöst, die ser verschlossen und 1 Stunde im Kühlschrank gekühlt, wobei sich während dieser Zeit einige Kristalle abschieden. Das Gemisch wurde mit Ultra schall beschallt, in den Kühlschrank zurückgestellt und über Nacht be lassen. Der Inhalt verfestigte sich zu einem dicken Brei. Am nächsten Morgen wurde der Brei durch kräftiges Schütteln und Beschallen mit Ul traschall aufgebrochen, und das Gemisch filtriert. Das Produkt wurde unter Hochvakuum in einem Exsikkator mit Phosphorpentoxid getrocknet.
Ausbeute: 9,30 g, Acetonitrilgehalt: 2,5% (durch NMR).

ii) Herstellung von Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat (Form A)

4,23 Paroxetin-Hydrochlorid-Acetonitril-Solvat wurden 10 Minuten in 20,6 g Wasser gerührt. Der Feststoff wurde durch Vakuumfiltration aufgenommen, auf dem Filter mit 10 ml Wasser gewaschen und in einem Va kuumofen mit Phosphorpentoxid bei 50°C getrocknet.
Ausbeute: 3,75 g.

Das IR-Spektrum zeigte, daß das Produkt Paroxetin-Hydrochlorid-An hydrat Form A war.
Acetonitrilgehalt: etwa 0,5% (durch NMR).

Beispiel 7 Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat (Form B)

10,0 g der freien Base Paroxetin wurden bei Raumtemperatur in 25 ml Butan-1-ol gelöst, und eine Lösung von 1,25 g Chlorwasserstoffgas in 15 ml Butan-1-ol wurde zugegeben. Die klare, blasse, rotbraune Lösung wurde verschlossen und über Nacht in einem Kühlschrank aufbewahrt. Eine kleine Menge kristallines Material bildete sich auf dem Boden des Kol bens, und die Beschallung mit Ultraschall wurde zur Kristallisation der Hauptmenge verwendet. Das Gemisch wurde erneut über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt, dann ließ man es auf Raumtemperatur erwärmen und filtrierte es ab. Das Produkt wurde unter Hochvakuum in einem Exsikkator mit Phos phorpentoxid getrocknet.

Die mikroskopische Untersuchung mit einem Polarisationsmikroskop zeigte, daß die Probe in Form von federförmigen Kristallen vorlag.
Schmelzpunkt: 137-138°C.

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) entsprach dem einer Standardprobe von Paroxetin-Hydrochlorid.

Die Elementaranalyse stimmte mit wasserfreiem Paroxetin-Hydrochlo rid überein:

Gefordert für C₁₉H₂₁NClFO₃:
C 62,38; H 5,79; N 3,83; Cl 9,69%;
gefunden:
C 62,08; H 5,75; N 3,81; Cl 9,62%.

Das Röntgenbeugungsdiagramm des Pulvers bestätigte, daß die Probe kristallin war (siehe Fig. 5). Das Beugungsdiagramm unterschied sich sowohl von dem des Hemihydrats als auch von dem des Anhydrats Form A.

Das IR-Spektrum (Nujolsuspension) unterschied sich auch sowohl von dem des Hemihydrats als auch von dem des Anhydrats Form A (siehe Fig. 2).

Die bei 10°C pro Minute gemessene DSC-Exotherme zeigte sowohl in offenen als auch geschlossenen Schalen ein Maximum bei etwa 137°C.

Die Probe wurde auch durch Festphasen-¹³C-NMR (siehe Fig. 8) untersucht.

Beispiel 8 Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat (Form C)

300 g Paroxetin-Hydrochlorid-Hemihydrat und 1200 ml Toluol wurden unter Rückfluß erhitzt, und das Wasser wurde unter Verwendung eines Dean-und-Stark-Apparates entfernt. Als kein weiteres Wasser mehr aufge fangen werden konnte, wurde die Hauptmenge des Toluols durch Destilla tion entfernt und durch wasserfreies Butan-1-ol ersetzt. Die Destilla tion wurde fortgesetzt, bis die Temperatur des Destillationsapparates etwa 117°C erreichte, was anzeigte, daß das gesamte Toluol entfernt war. Das Gemisch wurde mit Butan-1-ol auf etwa 1200 ml verdünnt, und man ließ es abkühlen. Bei etwa 42°C wurden Impfkristalle des Paroxetin-Hydrochlo rid-Anhydrats Form B (Nadeln) zugegeben. Obwohl die Kristallisation dann begann, wurde beobachtet, daß das Produkt in Form von gut geformten Prismen vorlag, was anzeigte, daß das Produkt in einer zu den zugegebe nen Impfkristallen unterschiedlichen Form kristallisierte.

Man ließ das Gemisch über Nacht stehen und filtrierte es anschlie ßend ab. Die Kristalle wurden auf dem Filter mit Butan-1-ol gewaschen und anschließend unter reduziertem Druck bei 50°C über Phosphorpentoxid getrocknet.
Ausbeute: 250 g
Schmelzpunkt: 162-164°C.

Die Analyse durch NMR (CDCl₃) bestätigte, daß das Produkt Paroxe tin-Hydrochlorid war, und zeigte die Gegenwart einer Spur von ca. 0,1 Gew.-% Butan-1-ol. Das Infrarotspektrum (Nujolsuspension) unterschied sich sowohl von Form A als auch B (siehe Fig. 3).
Wassergehalt: 0,06% (KF).

Die Elementaranalyse stimmte mit wasserfreiem Paroxetin-Hydrochlo rid überein:

Gefordert für C₁₉H₂₁NClFO₃:
C 62,38; H 5,79; N 3,83; Cl 9,69%;
gefunden:
C 62,23; H 5,67; N 3,83; Cl 9,74%.

Die bei 10°C pro Minute gemessene DSC-Exotherme zeigte sowohl in offenen als auch geschlossenen Schalen ein Maximum bei etwa 161°C.

Das Röntgenbeugungsdiagramm des Pulvers bestätigte, daß die Probe kristallin war (siehe Fig. 6). Das Beugungsdiagramm unterschied sich sowohl von dem des Anhydrats Form A als auch von dem des Anhydrats Form B.

Die Probe wurde auch durch Festphasen-¹³C-NMR (siehe Fig. 9) un tersucht.

Beispiel 9 Im wesentlichen von gebundenem Aceton freies Paroxetin-Hydrochlorid- Anhydrat (Form A) i) Paroxetin-Hydrochlorid-Aceton-Solvat

10,51 g der freien Base Paroxetin wurden in 40 ml Aceton (mit einem Molekularsieb mit 4 Å getrocknet) gelöst, und eine Lösung von 1,31 g Chlorwasserstoffgas in 10 ml trockenem Aceton wurde unter Rühren zuge geben. Die Kristallisation trat innerhalb 1 Minute spontan ein, und das Gemisch wurde schnell nicht mehr rührbar. Nach etwa einer halben Stunde wurde das Produkt filtriert, in einen Exsikkator über Phosphorpentoxid gegeben und über Nacht bei Umgebungstemperatur getrocknet.

Gewicht des Produkts: 11,24 g. Acetongehalt (durch NMR geschätzt) 4% Gew./Gew. Das Infrarotspektrum zeigte eine charakteristische Bande bei 667 cm^-1.

Etwa die Hälfte des Produkts wurde in einen auf 50°C eingestellten Vakuumofen gegeben und weiter bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Die NMR-Analyse des entstandenen Produkts zeigte die Gegenwart von 1,2% Gew./Gew. Aceton.

ii) Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat (Form A)

5,18 g einer Probe des Aceton-Solvats wurden 10 Minuten in 20 ml Wasser gerührt, filtriert und in einem Vakuumofen mit Phosphorpentoxid bei 50°C getrocknet.

Gewicht des Produkts: 4,63 g. Die NMR-Analyse zeigte die Gegenwart von 0,6% Gew./Gew. Aceton. Das Infrarotspektrum entsprach dem Spektrum des Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrats Form A und zeigte eine charakteristische Bande bei 665 cm^-1.

Beispiel 10 Im wesentlichen von gebundenem Ethanol freies Paroxetin-Hydrochlorid- Anhydrat (Form A) i) Paroxetin-Hydrochlorid-Ethanol-Solvat

11,25 g der freien Base Paroxetin wurden in 40 ml absolutem Etha nol gelöst, und eine Lösung von 1,9 g Chlorwasserstoffgas in 20 ml abso lutem Ethanol wurde unter Rühren zugegeben. Nach 10 Minuten gab es kein Anzeichen einer Kristallisation, so daß die klare Lösung mit Paroxetin- Hydrochlorid-Anhydrat Form A angeimpft wurde. Nach 30 Minuten gab es noch kein Anzeichen einer Kristallisation, so daß die Lösung unter redu ziertem Druck auf etwa die Hälfte des Volumens eingedampft und erneut angeimpft wurde. Zu diesem Zeitpunkt wurde eine langsame Kristallisation beobachtet, und das Gemisch wurde eine weitere Stunde belassen. Die ent standene kristalline Masse wurde bei Umgebungstemperatur in einem Va kuumexsikkator mit Phosphorpentoxid getrocknet.

Gewicht des Produkts: 11,87 g. Ethanolgehalt (durch NMR geschätzt) 4% Gew./Gew. Das Infrarotspektrum zeigte eine charakteristische Bande bei 667 cm^-1.

Eine kleine Probe wurde in einen auf 50°C eingestellten Vakuumofen gegeben und weiter getrocknet. Die NMR-Analyse des entstandenen Produkts zeigte die Gegenwart von 0,7% Gew./Gew. Ethanol. Das Infrarotspektrum entsprach dem Spektrum des Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrats Form A und zeigte eine charakteristische Bande bei 665 cm^-1.

ii) Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat (Form A)

5,3 g einer Probe des Ethanol-Solvats wurden 10 Minuten in 20 ml Wasser gerührt, filtriert und in einem Exsikkator mit Phosphorpentoxid über Nacht bei Umgebungstemperatur getrocknet.

Gewicht des Produkts: 4,56 g. Die NMR-Analyse zeigte die Gegenwart von weniger als 0,4% Gew./Gew. Ethanol. Das Infrarotspektrum entsprach dem Spektrum des Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrats Form A und zeigte eine charakteristische Bande bei 665 cm^-1.

Beispiel 11 Im wesentlichen von gebundenem Chloroform freies Paroxetin-Hydrochlorid- Anhydrat (Form A) i) Paroxetin-Hydrochlorid-Chloroform-Solvat

8,54 g der freien Base Paroxetin wurden in 30 ml Chloroform ge löst, und eine Lösung von 1,05 g Chlorwasserstoffgas in 10 ml Chloroform wurde unter Rühren zugegeben. Nach 5 Minuten gab es kein Anzeichen einer Kristallisation, so daß die klare Lösung mit Paroxetin-Hydrochlorid-An hydrat Form A angeimpft wurde. Nach 15 Minuten gab es noch kein Anzei chen einer Kristallisation, so daß Chlorwasserstoff durch die Lösung ge leitet wurde, bis die orange Farbe verschwand. Nach 1 Stunde konnte man Anzeichen einer sehr langsamen Kristallisation in Form von großen, für das Auge sichtbaren Kristallnadeln beobachten. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde zur Kristallisation in einem verschlossenen Kolben belas sen, anschließend filtriert und bei Umgebungstemperatur in einem Va kuumexsikkator mit Phosphorpentoxid getrocknet.

Gewicht des Produkts: 5,65 g. Chloroformgehalt (durch NMR ge schätzt): 12% Gew./Gew. Das Infrarotspektrum zeigte eine charakteri stische Bande bei 667 cm^-1.

Eine kleine Probe wurde in einen auf 50°C eingestellten Vakuumofen gegeben und weiter getrocknet. Die NMR-Analyse des entstandenen Produkts zeigte die Gegenwart von 3,4% Gew./Gew. Chloroform.

ii) Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat (Form A)

2,0 g einer Probe des Chloroformsolvats mit 12,5% Chloroform wur den 10 Minuten in 8 ml Wasser gerührt, filtriert und über Nacht in einem Vakuumofen bei 50°C getrocknet.

Gewicht des Produkts: 1,09 g. Die NMR-Analyse zeigte die Gegenwart von etwa als 0,8% Gew./Gew. Chloroform. Das Infrarotspektrum entsprach dem Spektrum des Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrats Form A und zeigte eine charakteristische Bande bei 665 cm^-1.

Beispiel 12 Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat (Form C)

8,5 g der freien Base Paroxetin wurden in 40 ml Essigsäureethyl ester gelöst, und Chlorwasserstoffgas wurde eingeleitet, bis sich das Gewicht des Kolbens und Inhalts auf 1,1 g erhöht hatte. Nach 15 Minuten gab es kein Anzeichen einer Kristallisation, so daß die klare Lösung mit Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat Form A angeimpft wurde. Nach weiterem 1- stündigem Rühren konnte man Anzeichen einer sehr langsamen Kristallisa tion beobachten. Man ließ das Gemisch über Nacht zur Kristallisation in einem verschlossenen Kolben rühren, filtrierte es anschließend und trocknete es bei Umgebungstemperatur in einem Vakuumexsikkator mit Phos phorpentoxid.

Gewicht des Produkts: 7,56 g. Essigsäureethylestergehalt (durch NMR geschätzt): 0,4% Gew./Gew. Das Infrarotspektrum unterschied sich sowohl von dem des Paroxetin-Hydrochlorid-Hemihydrats als auch von dem des -anhydrats Form A und stimmte mit dem in Beispiel 8 erhaltenen Infrarotspektrum überein.

Beispiel 13 Im wesentlichen von gebundenem Propan-1-ol freies Paroxetin-Hydrochlo rid-Anhydrat (Form A) i) Herstellung von Paroxetin-Hydrochlorid-Propan-1-ol-Solvat

10,6 g der freien Base Paroxetin wurden in 30 ml Propan-1-ol ge löst, und 1,25 g Chlorwasserstoffgas wurden in die Lösung geleitet. Die warme Lösung wurde mit Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat Form B angeimpft und mit Ultraschall beschallt, worauf die blaßrote Lösung schnell kri stallisierte. Die dicke Suspension wurde mit 25 ml Propan-1-ol verdünnt, filtriert, wobei ein übermäßiger Kontakt mit atmosphärischer Feuchtig keit vermieden wurde, und das Produkt wurde unter reduziertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet.
Ausbeute: 10,3 g.

Die NMR-Analyse zeigte die Gegenwart von etwa 7 Gew.-% Propan-1- ol. Das Infrarotspektrum (Nujolsuspension) zeigte, daß das Produkt nicht in der Form B, sondern als solvatisierte Spezies mit einer signifikanten Bande bei etwa 667 cm^-1 vorlag. Das Propan-1-ol-Solvat ergab auch ein charakteristisches Röntgenbeugungsmuster für das Pulver.

ii) Herstellung von Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat (Form A)

5,24 g Paroxetin-Hydrochlorid-Propan-1-ol-Solvat wurden 10 Minuten in 25 ml Wasser gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Produkt wurde mit 10 ml Wasser gewaschen. Die Kristalle wurden im Hochvakuum über Phosphorpentoxid bei 50°C getrocknet.
Ausbeute: 4,35 g.

Das Infrarotspektrum (Nujolsuspension) bestätigte, daß das Produkt das Anhydrat Form A war. Die NMR-Analyse zeigte die Gegenwart von ca. 0,25 Gew.-% Propan-1-ol.

Beispiel 14 Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat (Form D) i) Herstellung von Paroxetin-Hydrochlorid-Toluol-Solvat

100 g Paroxetin-Hydrochlorid-Hemihydrat wurden unter Rückfluß in 1000 ml Toluol gerührt, und das Wasser wurde unter Verwendung eines Dean-und-Stark-Apparates entfernt. Man ließ die Lösung abkühlen, impfte mit Paroxetin-Hydrochlorid Form A an und beschallte mit Ultraschall. Die Kristallisation wurde nicht ausgelöst, aber nach 40-minütigem Rühren bei Raumtemperatur verfestigte sich der Kolbeninhalt plötzlich zu einem dicken Brei. Das Produkt wurde durch Filtration aufgenommen und unter reduziertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet.

Die NMR-Analyse des Produkts zeigte die Gegenwart von etwa 10% Gew./Gew. Toluol. Das Toluol-Solvat ergab ein charakteristisches IR- Spektrum, das eine charakteristische Bande bei 672 cm^-1 zeigte.

Das vorstehende Verfahren wurde unter Animpfen mit Toluol-Solvat wiederholt, und das Produkt wurde unter reduziertem Druck über Phosphor pentoxid getrocknet.
Ausbeute des Toluol-Solvats: 106,7 g.

Die NMR-Analyse des Produkts zeigte die Gegenwart von etwa 10% Gew./Gew. Toluol. Das Produkt ergab ein charakteristisches Röntgenbeu gungsdiagramm des Pulvers.

ii) Auflösen des Toluol-Solvats

20,0 g Toluol-Solvat wurden 18 Stunden auf 80°C unter reduziertem Druck über Phosphorpentoxid erhitzt. Die NMR-Analyse zeigte die Gegen wart von etwa 0,3% Gew./Gew. Toluol.
Wassergehalt: 0,08% (KF)
Schmelzpunkt: ca. 125°C.

Beispiel 15 Im wesentlichen von gebundenem Tetrahydrofuran freies Paroxetin- Hydrochlorid-Anhydrat (Form A) i) Paroxetin-Hydrochlorid-Tetrahydrofuran-Solvat

10,26 g der freien Base Paroxetin wurden in 35 ml trockenem Tetra hydrofuran gelöst, und eine Lösung von 1,3 g Chlorwasserstoffgas in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde unter kräftigem Rühren zugegeben. Nach einer kurzen Zeitdauer, während die Lösung klar blieb, begann eine schnelle Kristallisation, so daß das Gemisch innerhalb weniger Minuten nicht mehr rührbar wurde. Nach einer weiteren halben Stunde wurde das Produkt durch Filtration aufgenommen und bei Umgebungstemperatur in einem Vakuumexsikkator mit Phosphorpentoxid getrocknet.

Gewicht des Produkts: 12,31 g. Tetrahydrofurangehalt (durch NMR geschätzt): 11,4% Gew./Gew. Das Infrarotspektrum zeigte eine charakte ristische Bande des Solvats bei 667 cm^-1.

Eine kleine Probe wurde in einen auf 50°C eingestellten Vakuumofen gegeben und über das Wochenende getrocknet. Die NMR-Analyse des entstan denen Produkts zeigte die Gegenwart von 1,3% Gew./Gew. Tetrahydrofuran.

ii) Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat (Form A)

Eine Probe von 5,0 g Tetrahydrofuran-Solvat mit 11,4% Tetrahydro furan wurde 10 Minuten in 20 ml Wasser gerührt, filtriert und in einem Vakuumofen bei 50°C getrocknet.

Gewicht des Produkts: 3,79 g. Die NMR-Analyse zeigte die Gegenwart von etwa 0,02% Gew./Gew. Tetrahydrofuran. Das Infrarotspektrum ent sprach dem Spektrum des Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrats Form A und zeigte eine charakteristische Bande bei 665 cm^-1.

Beispiel 16 Im wesentlichen von gebundenem Propan-2-ol freies Paroxetin- Hydrochlorid-Anhydrat (Form A)

70 mg Paroxetin-Hydrochlorid-Propan-2-ol-Solvat (mit 11,6% Pro pan-2-ol) (Beispiel 2 oder 3) wurden mit einem Kohlendioxidstrom (3 ml/Minute, 55°C und 2500 psi) behandelt. Nach 30 Minuten war der Propan-2-olgehalt auf 5,2% erniedrigt und nach insgesamt 120 Minuten war er weiter auf 0,4% erniedrigt. Die Temperatur wurde anschließend auf 75°C erhöht, und nach 30 Minuten betrug der Propan-2-olgehalt 0,13%. Nach weiteren 60 Minuten bei 75°C betrug der Propan-2-olgehalt 0,07%.

In einem getrennten Versuch wurden 70 mg Propan-2-ol-Solvat mit Kohlendioxid (3 ml/Minute, 75°C und 2500 psi) extrahiert. Nach 150 Minu ten betrug der Propan-2-olgehalt 0,19%.

Dieser Versuch wurde an einer größeren Probe des Solvats mit 350 mg unter denselben Bedingungen wiederholt, und der Propan-2-olgehalt betrug nach 150 Minuten 0,16%.

Beispiel 17 Kristallisation von Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat Form C aus 2-Butanon durch Animpfen

7.0 g Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat Form C wurden in 40 ml was serfreiem 2-Butanon zum Sieden erhitzt, und man ließ die Lösung auf ca. 40°C abkühlen. Impfkristalle der Form C wurden zugegeben, und man ließ das Gemisch unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen. Das Produkt wurde durch Filtration aufgenommen, mit 20 ml wasserfreiem 2-Butanon gewaschen und in einem Ofen bei 100°C getrocknet.
Gewicht des getrockneten Produkts: 5,95 g
Schmelzpunkt: 162-163°C.

Das Infrarotspektrum (Nujolsuspension) stimmte mit Paroxetin-Hy drochlorid-Anhydrat Form C überein.

Beispiel 18 Kristallisation des Paroxetin-Hydrochlorids aus Toluol durch Animpfen

20,0 g Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat Form C wurden in 200 ml siedendem Toluol gelöst, und in 4 Erlenmeyerkolben wurden jeweils etwa 50 ml der Lösung gegeben. Jeder Kolben wurde zur Entfernung von Impfkri stallen erneut zum Sieden erhitzt, wobei man einen Teil des Toluoldamp fes unter Rückfluß entweichen ließ. Kolben 1 wurde sofort mit einem Schliffstopfen verschlossen und zum Abkühlen beiseite gestellt. Die übrigen Kolben wurden mit Folie verschlossen, und man ließ sie etwas abkühlen, bevor die Impfkristalle wie nachstehend zugegeben wurden:
Kolben 2 wurde mit Paroxetin-Hydrochlorid-Toluol-Solvat angeimpft.

Kolben 3 wurde mit Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat Form B ange impft.

Kolben 4 wurde mit Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat Form C ange impft.

Die zugegebenen Impfkristalle blieben ungelöst. Die Kolben wurden mit Schliffstopfen verschlossen, einige Sekunden leicht gerührt, und an schließend zum Abkühlen beiseite gestellt. Im Kolben 2 wurde eine sehr schnelle Kristallisation beobachtet, während in den Kolben 3 und 4 die Kristallisation langsamer stattfand. Zu diesem Zeitpunkt blieb der Kol ben 1 vollständig klar, und alle 4 Kolben wurden über Nacht bei Raumtem peratur belassen. Am nächsten Morgen enthielt der Kolben 1 nur wenige Kristalle, während die Kolben 2, 3 und 4 eine beträchtliche Kristallisa tion aufwiesen.

Der Kolben 1 wurde mehrere Stunden leicht gerührt, wobei während dieser Zeit die Hauptmenge des Paroxetin-Hydrochlorids kristallisierte.

Das Produkt aus jedem Kolben wurde durch Filtration aufgenommen und bei 50°C unter reduziertem Druck getrocknet.

Kolben 1 (nicht angeimpft):
Gewicht des Produkts: 4,25 g
Aussehen: kurze Nadeln/Stäbchen
Infrarotspektrum: übereinstimmend mit Paroxetin-Hydrochlorid- Anhydrat Form C
Schmelzpunkt: 161-162°C

Kolben 2 (mit Toluol-Solvat angeimpft):
Gewicht des Produkts: 3,80 g
Aussehen: lange, feine Nadeln
Infrarotspektrum: übereinstimmend mit Paroxetin-Hydrochlorid- Toluol-Solvat
Lösungsmittelgehalt: 11% Gew./Gew. Toluol durch NMR
Schmelzpunkt: erstes Schmelzen bei etwa 70°C mit nach folgender Wiederverfestigung und weiteres Schmelzen bei 161-162°C

Kolben 3 (mit Anhydrat Form B angeimpft):
Gewicht des Produkts: 4,20 g
Aussehen: Nadeln
Infrarotspektrum: übereinstimmend mit Paroxetin-Hydrochlorid- Anhydrat Form B
Lösungsmittelgehalt: 0,8% Gew./Gew. Toluol durch NMR
Schmelzpunkt: 138-140°C

Kolben 4 (mit Anhydrat Form C angeimpft):
Gewicht des Produkts: 4,93 g
Aussehen: Nadeln
Infrarotspektrum: übereinstimmend mit Paroxetin-Hydrochlorid- Anhydrat Form C
Lösungsmittelgehalt: 0,8% Gew./Gew. Toluol durch NMR
Schmelzpunkt: 161-162°C

Beispiel 19 Kristallines, im wesentlichen von gebundenem Propan-2-ol freies Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat (Form A)

1 g Paroxetin-Hydrochlorid-Propan-2-ol-Solvat mit 2,6% Propan-2- ol, das in einem Vakuumofen getrocknet wurde, wurde in ein Glasrohr ge geben. Das Rohr wurde in ein auf 50°C eingestelltes Wasserbad getaucht, und bei einer Temperatur von 40°C mit Wasserdampf gesättigter, gasförmi ger Stickstoff wurde durch die Probe geleitet. Nach 10 Stunden wurde eine kleine Probe entfernt und durch NMR analysiert, das zeigte, daß die Konzentration von Propan-2-ol auf 2,0% gesunken war. Die Temperatur des das Rohr umgebenden Wasserbades wurde auf 80°C erhöht, und die Tempera tur, bei der das durch die Probe geleitete Gas gesättigt war, wurde auf 70°C erhöht. Nach 10 Stunden wurde aus dem Rohrinhalt erneut eine Probe entnommen und durch NMR analysiert, das zeigte, daß die Propan-2-ol-Kon zentration weiter auf 1,0% gefallen war.

Beispiel 20 Im wesentlichen von gebundenem Aceton freies Paroxetin-Hydrochlorid- Anhydrat (Form A) i) Herstellung von Paroxetin-Hydrochlorid-Aceton-Solvat

Eine Suspension von 5,0 g Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat Form C (Prismen) in 75 ml Aceton wurde zum Sieden erhitzt, wobei sich eine Men ge feiner Nadeln ergab. Der Kolben wurde verschlossen, und man ließ ihn über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Das Lösungsmittel wurde bei nied riger Temperatur unter Verwendung eines Rotationsverdampfers entfernt und durch 100 ml Hexan ersetzt. Das Lösungsmittel wurde erneut bei nied riger Temperatur entfernt, wobei sich das Aceton-Solvat als kristalliner Rückstand ergab. Die NMR-Analyse zeigte die Gegenwart von 12,2 Gew.-% Aceton, und das IR-Spektrum (Nujolsuspension) zeigte charakteristische Bande bei 667 und 1714 cm^-1.

ii) Herstellung von Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat (Form A) aus dem Aceton-Solvat

5.3 g Paroxetin-Hydrochlorid Form C wurden durch ein ähnliches Verfahren wie das vorstehend beschriebene in das Aceton-Solvat umgewan delt. 50 ml Wasser wurden zugegeben, und die entstandene Suspension wur de 10 Minuten leicht geschüttelt. Der weiße Feststoff wurde durch Fil tration aufgenommen, sorgfältig abgesaugt und in einem Vakuumofen bei 50°C getrocknet.

Ausbeute: 4,60 g. Acetongehalt (NMR): 0,1 Gew.-%. Das IR-Spektrum (Nujolsuspension) stimmte mit dem einer Standardprobe von Paroxetin-Hy drochlorid-Anhydrat Form A überein.

Beispiel 21 Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat (Form D) i) Herstellung von Paroxetin-Hydrochlorid-Toluol-Solvat

Eine wasserfreie Lösung von Paroxetin-Hydrochlorid in Toluol wurde durch das Refluxieren eines Gemisches aus Paroxetin-Hydrochlorid-Hemihy drat und Toluol in einem Dean-und-Stark-Apparat hergestellt, bis kein Wasser mehr aufgefangen werden konnte. Man ließ die Lösung abkühlen und impfte mit Paroxetin-Hydrochlorid-Toluol-Solvat an. Das Produkt wurde durch Filtration aufgenommen, mit Toluol gewaschen und in einem Vakuum ofen bei 50°C getrocknet. Die NMR-Analyse zeigte die Gegenwart von 18 Gew.-% Toluol. Das Infrarotspektrum, das bei 22°C unter Verwendung eines Perkin-Elmer 1720X FT-IR-Spektrometers, das mit einem Spectra-Tech IR-Plan-Mikroskop verbunden war, aufgenommen wurde, ist in den Fig. 10A und 10B gezeigt.

ii) Herstellung von Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat Form D

Eine kleine Probe von Paroxetin-Hydrochlorid-Toluol-Solvat (To luolgehalt: 18% Gew./Gew.) wurde auf 80°C erhitzt und das erzeugte Paroxetin-Hydrochlprid-Anhydrat Form D wurde durch Infrarotmikrospektro metrie unter Verwendung eines Perkin-Elmer 1720X FT-IR-Spektrometers, das mit einem Spectra-Tech IR-Plan-Mikroskop verbunden war, untersucht. Das entstandene Infrarotspektrum ist in den Fig. 11A und 11B gezeigt.

Claims

1. Im wesentlichen von gebundenem Propan-2-ol freies Paroxetin-Hydro chlorid-Anhydrat.

2. Im wesentlichen von gebundenem organischem Lösungsmittel freies Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat.

3. Im wesentlichen von gebundenem Propan-2-ol freies Paroxetin-Hydro chlorid-Anhydrat, mit der Maßgabe, daß es nicht die Form Z ist.

4. Andere Paroxetin-Hydrochlorid-Solvate als das Propan-2-ol-Solvat.

5. Paroxetin-Hydrochlorid-Solvate nach Anspruch 4, wobei der solvat bildende Stoff aus Alkoholen mit Ausnahme von Propan-2-ol, organischen Säuren, organischen Basen, Nitrilen, Ketonen, Ethern, chlorierten Koh lenwasserstoffen und Kohlenwasserstoffen ausgewählt ist.

6. Paroxetin-Hydrochlorid-Solvat nach Anspruch 4, wobei der solvat bildende Stoff aus Propan-1-ol, Ethanol, Essigsäure, Pyridin, Acetoni tril, Aceton, Tetrahydrofuran, Chloroform und Toluol ausgewählt ist.

7. Im wesentlichen von gebundenem Propan-2-ol freies Paroxetin-Hydro chlorid-Anhydrat in weitgehend reiner Form.

8. Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat nach Anspruch 1 in Form A, dadurch gekennzeichnet, daß es einen Schmelzpunkt von etwa 123-125°C aufweist, wenn es in ähnlicher Reinheit wie das in Beispiel 1 beschriebene Mate rial erhalten wird, signifikante IR-Bande (Fig. 1) bei etwa 513, 538, 571, 592, 613, 665, 722, 761, 783, 806, 818, 839, 888, 906, 924, 947, 966, 982, 1006, 1034, 1068, 1091, 1134, 1194, 1221, 1248, 1286, 1340, 1387, 1493, 1513, 1562, 1604, 3402, 3631 cm^-1 aufweist, die bei 10°C pro Minute gemessene DSC-Exotherme unter Verwendung einer offenen Schale ein Maximum bei etwa 126°C und unter Verwendung einer geschlossenen Schale ein Maximum bei etwa 121°C zeigt, es auch ein weitgehend ähnliches Rönt genbeugungsdiagramm wie das in Fig. 4 gezeigte, umfassend charakteri stische Signale bei 6,6, 8,0, 11,2, 13,1° 2Θ, und ein weitgehend ähnli ches Festphasen-NMR-Spektrum wie das in Fig. 7 gezeigte, umfassend cha rakteristische Signale bei 154,3, 149,3, 141,6, 138,5 ppm, aufweist.

9. Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat nach Anspruch 1 in Form B, dadurch gekennzeichnet, daß es einen Schmelzpunkt von etwa 138°C aufweist, wenn es in ähnlicher Reinheit wie das in Beispiel 7 beschriebene Material er halten wird, signifikante IR-Bande (Fig. 2) bei etwa 538, 574, 614, 675, 722, 762, 782, 815, 833, 884, 925, 938, 970, 986, 1006, 1039, 1069, 1094, 1114, 1142, 1182, 1230, 1274, 1304, 1488, 1510, 1574, 1604, 1631 cm^-1 aufweist, die bei 10°C pro Minute gemessene DSC-Exotherme sowohl in offenen als auch in geschlossenen Schalen ein Maximum bei etwa 137°C zeigt, es auch ein weitgehend ähnliches Röntgenbeugungsdiagramm wie das in Fig. 5 gezeigte, umfassend charakteristische Signale bei 7,5, 11,3, 12,4, 14,3° 2Θ, und ein weitgehend ähnliches Festphasen-NMR-Spektrum wie das in Fig. 8 gezeigte, umfassend charakteristische Signale bei 154,6, 148,3, 150,1, 141,7, 142,7, 139,0 ppm, aufweist.

10. Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat nach Anspruch 1 in Form C, dadurch gekennzeichnet, daß es einen Schmelzpunkt von etwa 164°C aufweist, wenn es in ähnlicher Reinheit wie das in Beispiel 8 beschriebene Material er halten wird, signifikante IR-Bande (Fig. 3) bei etwa 540, 574, 615, 674, 720, 760, 779, 802, 829, 840, 886, 935, 965, 984, 1007, 1034, 1092, 1109, 1139, 1183, 1218, 1240, 1263, 1280, 1507, 1540, 1558, 1598, 1652 cm^-1 aufweist, die bei 10°C pro Minute gemessene DSC-Exotherme sowohl in offenen als auch in geschlossenen Schalen ein Maximum bei etwa 161°C zeigt, es auch ein weitgehend ähnliches Röntgenbeugungsdiagramm wie das in Fig. 6 gezeigte, umfassend charakteristische Signale bei 10,1, 12,1, 13,1, 14,3° 2Θ, und ein weitgehend ähnliches Festphasen-NMR-Spektrum wie das in Fig. 7 gezeigte, umfassend charakteristische Signale bei 154,0, 148,5, 143,4, 140,4 ppm, aufweist.

11. Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat nach Anspruch 1 in Form D, dadurch gekennzeichnet, daß es als halbkristalliner Feststoff mit einem Schmelz punkt von etwa 125°C vorkommt, wenn es in ähnlicher Reinheit wie das in Beispiel 14 beschriebene Material erhalten wird, und die Form D auch da durch gekennzeichnet ist, daß sie im wesentlichen ähnliche physikalische Eigenschaften aufweist, wenn sie aus der Toluol-Solvat-Vorstufe unter Verwendung von hier allgemein beschriebenen Verfahren hergestellt wird, wobei die Toluol-Solvat-Vorstufe signifikante IR-Bande bei etwa 1631, 1603, 1555, 1513, 1503, 1489, 1340, 1275, 1240, 1221, 1185, 1168, 1140, 1113, 1101, 1076, 1037, 1007, 986, 968, 935, 924, 885, 841, 818, 783, 760, 742, 720, 698, 672, 612, 572, 537 und 465 cm^-1, und charakteristi sche Röntgenbeugungssignale bei 7,2, 9,3, 12,7 und 14,3° 2Θ aufweist.

12. Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat nach Anspruch 8, das in Form von Nadeln vorliegt.

13. Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat nach Anspruch 9, das in Form von Nadeln vorliegt.

14. Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat nach Anspruch 10, das in Form von Nadeln oder Prismen vorliegt.

15. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, die ausgewählt ist aus: im wesentlichen von gebundenem Pyridin freiem Paroxetin-Hydrochlo rid-Anhydrat (Form A), im wesentlichen von gebundener Essigsäure freiem Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat (Form A), im wesentlichen von gebundenem Acetonitril freiem Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat (Form A), Paroxetin- Hydrochlorid-Anhydrat (Form B), Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat (Form C), im wesentlichen von gebundenem Aceton freiem Paroxetin-Hydrochlorid- Anhydrat (Form A), im wesentlichen von gebundenem Ethanol freiem Paroxe tin-Hydrochlorid-Anhydrat (Form A), im wesentlichen von gebundenem. Chlo roform freiem Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat (Form A) Paroxetin-Hydro chlorid-Anhydrat (Form C), im wesentlichen von gebundenem Propan-1-ol freiem Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat (Form A), Paroxetin-Hydrochlorid- Anhydrat (Form D) und im wesentlichen von gebundenem Tetrahydrofuran freiem Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat (Form A).

16. Verfahren zur Herstellung von im wesentlichen von gebundenem Pro pan-2-ol freiem Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat, umfassend das Kristal lisieren von Paroxetin-Hydrochlorid in entweder:

i) einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch aus organi schen Lösungsmitteln, das mit dem Paroxetin-Hydrochlorid ein Solvat bil det und das durch herkömmliche Trocknungsverfahren nicht entfernbar ist; oder
ii) einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch aus organi schen Lösungsmitteln, das mit dem Paroxetin-Hydrochlorid ein Solvat oder kein Solvat bildet, das jedoch durch herkömmliches Trocknen in einem Va kuumofen entfernbar ist;

17. Verfahren zur Herstellung anderer Paroxetin-Hydrochlorid-Solvate als das Propan-2-ol-Solvat, das das Kristallisieren von Paroxetin-Hydro chlorid in einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch um faßt, das mit dem Paroxetin-Hydrochlorid ein Solvat bildet und das durch herkömmliche Trocknungsverfahren nicht entfernbar ist.

18. Verfahren zur Herstellung von im wesentlichen von gebundenem orga nischem Lösungsmittel freiem Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat, das das Verdrängen der (des) solvatisierten Lösungsmittel(s) aus einem Paroxe tin-Hydrochlorid-Solvat unter Verwendung eines Verdrängungsmittels um faßt.

19. Verwendung eines Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrats nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Alkoholismus, Angstzuständen, Depressionen, Zwangsneurosen (OCD), Panikerkrankungen, chronischen Schmerzen, Fettsucht, Altersdemenz, Migräne, Bulimie, Anorexie, sozialer Phobie, prämenstruellem Syndrom (PMS), Depressionen im Jugendalter, Trichotillomanie, Dysthymie oder Mißbrauch chemischer oder pharmazeutischer Stoffe oder von Drogen.