DE19527132A1

DE19527132A1 - Ophthalmologische Ozonschutzzusammensetzung

Info

Publication number: DE19527132A1
Application number: DE1995127132
Authority: DE
Inventors: Otte Schmut
Original assignee: Laevosan GmbH and Co KG
Current assignee: Laevosan GmbH and Co KG
Priority date: 1995-07-25
Filing date: 1995-07-25
Publication date: 1997-01-30
Also published as: AU6737096A; WO1997004745A2; WO1997004745A3

Description

In zunehmendem Maße werden am Menschen Beschwerden beobachtet, die mit einer Verschlechterung der Umweltbedingungen und insbesondere mit dem steigenden Grad der Luftverschmutzung in direktem Zusammenhang stehen. Dabei sind naturgemäß solche Organe am stärksten betroffen, die den störenden Umweltfaktoren ständig ausgesetzt sind. Irritationen des Auges werden häufig hervorgerufen, wodurch immer mehr Personen am Syndrom des "trockenen Auges" leiden.

Typische Symptome dieser Augenirritationen sind z. B. Trocken heitsgefühl, Brennen, Rötungen, Fremdkörpergefühl, Licht empfindlichkeit und Schleiersehen, die leichte Beschwerden bis hin zu starken Schmerzen verursachen. Charakteristische klinische Befunde zeigen u. a. trockene Stellen und in schweren Fällen auch Ulzerationen. Diese äußerliche Augenerkrankung ist gekennzeichnet durch eine Dysfunktion des Tränenfilms und/oder verminderte Tränenflüssigkeitsproduktion (Jones (1966), Goren und Goren (1988), Rieger (1990), Brewitt (1993), Göbbels (1993), Kaszli (1995)).

Als natürlicher Schutz des Auges bedeckt Tränenflüssigkeit, die befeuchtende, nährende und schützende Substanzen enthält, die Hornhaut und Bindehaut des Auges. Eine Degradation dieser Substanzen oder eine Störung der Wechselwirkung der Substanzen, wie beispielsweise durch einen Umweltfaktor hervorgerufen, kann somit eine Dysfunktion des Tränenfilms verursachen und in Folge zu einer Erkrankung der Augenoberfläche führen.

Ozon (O₃), welches in photochemischem Smog in erhöhten Konzen trationen vorhanden ist, stellt aufgrund seiner Reaktions freudigkeit einen der ursächlichen Faktoren für die oben genannten Augenirritationen dar. Die schädigende Wirkung des Ozons beruht auf der oxidativen Degradation von Biomolekülen (Mustafa (1990)). Es wurde daher bei vorliegender Erfindung davon ausgegangen, daß die beobachtete Dysfunktion der Tränen flüssigkeit bei umweltbedingten Augenerkrankungen mindestens teilweise durch oxidative Degradation der Tränenflüssigkeits substanzen durch Ozon hervorgerufen wird.

Aus dem Stand der Technik sind eine Reihe von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Anwendung am Auge bekannt, mit denen die Symptome der oben erwähnten Augenirritationen gelindert werden können. Derartige Zusammensetzungen enthalten vor allem vasokonstriktorische Wirkstoffe, wodurch eine Rötung und/oder Schwellung der Bindehaut schnell zum Abklingen gebracht wird, und enthalten gegebenenfalls zusätzlich Wirkstoffe mit entzün dungshemmenden oder etwa antiseptischen Eigenschaften. Die in Form von Augentropfen applizierten Zusammensetzungen enthalten zudem häufig viskositätserhöhende Hilfsstoffe, wodurch einer seits die Verweilzeit am Auge verbessert wird sowie anderer seits eine Schmiermittelwirkung erreicht wird. Derartige Zusammensetzungen lindern demnach die Folgen chemischer Reize am Auge und stellen durch die zusätzlich eingebrachte Flüssig keit und den Gleitmitteleffekt einen gewissen Schutz bereit, ohne jedoch die Ursache des Reizes zu bekämpfen.

Eine weitere Klasse von bekannten Zusammensetzungen besteht aus den sogenannten Filmbildnern, die eine künstliche Tränen flüssigkeit bereitstellen zur Behandlung von "trockenem Auge" oder bei anderen Störungen der Tränensekretion. Derartige Zusammensetzungen enthalten typischerweise als Wirkstoff ein wasserlösliches, die Viskosität erhöhendes Mittel, wie etwa Hypromellose, Polyvinylalkohol oder Polyvidon.

Ebenfalls bekannt sind verschiedene Verfahren zur Applikation von hydrophoben Wirksubstanzen am Auge. Derartige Verfahren umfassen im einfachsten Fall die Verwendung von Salben oder Cremes, die den Vorteil einer langen Depotwirkung aufweisen, deren Anwendung aber wegen der mit der Applikation einhergehen den starken Beeinträchtigung der visuellen Funktion vor allem auf die Nachtstunden beschränkt ist. Es wurden daher auch andere Darreichungssysteme vorgeschlagen, wie beispielsweise die Verwendung alkoholischer Lösungen, was jedoch Reizungen verursacht, oder die Darreichung in Form von Mizellen oder Liposomen. EP-A-0 521 799 offenbart ein Trägersystem für hydrophobe amphophile oder lipophile Arzneistoffe, das eine Öl in-Wasser-Emulsion ist, und etwa 0,5 bis 50% Öl, etwa 0,5 bis 10% Phospholipide und etwa 0,05 bis 10% amphoteres ober flächenaktives Mittel umfaßt.

Somit sind aus dem Stand der Technik Wirkstoffe bzw. Zusammen setzungen bekannt, die die Folgen umweltbedingter Augenirrita tionen lindern können sowie Darreichungsformen, die eine Applikation hydrophiler oder/und hydrophober Wirkstoffe erlauben. Nicht bekannt sind dagegen Mittel, die das Auge spezifisch vor den Schadwirkungen von Ozon schützen.

Es war daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Ozonschutzmittel zur Anwendung am Auge bereitzustellen, welches durch Ozon hervorgerufene Irritationen oder Erkrankungen ursächlich, d. h. noch vor Auftreten einer Schädigung, wirksam verhindert.

Diese Aufgabe wurde dadurch gelöst, daß man eine ophthalmolo gische Zusammensetzung bereitstellt, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie eine Öl-in-Wasser-Emulsion ist, welche umfaßt

(1) eine ungesättigte, zur Bereitstellung eines Ozonschutzes fähige Komponente, ausgewählt aus Lipiden, Fettsäuren und Estern mit einer Jodzahl < 100 oder Gemische davon in einer Menge von 2 Gew.-% bis 50 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Emulsion, und
(2) Phospholipid in einer Menge von 0,1 Gew.-% bis 10 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Emulsion.

Die ungesättigte, zur Bereitstellung eines Ozonschutzes fähige Komponente ist in einer Menge von 2 bis 50 Gew.-%, bevorzugt von 2 bis 20 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Emulsion vorhanden. Der Unsättigungsgrad der Komponente entspricht einer Jodzahl von < 100, bevorzugt zwischen 100 und 185 und stärker bevorzugt von 120 bis 150. Beispiele für die ungesättigte Komponente sind Fettsäuren, wie etwa Ölsäure oder Linolsäure, pflanzliche Öle wie Sojaöl oder Sonnenblumenöl sowie natürliche oder synthetische Fette, Lipide und Fettsäureester.

Die Phospholipide wirken als Emulgatoren für die ungesättigte Komponente und sind in einer Menge von 0,1 Gew.-% bis 10 Gew.-%, bevorzugt von 0,2 Gew.-% bis 1 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Emulsion vorhanden. Geeignete Phospholipide umfassen z. B. Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin und natürliche oder synthetische Phospholipidgemische.

In einer Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen Verdickungsmittel, die die Viskosität und somit die Verweildauer am Auge erhöhen. Als Verdickungsmittel kommen grundsätzlich alle Substanzen in Frage, die für das Auge verträglich sind, und bevorzugt verwendet man solche, die nicht amphoter und oberflächenaktiv wirksam sind. Geeignete Verdic kungsmittel umfassen z. B. Dextrine, Carboxymethylcellulose, Hydroxyethyl- und Hydroxypropylmethylcellulose oder synthetische Polymere. Verdickungsmittel werden in einer Menge von 0,01 Gew.-% bis 1,0 Gew.-%, bevorzugt in einer Menge von 0,02 bis 0,5 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Emulsion verwendet.

Im allgemeinen sollte die Viskosität der Zusammensetzungen einen Wert im physiologischen Bereich der Tränenflüssigkeit (etwa 1-2 × mPa·s) aufweisen. Da künstliche Tränenflüssig keiten aber diskontinuierlich in bestimmten Intervallen verabreicht werden, muß deren Viskosität deutlich höher sein, um eine längere Haftung auf der Cornea zu gewährleisten und ein zu rasches Abfließen zu verhindern. Aus diesem Grund wählt man im allgemeinen höhere Viskositäten, z. B. zwischen 25 und 55 mPa·s. Höhere Viskositäten können zu einer Verstopfung des Tränenkanals führen, was die beim Syndrom des "trockenen Auges" ohnehin gestörte Tränensekretion zusätzlich negativ beein flussen würde. Zusammensetzungen einer davon abweichenden Viskosität sind jedoch vorgesehen und können in Abhängigkeit der besonderen Anwendung formuliert werden.

Der osmotische Druck der Zusammensetzungen sollte ebenfalls durch Zusatz einer geeigneten Substanz auf einen physiolo gischen Wert (ca. 300 mosm/l) eingestellt werden, da ande renfalls Augenirritationen auftreten könnten, wobei sich z. B. Glycerol als isotonisierender Zusatz bewährt hat.

Ozon und/oder seine reaktiven Spaltprodukte werden von der erfindungsgemäßen Zusammensetzung fixiert, im wesentlichen bevor eine Schädigung der biologischen Substanzen der Tränen flüssigkeit bzw. der darunterliegenden Zellen und des Bindege webes des äußeren Auges hervorgerufen wird.

In einer besonderen Ausführungsform enthält die erfindungs gemäße Zusammensetzung zusätzlich Konservierungs- und/oder Stabilisierungsstoffe, wie sie für ophthalmologische Produkte üblich sind, um die Lagerungsbestätigkeit zu erhöhen oder etwa eine Kontamination mit Bakterien zu verhindern. Typische Beispiele für Konservierungsmittel umfassen Benzalkonium chlorid, Chlorobutanol und Thiomersal.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung bietet einen wirksamen Schutz gegen Augenirritationen bzw. die oxidative Schädigung der äußeren Augenschichten, die durch Ozon hervorgerufen wird. Die Zusammensetzung ist im allgemeinen als Prophylaxe zur Verhinderung von Augenirritationen vorgesehen. Da ein Anwender üblicherweise nicht mit Sicherheit feststellen kann, ob eine schädigende Ozonkonzentration vorliegt oder zu erwarten ist, wird eine Verwendung typischerweise zu einem Zeitpunkt erfol gen, an dem bereits eine Reizung der Augen vorliegt. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungs gemäße Zusammensetzung daher einen oder mehrere Wirkstoffe, die die Symptome derartiger Irritationen abschwächen, wie z. B. schmerzstillende, gefäßvererigende und entzündungshemmende Wirkstoffe.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer ophthalmologischen Zusammensetzung, wobei man eine ungesättigte, zur Bereitstellung eines Ozonschutzes fähige Komponente, Phospholipid und gegebenenfalls Verdickungsmittel in den vorstehend angegebenen Mengen sowie Zusatzstoffe nach Bedarf nach in der Technik per se bekannten Verfahren zu einer wäßrigen Emulsion verarbeitet.

Weiterhin kann es in manchen Fällen auch erwünscht sein, einen ophthalmologischen Ozonschutzfaktor in einer anderen Darrei chungsform zu verabreichen. Ein weiterer Gegenstand der Erfin dung ist somit die Verwendung einer ungesättigten Komponente, ausgewählt aus Lipiden, Fettsäuren und Estern, mit einer Jodzahl < 100, oder Gemischen davon als ophthalmologischen Ozonschutzfaktor bzw. die Verwendung davon zur Herstellung einer ophthalmologischen Ozonschutzzusammensetzung.

Ein nochmals weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung eines Ozonschutzfaktors bei der Therapie von Augenerkrankungen.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.

Beispiel 1 Herstellung einer ophthalmologischen Ozonschutzzusammensetzung

30 ml einer W/O-Emulsion, enthaltend

Sojabohnenöl: 10%
Glycerol: 2%
Eilecithin: 1,2%

werden unter Stickstoffbegasung mit 70 ml einer wäßrigen isotonischen gepufferten 0,7%igen Lösung von Hydroxypropylme thylcellulose versetzt, gemischt und anschließend bei 121°C, 2 atm, 15 min autoklaviert.

Beispiel 2

30 ml einer W/O-Emulsion, enthaltend

Sojabohnenöl: 10%
Glycerol: 2%
Eilecithin: 1,2%

werden unter Stickstoffbegasung mit 70 ml einer wäßrigen neutralisierten 0,07%igen Lösung von Polyacrylsäure versetzt, gemischt und anschließend bei 121°C, 2 atm, 15 min autokla viert.

Beispiel 3 Ozonschutzwirkung

Durch Zugabe von Ozonschutzfaktoren (OSFs) zu Hyaluronatlösun gen vor der Wechselwirkung mit Ozon wird das Hyaluronmolekül vor dem Abbau durch Ozon geschützt und die Viskosität der Hyaluronatlösung bewahrt.

Hyaluronatlösungen (Hyaluronat vom Rinderglaskörper, 1 mg/ml physiologische Kochsalzlösung) als Kontrolle zeigen eine Viskosität von 2,0 cSt. Die Reaktion eines Ozon (5 µg/ml)-Luft- Gemisches mit 20 ml Hyaluronatlösung in einem verschlossenen 120 ml-Gefäß zeigt eine Verminderung der Viskosität der Hyaluronatlösung auf 1,28 cSt. Zugabe von 0,5 ml der in Beispiel 1 hergestellten Emulsion (OSF) zur Hyaluronatlösung vor der Wechselwirkung mit Ozon schützt die Hyaluronatlösung vor dem oxidativen Abbau durch Ozon, die Viskosität beträgt 1,95 cSt. Zur Kontrolle: Die Zugabe von 0,5 ml der Emulsion aus Beispiel 1 bzw. 2 zu 20 ml Hyaluronatlösung zeigte keine Veränderung der Viskosität verglichen mit Zugabe von 0,5 ml physiologischer Kochsalzlösung.


Viskosität
20 ml Hyaluronat + 0,5 ml physiol. NaCl (Kontrolle)\|2,00 cSt
20 ml Hyaluronat + 0,5 ml OSF	2,00 cSt
20 ml Hyaluronat + 0,5 ml physiol. NaCl + Ozon (5 µg/ml)	1,28 cSt
20 ml Hyaluronat + 0,5 ml OSF + Ozon (5 µg/ml)	1,95 cSt

Diese Ergebnisse zeigen, daß biologische Moleküle, wie z. B. Hyaluronat, durch die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wirksam vor der Degradation durch Ozon geschützt werden.

Claims

1. Ophthalmologische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Öl-in-Wasser-Emulsion ist, welche umfaßt

(1) eine ungesättigte, zur Bereitstellung eines Ozon schutzes fähige Komponente ausgewählt aus Lipiden, Fettsäuren und Estern mit einer Jodzahl < 100 oder Gemische davon in einer Menge von 1 Gew.-% bis 50 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Emulsion, und
(2) Phospholipid in einer Menge von 0,1 Gew.-% bis 50 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Emulsion.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie weiterhin ein Verdickungsmittel in einer Menge von 0,01 Gew.-% bis 1,0 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Emulsion enthält.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die ungesättigte, zur Bereitstellung eines Ozon schutzes fähige Komponente in einer Menge von 2 bis 20 Gew.-%, Phospholipid in einer Menge von 0,2 bis 5 Gew.-% und das Verdickungsmittel in einer Menge von 0,01 bis 0,5 Gew.-% jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Emulsion vorhanden ist.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Jodzahl der ungesättigten Komponente 100 bis 185 beträgt.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Jodzahl der ungesättigten Komponente 120 bis 150 beträgt.

6. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Verdickungsmittel Hydroxypropylmethylcellulose ist.

7. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Viskosität 25 bis 55 mPa·s beträgt.

8. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als isotonisierender Zusatz Glycerol verwendet wird.

9. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung weiterhin in der Technik übliche Zusatz-, Konservierungs- und/oder Stabilisierungsstoffe umfaßt.

10. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung einen oder mehrere schmerzstillen de, gefäßverengende und/oder entzündungshemmende Wirk stoffe enthält.

11. Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung Chlorobutanol in einer Menge von 0,1 bis 0,25 Gew.-% umfaßt.

12. Verfahren zur Herstellung einer opthalmologischen Zusam mensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß man eine ungesättigte, zur Bereitstellung eines Ozonschutzes fähige Komponente, ausgewählt aus Lipiden, Fettsäuren und Estern mit einer Jodzahl < 100 oder Gemische davon in einer Menge von 1 bis 50 Gew.-%, Phospholipid in einer Menge von 0,1 bis 50 Gew.-% und gegebenenfalls ein Verdickungsmittel in einer Menge von 0,01 bis 1,0 Gew.-% nach an sich bekannten Methoden zu einer wäßrigen Emulsion verarbeitet.

13. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der vorherge henden Ansprüche zur Prophylaxe von durch Ozon hervor gerufenen Augenirritationen.

14. Verwendung einer ungesättigten Komponente ausgewählt aus Lipiden, Fettsäuren oder Estern mit einer Jodzahl < 100 oder Gemischen davon als ophthalmologischer Ozonschutz faktor.

15. Verwendung eines Ozonschutzfaktors bei der Therapie von Augenerkrankungen.