DE19511131A1 - Mechanisch stabile feste Wirkstoffzubereitungsformen - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft mechanisch stabile, feste Wirkstoffzubereitungsformen, die einen Überzug aufweisen.

Nach dem Stand der pharmazeutisch-technologischen Technik ist es bekannt und aus vielerlei Gründen notwendig, feste orale Darrei­ chungsformen mit einem Schutz- oder Funktionsüberzug zu versehen. Gründe für das Überziehen einer Wirkstoffzubereitungsform (z. B. eine Tablette, eine Kapsel, ein Pellet, ein Granulat oder auch Kristalle) sind z. B.:

• - Schutz vor Luftsauerstoff bzw. Oxidation
• - Schutz vor Feuchtigkeit, die z. B. eine Zersetzungsreaktion des Wirkstoffes beschleunigen kann
• - Schutz vor Lichteinwirkung auf einen photolabilen Wirkstoff
• - Schutz vor unangenehmen Geschmack
• - Schutz des Mundes, der Speiseröhre und des Magens vor aggres­ siven Wirkstoffen
• - Schutz vor Ankleben der Arzneiform im Rachenraum
• - Schutz vor Verwechselung durch charakteristische Einfärbung.

Umgekehrt kann ein Funktionslack z. B. folgende Eigenschaften auf das lackierte Produkt übertragen:

• - Herstellung einer speichelresistenten Zubereitung, die sich nicht im Mund auflöst.
• - Herstellung einer magensaftresistenten Zubereitung, die sich ab einem bestimmten pH-Wert nach der Magenpassage auflöst.
• - Herstellung eines diffusionskontrollierten Systems, das den Wirkstoff zeitlich gesteuert durch die unzerstörte Lackmem­ brane in das Milieu des Magen-Darm-Traktes abgibt.
• - Herstellung eines schnell löslichen Überzugs, der möglichst keine Beeinträchtigung der Resorption des Wirkstoffes bewir­ ken soll, aber dafür das Produkt bis zur Einnahme, z. B. vor Licht, Sauerstoff, Zutritt von Feuchtigkeit oder aus anderen Gründen schützt. Ein gleitfähiger Überzug erleichtert auch das Schlucken der Arzneiform.

Aus dieser übergreifenden Betrachtung über bekannte Funktionen der Überzüge geht hervor, daß Überzüge folgende Grundeigenschaf­ ten haben müssen, damit die Funktion gewahrt bleibt:

• - Der Überzug muß eine gewisse Flexibilität besitzen, damit er beim Lagerprozeß der Arzneiform, das meint z. B. Temperatur­ wechsel, Feuchtewechsel, mech. Beanspruchung beim Abfüllen in Gebinde, keinen mechanischen Schaden erleidet und z. B. Risse bekommt. Risse oder allgemein Defektstellen würden in der Re­ gel die Funktion eines Schutzlackes außer Kraft setzen oder zumindest stark stören. Im Fall eines Diffusionscoatings würde es die Gefahr eines Dose-dumping-Effekts und damit eine ernste Schädigung des Patienten durch sofortige Freisetzung einer zu großen Wirkstoffmenge bedeuten.
• - Der Lack darf sich auf einer Arzneiformenoberfläche nicht verschieben oder sich zusammendrücken lassen, damit seine me­ chanische Intaktheit gewährleistet bleibt.

Die Schichtdicke des Lackes muß über die Lagerzeit der Arzneiform konstant bleiben, damit gewünschte und einge­ stellte Eigenschaften, wie z. B. Diffusions-Durchlässigkeit für den Wirkstoff oder die Auflösegewindigkeit des Lackes er­ halten bleiben.

Die Lösung oder eine Dispersion einer Lacksubstanz ist komplex zusammengesetzt, damit vorgenannte Eigenschaften erzielt werden und über die geplante/geprüfte Lagerzeit des Medikaments erhalten bleiben.

Als Bestandteile sind insbesondere zu nennen:

• 1. Polymer: Zur Erzielung der gewünschten Funktion des Überzugs
• 2. Weichmacher: Zur Erzielung einer gewissen Flexibilität des Lacks und zum Schutz vor allzu leichter mecha­ nischer Zerstörung und Versprödung.
• 3. Füllstoffe: Zur Erhöhung der Masse oder Schichtdicke eines Lacküberzuges
• 4. Antiklebemittel: Zur Verhinderung des Zusammenbackens von Arzneiformen während und nach dem Überziehen mit Lack
• 5. Farbmittel: Zur farblichen Kennzeichnung/Identifizierung des Arzneimittels
• 6. Aromastoffe: Zur Harmonisierung oder Antagonisierung des Geschmackseindruckes des Wirkstoffes.

Diese Aussagen gelten für zu überziehende Massen/Wirkstofformen, die in der Regel selbst formstabil sind und keine oder keine nen­ nenswerte Weichmachereigenschaften besitzen.

Insbesondere feste orale Arzneiformen werden dadurch hergestellt, daß der Wirkstoff zusammen mit einem oder mehreren Polymeren und gegebenenfalls weiteren pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen ver­ mischt und durch Extrusion und Formgebung oder Kompaktierung ta­ blettiert wird.

Zu der genannten Gruppe von Wirkstoffzubereitungsformen gehören z. B. Tabletten, Pellet, Granulat.

Wenn nun in diesem Fall der Wirkstoff mit dem Polymer eine feste Lösung bildet oder der Wirkstoff auf das Polymer als Weichmacher wirkt, oder das Polymer als solches eine Neigung zu "kaltem Fluß" zeigt, so ist in allen vorgenannten Fällen mit keiner formstabi­ len Zubereitung während der empfohlenen Lagerzeit/Lagertemperatur zu rechnen.

Wenn die vorgenannte Gruppe von form-instabilen Wirkstofformen mit einem polymeren, konventionellen Lack überzogen werden, so kann mit einer kurzzeitigen mechanischen Stabilisierung der äuße­ ren Form und Beschaffenheit gerechnet werden. Die mechanische Stabilisierung hält aber nur so lange an, bis auch der aufge­ brachte Lack durch die weichmachende Komponente in der Arznei­ form, z. B. der Wirkstoff in die Lackhülle migriert ist und diese ebenfalls erweicht. Gute konventionelle Lacküberzüge sind relativ flexibel durch ihren hohen Weichmacheranteil und eignen sich vom Prinzip her nicht zur mechanischen Stabilisierung von formstabi­ len Tabletten.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, feste Wirkstoff­ zubereitungsformen mit einer höheren mechanischen Stabilität zur Verfügung zu stellen.

Diese Aufgabe wird durch mechanisch stabile, feste Wirkstoffzube­ reitungsformen, die mindestens einen Wirkstoff und mindestens ein Polymer enthalten und die mit einem Überzug versehen sind, ge­ löst, die dadurch gekennzeichnet sind, daß der Überzug einen Weichmacheranteil von 0 bis 15 Gew.-% aufweist. Die Gew.-% an Weichmacheranteil sind jeweils auf das Gesamtgewicht des Überzugs bezogen.

Der Überzug kann ein oder mehrschichtig sein.

Der Wirkstoff liegt bevorzugt in Form einer molekulardispersen Verteilung in einer Polymermatrix ("feste Lösung") vor.

Der Weichmacheranteil im Überzug beträgt bevorzugt 0 bis 10 Gew.-%, insbesondere 0 bis 5 Gew.-%, ganz bevorzugt 0 bis 3 Gew.-%.

Der Wirkstoff ist insbesondere ein Pharmawirkstoff, es kann sich aber auch um andere aktive Verbindungen, wie z. B. Vitamine han­ deln.

Die Wirkstoffzubereitungsform kann über dem ersten, weichmacher­ freien oder weichmacherarmen Überzug noch einen oder mehrere Funktionsüberzuge aufweisen.

Liegen die Wirkstoffzubereitungen als "feste Lösungen" vor, kön­ nen als pharmakologisch akzeptablen Polymere (wobei die Glas­ temperatur der Polymere bzw. ihrer Mischungen unter der Zerset­ zungstemperatur aller Mischungskomponenten liegt), beispielsweise eingesetzt werden: Polyvinylpyrrolidon (PVP), Copolymerisate von N-Vinylpyrrolidon (NVP) und Vinylestern, insbesondere Vinyl­ acetat, Copolymerisate von Vinylacetat und Crotonsäure, teilver­ seiftes Polyvinylacetat, Polyvinylalkohol, Ethylen/Vinylacetat, Copolymerisate, Polyhydroxyethylmethacrylat, Copolymerisate von Methylmethacrylat und Acrylsäure, Celluloseester, Celluloseether, insbesondere Hydroxypropylcellulose, Polyethylenglykol oder Poly­ ethylen, bevorzugt NVP-Copolymerisate mit Vinylacetat, Hydroxy­ propylcellulose und Polyethalenglykole/Polyethylenoxide. Die K- Werte (nach H Fikentscher, Cellulose-Chemie 13 (1932), Seiten 58 bis 64 und 71 und 74) der Polymeren liegen im Bereich von 10 bis 100, vorzugsweise 12 bis 70, insbesondere 12 bis 35, für PVP vor­ zugsweise bei 12 bis 35, insbesondere bei 12 bis 17.

Das polymere Bindemittel muß zur Herstellung der "festen Lösun­ gen" in der Gesamtmischung aller Komponenten im Bereich von 50 bis 180, vorzugsweise 60 bis 130°C erweichen oder schmelzen, so daß die Masse extrudierbar ist. Die Glasübergangstemperatur der Mischung muß also auf jeden Fall unter 180, vorzugsweise unter 130°C liegen. Erforderlichenfalls wird sie durch übliche pharmako­ logisch akzeptable weichmachende Hilfsstoffe wie langkettige Al­ kohole, Ethylenglykol, Propylenglykol, Trimethylolpropan Tri­ ethylenglykol, Butandiole, Pentanole, Hexanole, Polyethlengly­ kole, Silicone, aromatische Carbonsäurester (z. B. Dialkylphtha­ late, Trimellithsäureester, Benzoesäureester, Terephthalsäure­ ster) oder aliphatische Dicarbonsäureester (z. B. Dialkyladipate, Sebacinsäureester, Azelainsäureester, Zitronen- und Weinsäure­ ester) oder Fettsäureester herabgesetzt. Die Herstellung solcher "festen Lösungen" ist an sich bekannt, siehe z. B. EP 240 904.

Wirkstoffe, die bei der Herstellung fester Lösungen eingesetzt werden können, sind beispielsweise:

Betamethason, Thioctsäure, Sotalol, Salbutamol, Norfenefrin, Silymarin, Dihydroergotamin, Buflomedil, Etofibrat, Indometacin, Oxazepam, beta-Acetyldigoxim, Piroxicam, Haloperidol, ISMN, Ami­ triptylin, Diclofenac, Nifedipin, Verapamil, Pyritinol, Nitrendipin, Doxycyclin, Bromhexin, Methylprednisolon, Clonidin, Fenofibrat, Allopurinol, Pirenzepin, Levothyroxin, Tamoxifen, Metildigoxin, o-(beta-Hydroxyethyl)rutosid, Propicillin, Aciclo­ vir-mononitrat, Paracetamol, Naftidrofuryl, Pentoxyfyllin, Propa­ fenon, Acebutolol, L-Thyroxin, Tramadol, Bromocriptin, Loperamid, ketotifen, Fenoterol, Ca-Dobelisat, Propranolol, Minocyclin, Nicergolin, Ambroxol, Metoprolol, beta-Sitosterin, Enalaprilhy­ drogenmaleat, Bezafibrat, ISDN, Gallopamil, Xantinolnicotinat, Digitoxin, Flunitrazepan, Bencyclan, Dexapanthenol, Pindolol, Lorazepam, Diltiazem, Piracetam, Phenoxymethylpenicillin, Furose­ mid, Bromazepam, Flunarizin, Erythromycin, Metoclopramid, Acemetacin, Ranitidin, Biperiden, Metamizol, Doxepin, Dikalium- Chlorazepat, Tetrazepam, Estramustinphosphat, Terbutalin, Capto­ pril, Maprotilin, Prazosin, Atenolol, Glibenclamid, Cefaclor, Etilefrin, Cimetidin, Theophyllin, Hydromorphon, Ibuprofen, Primidon, Clobazam, Oxaceprol, Medroxyprogesteron, Flecainid, Mg-Pyridoxal-5-phosphatglutaminat, Hymechromon, Etofyllinclofi­ brat, Vincamin, Cinnarizin, Diazepam, Ketoprofen, Flupentixol, Molsidomin, Glibornurid, Dimetinden, Melperon, Soguinolol, Di­ hydrocodein, Clomethiazol, Clemastin, Glisoxepid, Kallidino­ genase, Oxyfedrin, Baclofen, Carboxymethylcystein, Thioridacin, Betahistin, L-Tryptophan, Myrtol, Bromalaine, Prenylamin, Salazo­ sulfa pyridin, Astemizol, Sulpirid, Benzerazid, Dibenzepin, Ace­ tylsalicylsäure, Miconazol, Nystatin, Ketoconazol, Na-Picosulfat, Colestyramin, Gemfibrocil, Rifampicin, Fluorcortolon, Mexiletin, Amoxicillin, Terfenadrin, Mucopolysaccharidpolyschwefelsäuree­ ster, Triazolam, Mianserin, Tiaprofensäure, Ameziniwnmetilsulfat, Mefloquin, Probucol, Chinidin, Carbamazepin, Mg-L-aspartat, Pen­ butolol, Piretanid, Amitriptylin, Cyproteron, Na-Valproinat, Me­ beverin, Bisacodyl, 5-Amino-Salicylsäure, Dihydralazin, Magal­ drat, Phenprocoumon, Amantadin, Naproxen, Carteolol, Famotidin, Methyldopa, Auranofin, Estriol, Nadolol, Levomepromazin, Doxoru­ bicin, Medofenoxat, Azathioprin, Flutamid, Norfloxacin, Fendilin, Prajmaliumbitartrat, Aescin.

Acetaminophen (= Paracetamol), Acetohexamid, Acetyldigoxim, Ace­ tylsalicylsäure, Acromycin, Anipamil, Benzocain, beta-Carotin, Chloramphenicol, Chlordiazepoxid, Chlormadinoacetat, Chlorthia­ zid, Cinnarizin, Clonazepam, Codein, Dexamethason, Diazepam, Di­ cumarol, Digitoxin, Digoxin, Dihydroergotamin, Drotaverin, Fluni­ trazepam, Furosemid, Gramicidin, Griseofulvin, Hexobarbital, Hy­ drochlorothiazid, Hydrocortison, Hydroflumethazid, Ibuprofen, In­ dimethazin, Ketoprofen, Lonetil, Medazepam, Mefrusid, Methandro­ stenolon, Methylprednisolon, Methylsulfadiazin (= Sulfaperin), Nalidixinsäure, Nifedipin, Nitrazepam, Nitrofurantoin, Nystatin, Östradiol, Papaverin, Phenacetin, Phenobarbital, Phenylbutazon, Phenytoin, Prednison, Reserpin, Spironolacton, Streptomycin, Sul­ fadimidin (= Sulfamethazin), Sulfamethizol, Sulfamethoxazol (= 5 Sulfameter), Sulfaperin, Sulfathiazol, Sulfisoxazol, Testosteron, Tolazamid, Tolbutamid, Trimethoprim, Tyrothricin.

Auch Vitamine lassen sich erfindungsgemäß formulieren. Dazu gehö­ ren die Vitamine der A-Gruppe, der B-Gruppe, wobei neben B1, B2, B6 und B12 sowie Nicotinsäure und Nicotinamid auch Verbindungen mit Vitamin B-Eigenschaften verstanden werden, wie z. B. Adenin, Cholin, Pantothensäure, Biotin, Adenylsäure, Folsäure, Orotsäure, Pangamsäure, Carnitin, p-Aminobenzoesäure, myo-Ionsit und α-Li­ ponsäure. Weiterhin Vitamine der C-Gruppe, D-Gruppe, E-Gruppe, F- Gruppe, H-Gruppe,I- und J-Gruppe, K-Gruppe und P-Gruppe.

Ganz besonders bevorzugte Wirkstoffe zur Herstellung fester Lö­ sungen sind erfindungsgemäß Ibuprofen, Acetylsalicylsäure, Para­ cetamol, Phenazon, Flurbiprofen, Captopril, Nifedipin, Acetylcy­ stein, Naftidrofuryl, Verapamil und Furosemid.

Es können auch Kombinationen von Wirkstoffen verwendet werden.

Die Wirkstoffmenge, bezogen auf die feste Arzneiform, kann je nach Wirksamkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit in weiten Gren­ zen variiert werden. So kann der Wirkstoffanteil im Bereich von 0,1 bis 90, vorzugsweise 0,5 bis 60 Gew.-% liegen.

Mit den erfindungsgemäßen Wirkstoffzubereitungsformen gelingt die mechanische Stabilisierung von Formlingen wie Tabletten, Granulat oder Pellet auf der Basis der obengenannten Polymeren, wenn diese verarbeitet sind zu festen Lösungen mit den obengenannten Wirk­ stoffen oder wenn diese Polymere mit weichmachenden Wirkstoffen verarbeitet sind, wie z. B. Acetylsalicylsäure, Fenofibrat, Nafti­ dofuryl, Furosemid, Ibuprofen, Anipamil, Benzoesäure, Indo­ metacin. Andernfalls kommt es bei den Produkten zu Verformungen, Verklebungen und auch zum Zerfließen, so daß eine Einzelentnahme aus einem Behältnis nicht mehr möglich ist und daß, falls ein­ zelne Formlinge getrennt gelagert werden, diese in einer nicht mehr einnahmegerechten Form vorliegen.

Im einzelnen können die Überzüge für die erfindungsgemäßen Wirk­ stoffzubereitungen auf folgende Weise hergestellt werden:

• 1. Einsatz eines Polymer-Coatingmaterials, daß nur einen minima­ len oder keinen Weichmacherzusatz enthält.
  Geeignete Coating-Polymere sind:
  Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethyl­ cellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxy­ ethylcellulose, Methacrylsäure-Ethacrylat-1 : 1-Copolymer Methacrylsäure-Methylmethacrylat-1 : 1-Copolymer Methacrylsäure-Methylmethacrylat-1 : 2-Copolymer Dimethylaminoethylmethycrylat-Coplymer Methylmethacrylat-Ethylacrylat-2 : 1-Copolymer Methylmethacrylat-2 : 1-Copolymer Ethylacrylat-Methylmethacrylat-2 : 1-Copolmer.
  Als Weichmacher, sofern diese eingesetzt werden, können verwendet werden:
  Diethylphthalat, Dibutylphthalat, Acetyltributylcitrat, Trie­ thylcitrat, Glyceroltinacetat, Glycerol, Rizinusöl, 1,2-Propylenglykol, Polyethylenglykol. Auch Mischungen dieser Weichmacher sind möglich.
• 2. Einsatz eines Coatingpolymers, welches in Abhängigkeit von der Weichmacherkonzentration kaum an Flexibilität zunimmt, so daß die Lackierung ohne Weichmacher durchgeführt werden kann.
  Zu diesen Polymeren gehören:
  Gelatine, Pektin, Traganth, Gummi arabicum, Methylcellulose.
• 3. Bei Arzneiformulierungen, die einen derart starken kalten Fluß aufweisen, daß eine Formstabilität nicht über den Zeit­ raum 1 Woche oder 1 Monat gegeben ist, wurde folgende Vorge­ hensweise zur mechanischen Stabilisierung gefunden:
  Im ersten Schritt werden die Formlinge mit einem Coating wie unter 1 oder 2 beschrieben überzogen und somit ausreichend verfestigt.
  In einem zweiten Arbeitschritt wird ein weichmacherhaltiges Coating, ggf. ein Funktionsüberzug, aufgetragen, das Weichma­ cheranteile enthält, wie sie pharmazeutisch üblich sind. Durch das Aufbringen eines solchen Doppelcoatings werden 2 wesentliche Effekte erzielt.
  Zunächst wird eine insgesamt stärkere mechanische Verfesti­ gung erzielt und außerdem wird es möglich, den Formling mit einem Funktionüberzug (magensaftresistentes Coating, Diffu­ sionscoating, speichelresistentes Coating) zu überziehen. Der Funktionsüberzug wird durch die 2. Schicht repräsentiert. Der Funktionsüberzug ist vor zusätzlich einmigrierenden weichma­ chenden Komponenten aus dem Formling geschützt und kann so über die vorgesehene Lagerzeit seine Funktion und Qualität bewahren.

Die Aufbringung der Coating-Schichten erfolgt in der bekannten Weise.

Beispiel 1 Extrusionstablette

Die mechanische Stabilität ist mit Überzug gewährleistet über 3 Jahre bei 30°C. Bei 30°C ist die Tablette nach 4 Monaten Lagerzeit verformt, wenn kein Lacküberzug verwendet wird.

Beispiel 2 Extrusionstablette

Die mechanische Stabilität der überzogenen Pellets kann für 3 Jahre bei bis +30°C garantiert werden. Ohne Lacküberzug verfor­ men sich die Pellets und verkleben nach 2 Monaten, gelagert bei +30°C. Bei einem Triethylcitratgehalt von 22 mg (zu 80 mg Ethyl­ cellulose Dispersion), dies entspricht der pharmazeutisch übli­ chen Konzentration bei der Verarbeitung des Lacks, erfolgt die Verformung der Pellets nach 4,5 Monaten bei + 30°C.

Beispiel 3 Extrusionstablette

Die mechanische Stabilität ist mit Lacküberzug für < 3 Jahre bei bis +30°C gegeben. Ohne Lacküberzug verformt sich die Tablette bei +30°C nach 7 Monaten.

Beispiel 4 Extrusionstablette

Die mechanische Stabilität mit dem stabilisierenden Überzug ist bei einer Lagertemperatur von + 30°C für < 3 Jahre gegeben, ohne den stabilisierenden Überzug lediglich 1,5 Monate.

Beispiel 5 Extrusionstablette

Die mit Methylcellulose überzogenen Tabletten sind mehr als 3 Jahre stabil bei einer Lagertemperatur bis +30°C. Ohne Lack­ überzug sind die Tabletten bereits nach 2 1/2 Wochen stark ver­ formt.

Beispiel 6 Extrusionstablette

Die mechanische Stabilität mit dem stabilisierenden Überzug ist bei einer Lagertemperatur von + 30°C für < 3 Jahre gegeben. Die nichtüberzogene Tablette zerfließt innerhalb einer Woche bei +30°C.

Beispiel 7 Extrusionstablette

Die Stabilität der mit Lack überzogenen Indometacin-Tablette ist bei einer Lagertemperatur bis +30°C über 3 Jahre garantiert. Ohne Lacküberzug zerfließt die Tablette innerhalb von 3 Wochen Lager­ zeit bei +30°C.

Claims (6)

1. Mechanisch stabile, feste Wirkstoffzubereitungsformen, die mindestens einen Wirkstoff und mindestens ein Polymer enthal­ ten und die mit einem Überzug versehen sind, dadurch gekenn­ zeichnet, daß der Überzug einen Weichmacheranteil von 0 bis 15 Gew.-% aufweist.

2. Wirkstoffzubereitungsformen nach Anspruch 1, dadurch gekenn­ zeichnet, daß der Überzug ein- oder mehrschichtig ist.

3. Wirkstoffzubereitungsformen nach Anspruch 1, dadurch gekenn­ zeichnet, daß der Wirkstoff in Form einer molekulardispersen Verteilung in einer Polymermatrix vorliegt.

4. Wirkstoffzubereitungsformen nach Anspruch 1, dadurch gekenn­ zeichnet, daß der Weichmacheranteil im Überzug 0 bis 10 Gew.-% beträgt.

5. Wirkstoffzubereitungsformen nach Anspruch 1, dadurch gekenn­ zeichnet, daß der Wirkstoff ein Pharmawirkstoff ist.

6. Wirkstoffzubereitungsformen nach Anspruch 1, dadurch gekenn­ zeichnet, daß sie über dem ersten, weichmacherfreien oder weichmacherarmen Überzug einen oder mehrere Funktionsüberzüge aufweisen.