DE19509729A1 - 17-Difluormethylen-Estratriene - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft 17-Difluormethylen-Estratriene, Verfahren zu deren
Herstellung und die Verwendung dieser zur Herstellung von pharmazeutischen Produkten
(Arzneimitteln).
Die 17-Difluormethylen-Estratriene werden durch die allgemeine Formel I gekennzeichnet:
worin
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₁₀-Alkylgruppe, A, B, D, E, G, R² und R³ je ein Wasserstoffatom und R⁴ ein β-ständiges Wasserstoffatom oder R² mit R⁴, R⁴ mit A, A mit R³, B mit D, D mit E oder G mit R² eine zusätzliche Bindung und die anderen dieser Substituenten je ein Wasserstoffatom, oder
R² eine β-ständige C₁-C₁₀-Alkylgruppe, wobei dann A, B, D, E, G, R³ sowie R⁴ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, oder
R³ eine β-ständige C₁-C₁₀-Alkyloxygruppe, wobei dann A, B, D, E, G sowie R² und R⁴ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, oder
R⁴ ein α-ständiges Wasserstoffatom, wobei dann A, B, D, E, G sowie R² und R³ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen und
R⁵ eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeuten.
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₁₀-Alkylgruppe, A, B, D, E, G, R² und R³ je ein Wasserstoffatom und R⁴ ein β-ständiges Wasserstoffatom oder R² mit R⁴, R⁴ mit A, A mit R³, B mit D, D mit E oder G mit R² eine zusätzliche Bindung und die anderen dieser Substituenten je ein Wasserstoffatom, oder
R² eine β-ständige C₁-C₁₀-Alkylgruppe, wobei dann A, B, D, E, G, R³ sowie R⁴ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, oder
R³ eine β-ständige C₁-C₁₀-Alkyloxygruppe, wobei dann A, B, D, E, G sowie R² und R⁴ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, oder
R⁴ ein α-ständiges Wasserstoffatom, wobei dann A, B, D, E, G sowie R² und R³ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen und
R⁵ eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeuten.
Bei den in den Resten R¹, R² und R³ vorkommenden C₁-C₁₀-Alkyl- bzw. Alkoxygruppen
handelt es sich um einen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl-, iso-Butyl- oder
tert.-Butylrest oder um deren höhere gerad- oder verzweigtkettige Homologe bzw. im Falle
von R³ um einen entsprechenden Alkoxyrest. Der Methyl- bzw. Methoxytest ist bevorzugt.
Für R¹ steht vorzugsweise ein Wasserstoffatom.
Für R⁵ kommt in erster Linie eine Methylgruppe in Frage.
Außerdem sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I bevorzugt, worin A, B, D,
E, G, R², R³ und R⁴ Wasserstoffatome sind oder worin A, B, D, E, R³ und R⁴
Wasserstoffatome sind sowie G mit R² eine zusätzliche Bindung bedeuten.
Die nachstehend genannten Verbindungen sind gemäß vorliegender Erfindung insbesondere
bevorzugt:
17-Difluormethylen-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
17-Difluormethylen-estra-1,3,5(10),6-tertaen-3-ol
17-Difluormethylen-11β-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
17-Difluormethylen-estra-1,3,5(10),7-tetraen-3-ol
17-Difluormethylen-estra-1,3,5(10),8-tetraen-3-ol
17-Difluormethylen-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3-ol
17-Difluormethylen-3-methoxy-estra-1,3,5(10),15-tetraen
17-Difluormethylen-estra-1,3,5(10),15-tetraen-3-ol
17-Difluormethylen-7β-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
17-Difluormethylen-8α-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
17-Difluormethylen-3-methoxy-18-methyl-estra-1,3,5(10)-trien
17-Difluormethylen-18-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol.
17-Difluormethylen-estra-1,3,5(10),6-tertaen-3-ol
17-Difluormethylen-11β-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
17-Difluormethylen-estra-1,3,5(10),7-tetraen-3-ol
17-Difluormethylen-estra-1,3,5(10),8-tetraen-3-ol
17-Difluormethylen-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3-ol
17-Difluormethylen-3-methoxy-estra-1,3,5(10),15-tetraen
17-Difluormethylen-estra-1,3,5(10),15-tetraen-3-ol
17-Difluormethylen-7β-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
17-Difluormethylen-8α-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
17-Difluormethylen-3-methoxy-18-methyl-estra-1,3,5(10)-trien
17-Difluormethylen-18-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol.
Die den vorliegenden Verbindungen strukturell am nächstenkommenden Verbindungen sind die
in der EP-A 0 320 438 beschriebenen 17-Monohalogenmethylen-Estratriene.
Die bekannten 17-Halogenmethylen-Estratriene zeigen eine geringere Affinität zu den
Estrogenrezeptoren als Estradiol und bewirken im Vergleich zu Estradiol eine erhöhte
Zellmembran- und Blut-/Lymphgefäßpermeabilität. Diese Verbindungen sind daher besonders
gut zur Behandlung von Erscheinungen, die durch Ausfall des zweiten Wirkungsabschnitts von
Estradiol auftreten (klimakterische Beschwerden), geeignet.
Die neuen, erfindungsgemäßen 17-Difluormethylen-Estratriene zeigen neue, völlig
unerwartete, für oben genannte 17-Monohalogenmethylen-Estratriene und andere Steroide
bisher nicht beschriebene pharmakologische Eigenschaften.
Bei den 17-Difluormethylen-Estratrienen handelt es sich um sehr schwache Estrogene, wie
anhand von Standard-Bindungsstudien am Estrogenrezeptor und in Transaktivierungsassays,
bei denen 17β-Estradiol jeweils als Vergleichssubstanz diente, gezeigt werden konnte (M.T.
Bocquel et al., Nucleic Acid Research 17 : 2581-95; S. Green et al., Nucleic Acid Research
16 : 369, 1989; L. Tora et al., EMBO J. 8 : 1981-86,1989; J.E. Burch et al., Mol Cell. Biol.
8 : 1123-31, 1988).
Es wurde gefunden, daß die 17-Difluormethylen-Estratriene überraschenderweise antioxidative
und vaskuloprotektive Eigenschaften aufweisen und sich daher zur Behandlung und
Vorbeugung verschiedenster Krankheiten eignen (z. B. Siegfried et al., JPET 260 : 668, 1992;
Chao et al., J. Immunöl. 149 : 2736, 1992; Corbett & Mc Daniel, Diabetes, 41 : 897, 1992;
Siminiak et al., Intl. J. Cardiol., 45 : 171, 1994).
Zur Charakterisierung von Verbindungen mit vermuteten antioxidativen und
vaskuloprotektiven Eigenschaften werden verschiedene Testmethoden herangezogen, deren
Ergebnisse zusammengenommen eine Aussage erlauben, ob die getesteten Verbindungen über
antioxidative und vaskuloprotektive Eigenschaften verflogen.
Die antioxidative und vaskuloprotektiven Eigenschaften der neuen Verbindungen beruhen
sowohl auf einer direkten Wirkung durch eine Verhinderung der Oxidation der LDL′s als auch
auf einer indirekten Wirkung durch Freisetzung des vasodilatatorischen Stickoxids (NO) aus
Endothelzellen.
Da oxidative Modifikationen von Lipoproteinen einen Faktor bei der Ausbildung von
Artheriosklerose darstellen können (Steinberg et al., N. Engl. J. Med. 320 : 915, 1989;
Esterbauer et al., Free Radical Biology & Medicine 13 : 341, 1992), wurden die Verbindungen
der allgemeinen Formel I auf ihre Fähigkeit, die Oxidation der LDL′s (low density
lipoproteins) zu beeinflussen, untersucht. Um die antioxidativen Fähigkeiten der Verbindungen
der allgemeinen Formel I zu bestimmen, wurde ein Assay entwickelt, der auf Methoden von
Vedie basiert (J. Lipid Res. 32 : 1359-69, 1991).
Hierfür werden die Veränderungen des chromatographischen Verhaltens von humanen LDL
aufgrund Kupferionen induzierter Oxidation gemessen.
Humanes LDL wurde von Organon Teknika, Rockville M. D; bezogen. Es wurde mit Ca- und
Mg-Ionen freien PBS (phosphate buffer solution) auf eine Proteinkonzentration von 0,5 mg/ml
verdünnt und, um EDTA (Aethylendiamin-tetraessigsäure) vor der Oxidation zu entfernen,
gegen diesen Puffer bei 4°C dialysiert.
LDL wurde dann durch die Zugabe von 10 µM Kupfersulfat und sich anschließender
Inkubation bei 37°C in einem Wasserbad, in einem offenen Eppendorfgefäß, oxydiert. Die
Testverbindung, gelöst in DMSO (Dimethylsulfoxid), wurde in einem Endvolumen von 1%
dazugegeben. Die Oxidation wurde durch die Zugabe von 1 mM EDTA gestoppt. Die Proben
wurden bis zur FPLC (fast protein liquid chromatographie)-Analyse bei 4°C aufbewahrt. Es
wurde festgestellt, daß das chromatographische Verhalten der oxydierten LDL′s länger als eine
Woche konstant blieb.
Die Proben (0,1 ml mit 0,5 mg LDL Protein) wurden, auf einer 1 ml Q-Sepharose Säule (Hi-
Trap Q, Pharmacia) analysiert. Die Absorption wurde konstant bei 280 nm gemessen und die
Peaks wurden für eine Quantifizierung integriert.
Der Anfangspuffer (Puffer A) bestand aus 10 mM Tris-HCl, pH 7,5 mit 1 mM EDTA. Unter
diesen Bedingungen band LDL vollständig an die Säule. Es wurde mit einem Stufengradienten
von Puffer B (Puffer A + 1 M NaCl) eluiert.
Fünf Fraktionen wurden analysiert (delineated): Fraktion A (0,2 M Salz). Fraktion B (0,3 M
Salz), Fraktion C (0,4 M Salz), Fraktion D (0,5 M Salz) und Fraktion E (0,6 M Salz).
Unmodifiziertes gekauftes LDL verhielt sich etwas heterogen. Es wurde vollständig eluiert in
den Fraktionen A + B. Während der Inkubationszeit mit Kupfersulfat wurde LDL immer
stärker modifiziert, so daß es bei höheren Salzkonzentrationen eluierte. Innerhalb der ersten
Inkubationsstunde durch Kupfer, wurde ein Teil des Proteins in der Fraktion C gefunden. Nach
3-4 Stunden eluierte das Protein fast vollständig in den Fraktionen C und D. Nach 24 Stunden
waren alle Proteine in eine Form oder Formen umgewandelt worden, die in den Fraktionen D +
E eluierten.
Der Grad der Oxidation von LDL wird unter der Zuhilfenahme des Oxidationsindexes
bestimmt.
Bei einer 3-4 stündigen Kupfer bedingten Oxidation wurde ein Bereich von 60-90% für die
nicht mit der Substanz nach der allgemeinen Formel I behandelten LDL gefunden. Nur selten
wurde ein signifikant niedrigerer Oxidationsindex beobachtet. Alle Experimente, in denen der
Oxidationsindex bei der positiv Kontrolle nicht mindestens 60% erreichte, wurden nicht
berücksichtigt. Die Zugabe von 1 mM EDTA während der Inkubation mit Kupfer (negative
Kontrolle), verhinderte die Veränderungen der LDL Chromatographiemobilität
(Oxidationsindex 0%).
Die Effekte der 17-Difluormethylen-Estratriene auf die Kupfer bedingte LDL Oxidation zeigen
(Tabelle 1), daß diese die LDL′s vor einer Oxidation schützen (wobei Estradiol eine stärkere
antioxidative Wirkung zeigt, als die 17-Difluormethylen-Estratriene).
Die Aorta von männlichen Sprague-Daweley Ratten wurde entfernt, von allem adherenten
Fett und verbundenen Gewebe befreit und in 2 mm Ringe geschnitten. Das Endothelium wurde
von den Gefäßinnenoberflächen von einigen Aortaeringen mechanisch entfernt. Die Ringe
wurden einzeln in 10 ml Organbäder bei 37°C, die Krebs-Henseleit Lösung (KHS) enthielten,
die einen pH von 7,4 hat, wenn sie mit 95% O₂ und 5% CO₂ abgesättigt ist, aufgehängt.
Vor Versuchsbeginn ließ man das Gewebe sich für 90 Minuten unter 1 g Tension equilibrieren.
Die isometrische Tension wurde mit einem "Force Transducer" (Grass FT03C) gemessen und
auf einem Rekorder aufgezeichnet (Gould TA 5000). Alle Gewebe wurden mit KCl (30 mM)
kontrahiert und anschließend dreimal in frischer KHS gewaschen. Die vaskulären Ringe
wurden entweder mit 30 mM KCl oder 100 nM Phenylephrine (PE) kontrahiert. Um die
Anwesenheit oder Abwesenheit von Endothel zu überprüfen, wurde 1 µM Acetylcholin (Ach)
zu dem Gewebe gegeben. Konzentrations-Relaxationskurven für 17β-Estradiol und
17-Difluormethylen-11β-methoxy-estra-1,3,5(10),6-tetraen-3-ol (Verbindung A) wurden
durch die kumulative Addition der zu testenden Substanz in halblogarithmischen
Konzentrationsbestandteilen zu den Gewebebädern erhalten. Die Antworten wurden als
Prozentveränderungen in der Kontraktion kalkuliert und in den Fig. 1 und 2 graphisch
dargestellt. Hierbei steht E für Endothelium und + oder - bedeutet Gewebe mit (+) oder ohne
(-) Endothelium.
Zusammenfassend kann festgestellt werden, daß
die neuen 17-Difluormethylen-Estratriene an isolierter Ratten-Aortae eine Relaxation der
glatten Muskulatur bewirken; im Gegensatz zu 17β-Estradiol, welches seinen relaxierenden
Einfluß auf die Aorta unabhängig vom Endothelium ausübt, induzieren die neuen
Verbindungen die Vasorelaxation durch NO-Freisetzung aus dem Endothelium.
Diese Ergebnisse der pharmakologischen Tests, zeigen, daß die neuen Verbindungen der
allgemeinen Formel I vaskuloprotektive Eigenschaften aufweisen, weil
- - eine vaskulaere Relaxation die Gefäße vor den Folgen eines ansteigenden lokalen (Vasospas men in den koronaren und cerebralen Arterien) oder generellen (z. B. Hypertension) Muskeltonus der glatten Muskulatur schützt;
- - die Freisetzung des NO aus dem Endothelium zu einer Vasorelaxation führt (Furchgott & Zawadski, Nature 288 : 373, 1980), eine Thrombozytenaggregation verhindert (Radomski et al., Lancet 2 : 1057, 1987) und dem Adhärieren und der Migration von Leukozyten an die Gefäßwand vorbeugt (Chao et al., J. Immunol., 149 : 2736, 1992).
Die antioxidanten Eigenschaften der Verbindungen können vaskuläre Schädigungen durch
freie Radikale, welche durch aktivierten Leukozyten (polymorphonuklear und mononuklear)
und vaskulären Zellen (z. B. Endothelium) und die oxidative Modifikation von LDL verursacht
werden und die Hauptursache für artherosklerotische Lesionbildung und Prozession sind
(Steinberg et al., N. Engl. J. Med. 320 : 915, 1989), verhindern.
Aufgrund dieser überraschenden pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen
erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I für die Vorbeugung und
Behandlung der folgenden Krankheiten besonders:
Atherosklerose
Hypertension
Vasospasmen (koronal und cerebral)
diabetische Vaskulopathien (z. B. Neuropathie, Nephropathie, Retinopathie)
Herz- und Gehirnischämie
Herzinfarkt
Schlaganfall
Repertusionssyndrom nach Ischämie (Herz, Gehirn etc.)
Entzündungen
rheumatische Arthritis
Asthma bronchiale
Nierenerkrankungen (z. B. Glomerulonephritis)
Neurodegenerative Erkrankungen (z. B. Alzheimer′sche Krankheit)
Hypertension
Vasospasmen (koronal und cerebral)
diabetische Vaskulopathien (z. B. Neuropathie, Nephropathie, Retinopathie)
Herz- und Gehirnischämie
Herzinfarkt
Schlaganfall
Repertusionssyndrom nach Ischämie (Herz, Gehirn etc.)
Entzündungen
rheumatische Arthritis
Asthma bronchiale
Nierenerkrankungen (z. B. Glomerulonephritis)
Neurodegenerative Erkrankungen (z. B. Alzheimer′sche Krankheit)
Diese Wirkungen sind für die 17-Halogenmethylen-Estratriene nicht beschrieben worden und
stellen völlig neue und unerwarte Möglichkeiten in der Vorbeugung und Behandlung der oben
genannten Erkrankungen dar.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Präparate, die Verbindungen der allgemeinen
Formel I enthalten.
Die Applikation erfolgt je nach Anwendungsgebiet:
Bei der oralen Applikation zum Beispiel in Form von Tabletten, weichen Gelantienekapseln, welche Lösungen enthalten, die in weichen Gelantienekapseln verwendet werden, wäßrige oder ölige Suspensionen, Emulsionen, Pillen, Pastillen, Syrups Elixiere oder Sprays und ähnlichem.
Bei der oralen Applikation zum Beispiel in Form von Tabletten, weichen Gelantienekapseln, welche Lösungen enthalten, die in weichen Gelantienekapseln verwendet werden, wäßrige oder ölige Suspensionen, Emulsionen, Pillen, Pastillen, Syrups Elixiere oder Sprays und ähnlichem.
Bei der parentalen Applikation können die Verbindungen der allgemeinen Formel I in der Form
von Depoinjektionen, Implantaten oder muskulärer, subkutaner und intravenöser Injektionen
appliziert werden.
Die Herstellung von pharmazeutischen Präparate, die Verbindungen der allgemeinen Formel I
enthalten, erfolgt nach den aus dem Stand der Technik bekannten Methoden (Literaturstelle)
Pharmazeutische Präparate sollten 17-Difluormethylen-Estratriene in einer
Wirkstoffkonzentration von 0,1-100 mg/kg/Tag enthalten. Die jeweilige
Wirkstoffkonzentration richtet sich nach der jeweils zu behandelden Krankheit beziehungsweise
der Schwere der jeweiligen Krankheit.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen
Formel I. Sie werden erfindungsgemäß hergestellt, indem eine 17-Keto-Verbindung der
allgemeinen Formel II
worin
R¹′ eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet sowie
A, B, D, E, G, R², R³, R⁴ und R⁵ die in Formel I angegebene Bedeutung haben können, mit Difluormethyl-diphenyl-phosphin-oxid oder Diethyl-(difluormethyl)-phosphonat in Gegenwart einer starken Base in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Rückflußtemperatur von 50-100°C umgesetzt sowie anschließend gegebenenfalls die 3- Hydroxyschutzgruppe unter der Einwirkung einer Säure abgespalten und gewünschtenfalls die 3-Hydroxygruppe verethert wird.
R¹′ eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet sowie
A, B, D, E, G, R², R³, R⁴ und R⁵ die in Formel I angegebene Bedeutung haben können, mit Difluormethyl-diphenyl-phosphin-oxid oder Diethyl-(difluormethyl)-phosphonat in Gegenwart einer starken Base in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Rückflußtemperatur von 50-100°C umgesetzt sowie anschließend gegebenenfalls die 3- Hydroxyschutzgruppe unter der Einwirkung einer Säure abgespalten und gewünschtenfalls die 3-Hydroxygruppe verethert wird.
Die 3-Hydroxyschutzgruppe R¹¹ ist entweder ein im sauren oder basischen Milieu leicht
abspaltbarer Rest, wie beispielsweise eine Tetrahydropyranyl- (THP) oder eine mit drei
gleichen, zwei gleichen oder drei unterschiedlichen gerad- oder verzweigtkettigen C₁-C₄-
Alkyl- und/oder Arylresten substituierte Silylgruppe, wie beispielsweise die Trimethyl-, t-
Butyldimethyl-, Methyldiphenyl- oder t-Butyldiphenylsilylgruppe oder eine Methylgruppe (R¹
= R¹′ = CH₃), die sich allerdings nur unter drastischeren Bedingungen entfernen läßt.
Als starke Base kommen erfindungsgemäß Lithiumdiisopropylamid, Natriumhydrid, Kalium-t.-
butylat, Butyllithium und dergleichen in Betracht.
Die Umsetzung des Ketons der allgemeinen Formel II erfolgt in einem aprotischen
Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid,
Dioxan oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel.
Die Reaktionstemperatur soll vorzugsweise zwischen 50°C und 100°C liegen.
Die Bedingungen für die Abspaltung der 3-Hydroxyschutzgruppe hängen von deren Natur ab:
Schutzgruppen wie die THP-Gruppe oder ein Silylrest lassen sich unter der Einwirkung einer schwachen Säure wie Oxalsäure oder eines sauren Ionenaustauschers entfernen während die Methylgruppe durch die Einwirkung starker Lewis-Säuren, z. B. Dibutylaluminiumhydrid, abgespalten werden kann.
Schutzgruppen wie die THP-Gruppe oder ein Silylrest lassen sich unter der Einwirkung einer schwachen Säure wie Oxalsäure oder eines sauren Ionenaustauschers entfernen während die Methylgruppe durch die Einwirkung starker Lewis-Säuren, z. B. Dibutylaluminiumhydrid, abgespalten werden kann.
Die Veretherung der freien 3-Hydroxygruppe geschieht mit einem den Rest R¹ liefernden
Reagenz in an sich bekannter Weise.
Die Herstellung der zur Difluormethylenierung benötigten 17-Ketone mit einer geschützten
3-Hydroxyfunktion erfolgt durch Umsetzung der entsprechenden, bekannten 3-
Hydroxyverbindung mit Dihydropyran unter dem Einfluß von para-Toluolsulfonsäure in
Tetrahydrofuran oder anderen dem Fachmann bekannten Methoden zum Schutz von
Hydroxygruppen.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung:
757 mg Difluormethyl-diphenyl-phosphin-oxid (M.L. Edwards et al. Tetrahedron Letters
S. 5571, 1990) in 38 ml Tetrahydrofuran werden bei -50°C mit 1,5 ml einer 2 molaren
Lithiumdiisopropylamin Lösung langsam versetzt, 1 Stunde gerührt, mit einer Lösung von
1.06 g 3-Tetrahydropyranyloxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on in 11 ml Tetrahydrofuran versetzt.
15 Minuten bei -50°C gerührt, auf Raumtemperatur kommen gelassen und 3.5 Stunden bei
80°C Badtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird auf Wasser gegeben, dreimal mit
Essigester extrahiert, die organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung
neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man
erhält 1.3 g rohes 17-Difluormethylen-3-(tetrahydro-pyran-2-yl-oxy)-estra-1,3,5(10)-tri-en.
1.3 g rohes 17-Difluormethylen-3-(tetrahydro-pyran-2-yl-oxy)-estra-1,3,5(10)-tri-en in 30 ml
Methanol und 3 ml Wasser suspendiert werden mit 1.3 g Oxalsäure 1 Stunde bei 100°C
Badtemperatur gerührt. Dann wird auf Wasser gegeben, dreimal mit Dichlormethan extrahiert,
neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man
erhält 1.0 g rohes 17-Difluormethylen-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol, das an Kieselgel mit
Hexan/Essigester chromatographiert wird. Man erhält 480 mg reines 17-Difluormethylen
estra-1,3,5(10)-trien-3-ol als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 1546°C.
Eine Suspension von 2.6 g 3-Hydroxy-estra-1,3,5(10),6-tetraen-17-on in 26 ml Tetrahydro
furan und 2.6 ml Dihydropyran wird mit 12.3 mg para-Toluolsulfonsäure 3 Stunden bei Raum
temperatur gerührt. Dann wird mit Essigester verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung
sowie mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und
i. Vak. eingeengt. Man erhält 3.0 g 3-Tetrahydropyranyloxy-estra-1,3,5(10),6-tetraen-17-on als
farblose Kristalle.
Eine Lösung von 715 mg Difluormethyldiphenylphosphinoxid in 36 ml Tetrahydrofuran wird
bei -50°C Badtemperatur langsam mit 1.42 ml 2-molarer Lithiumdiisopropylamidlösung
versetzt und 1 Stunde gerührt. Dann wird eine Lösung von 1 g 3-Tetrahydropyranyloxy-estra-
1,3,5(10),6-tetraen-17-on in 10 ml Tetrahydrofuran langsam zugegeben, 15 Minuten gerührt,
langsam von -50°C auf 100°C Badtemperatur erwärmt und 2.5 Stunden refluxiert. Zur
Aufarbeitung wird auf Wasser gegeben mit Essigester extrahiert, mit Wasser sowie mit
gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak.
eingeengt. Man erhält 1.1 g 17-Difluormethylen-3-tetrahydropyranyloxy-estra-1,3,5(10),6-
tetraen als farblose Kristalle.
Eine Suspension von 1.1 g 17-Difluormethylen-3-tetrahydropyranyloxy-estra-1,3,5(10),6-
tetraen in 25 ml Methanol und 2.5 ml Wasser wird mit 1.1 mg Oxalsäure 1.5 Stunden bei
100°C Badtemperatur refluxiert. Dann wird auf Wasser gegeben, mit Dichlormethan
extrahiert, mit Wasser, Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie mit gesättigter Natrium
chlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel
mit Hexan/Essigester chromatographiert. Man erhält 0.6 g 17-Difluormethylen-estra-
1,3,5(10),6-tetraen-3-ol als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 132-134°C [α] = -167.9°
(c = 0.505% in Pyridin).
Eine Suspension von 2.0 g 11β-Methoxy-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on in 20 ml
Toluol, 5 ml Tetrahydrofuran und 3.0 ml Dihydropyran wird mit 20 mg para-Toluolsulfonsäure
24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 0.5 ml Pyridin zugesetzt, mit Essigester
verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/
Aceton chromatographiert. Man erhält 1.9 g 11β-Methoxy-3-tetrahydropyranyloxy-estra-
1,3,5(10)-trien-17-on als Kristalle vom Schmelzpunkt 147°C [α] = +147.2° (c = 0.5% in
Pyridin).
Eine Lösung von 3 g Difluormethyldiphenylphosphinoxid in 80 ml Tetrahydrofuran wird bei -50°C Badtemperatur langsam mit 5.85 ml 2-molarer Lithiumdiisopropylamidlösung versetzt
und 1 Stunde gerührt. Dann wird eine Lösung von 1.8 g 11β-Methoxy-3-
tetrahydropyranyloxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on in 40 ml Tetrahydrofuran langsam
zugegeben, 15 Minuten gerührt, langsam von -50°C auf 100°C Badtemperatur erwärmt und
2.5 Stunden refluxiert. Zur Aufarbeitung wird mit Essigester und Wasser verdünnt, über Celite
abgesaugt, mit Essigester nachgewaschen, mit Wasser sowie mit gesättigter Natriumchlorid-
Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit
Hexan/Essigester/Triethylamin chromatographiert. Man erhält 1.3 g 17-Difluormethylen-11
β-methoxy-3-tetrahydropyranyloxy-estra-1,3,5(10)-trien vom Schmelzpunkt 124-125°C [α]
= +60.0° (c = 0.505% in Pyridin).
Eine Suspension von 1.2 g 17-Difluormethylen-11β-methoxy-3-tetrahydropyranyloxy-estra-
1,3,5(10)-trien in 25 ml Methanol und 2.6 ml Wasser wird mit 1.2 g Oxalsäure 0.5 Stunden bei
100°C Badtemperatur refluxiert. Dann wird i.Vak. eingeengt mit Essigester verdünnt, mit
Wasser, Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/
Aceton chromatographiert. Nach Kristallisation aus Hexan erhält man 0.9 g
17-Difluormethylen-11β-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol als farblose Kristalle vom
Schmelzpunkt 245-247°C [α] = +77.3° (c = 0.535% in Pyridin).
Eine Suspension von 2.0 g 3-Hydroxy-estra-1,3,5(10),7-tetraen-17-on in 20 ml Tetrahydrofuran
und 2.0 ml Dihydropyran wird mit 9.6 mg para-Toluolsulfonsäure 24 Stunden bei Raum
temperatur gerührt. Dann werden 0.3 ml Pyridin zugesetzt, mit Essigester verdünnt, mit
Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Aceton
chromatographiert. Man erhält 1.9 g 3-Tetrahydropyranyloxy-estra-1,3,5(10),7-tetraen-17-on
als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 147-149°C [α] = +209.7° (c = 0.5% in Pyridin).
b) 17-Difluormethylen-3-tetrahydropyranyloxy-estra-1,3,5(10),7-tetraen
Eine Lösung von 3 g Difluormethyldiphenylphosphinoxid in 85 ml Tetrahydrofuran wird bei -50°C Badtemperatur langsam mit 6 ml 2-molarer Lithiumdiisopropylamidlösung versetzt und
1 Stunde gerührt. Dann wird eine Lösung von 1.7 g 3-Tetrahydropyranyloxy-estra-
1,3,5(10),7-tetraen-17-on in 42 ml Tetrahydrofuran langsam zugegeben, 15 Minuten gerührt,
langsam von -50°C auf 100°C Badtemperatur erwärmt und 2.5 Stunden refluxiert. Zur
Aufarbeitung wird mit Essigester und Wasser verdünnt, über Celite abgesaugt, mit Essigester
nachgewaschen, mit Wasser sowie mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester/
Triethylamin chromatographiert. Man erhält 1.0 g 17-Difluormethylen-3-tetrahydropyranyloxy
estra-1,3,5(10),7-tetraen als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 83-84°C [α] = +139.6°
(c = 0.5% in Pyridin).
Eine Suspension von 950 mg 17-Difluormethylen-3-tetrahydropyranyloxy-estra-1,3,5(10),7-
tetraen in 20 ml Methanol und 2.0 ml Wasser wird mit 950 mg Oxalsäure 0.5 Stunden bei
100°C Badtemperatur refluxiert. Dann wird i.Vak. eingeengt mit Essigester verdünnt, mit
Wasser, Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/
Essigester chromatographiert. Man erhält 0.6 g 17-Difluormethylen-estra-1,3,5(10),7-tetraen-
3-ol als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 126-129°C [α] = +163.7° (c = 0.505% in
Pyridin).
Eine Suspension von 2.0 g 3-Hydroxy-estra-1,3,5(10),8-tetraen-17-on in 20 ml Tetrahydro
furan und 2.0 ml Dihydropyran wird mit 9.4 mg para-Toluolsulfonsäure 3 Stunden bei Raum
temperatur gerührt. Dann werden 0.3 ml Pyridin zugesetzt, mit Essigester verdünnt, mit
Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Aceton/
Triethylamin chromatographiert. Man erhält 2.4 g 3-Tetrahydropyranyloxy-estra-1,3,5(10),8-
tetraen-17-on als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 122-125°C [α] = +0.00°
(c = 0.515% in Pyridin).
Eine Lösung von 2.7 g Difluormethyldiphenylphosphinoxid in 85 ml Tetrahydrofuran wird bei
-50°C Badtemperatur langsam mit 5.3 ml 2-molarer Lithiumdiisopropylamidlösung versetzt
und 1 Stunde gerührt. Dann wird eine Lösung von 1.5 g 3-Tetrahydropyranyloxy-estra-
1,3,5(10),8-tetraen-17-on in 42 ml Tetrahydrofuran langsam zugegeben, 15 Minuten gerührt,
langsam von -50°C auf 100°C Badtemperatur erwärmt und 2.5 Stunden refluxiert. Zur
Aufarbeitung wird mit Essigester und Wasser verdünnt, mit Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester
chromatographiert. Man erhält 1.0 g 17-Difluormethylen-3 -tetrahydropyranyloxy-estra-
1,3,5(10),8-tetraen als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 124-125°C [α] = +2.0°
(c = 0.525% in Pyridin).
Eine Suspension von 927 mg 17-Difluormethylen-3-tetrahydropyranyloxy-estra-1,3,5(10),8-
tetraen in 20 ml Methanol und 2.0 ml Wasser wird mit 950 mg Oxalsäure 0.5 Stunden bei
100°C Badtemperatur refluxiert. Dann wird i.Vak. eingeengt mit Essigester verdünnt, dreimal
mit Wasser, einmal mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie mit gesättigter
Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Nach
Kristallisation aus Hexan erhält man 0.5 g 17-Difluormethylen-estra-1,3,5(10),8-tetraen-3-ol
als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 127-128°C
[α] = -1.5° (c = 0.515% in Pyridin).
Eine Suspension von 2.0 g 3-Hydroxy-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17-on in 20 ml Tetra
hydrofuran und 3.0 ml Dihydropyran wird mit 15 mg para-Toluolsulfonsäure 29 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Dann werden 0.3 ml Pyridin zugesetzt, mit Essigester verdünnt, mit
Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Aceton/
Triethylamin chromatographiert. Man erhält 2.3 g 3-Tetrahydropyranyloxy-estra-
1,3,5(10),9(11)-tetraen-17-on als farbloses Öl
[α] = +122.5° (c = 0.515% in Pyridin).
Eine Lösung von 3.85 g Difluormethyldiphenylphosphinoxid in 107 ml Tetrahydrofuran wird
bei -50°C Badtemperatur langsam mit 7.6 ml 2-molarer Lithiumdiisopropylamidlösung
versetzt und 1 Stunde gerührt. Dann wird eine Lösung von 2.14 g 3-Tetrahydropyranyloxy
estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17-on in 42 ml Tetrahydrofuran langsam zugegeben, 15 Minuten
gerührt, langsam von -50°C auf 100°C Badtemperatur erwärmt und 2.5 Stunden refluxiert.
Zur Aufarbeitung wird mit Essigester und Wasser verdünnt, über Celite abgesaugt, mit
Essigester nachgewaschen, mit Wasser sowie mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/
Essigester/Triethylamin chromatographiert. Man erhält 1.0 g 17-Difluormethylen-3-
tetrahydropyranyloxy-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen als farbloses Öl [α] = +52.6° (c = 0.5%
in Pyridin).
Eine Suspension von 900 mg 17-Difluormethylen-3-tetrahydropyranyloxy-estra-
1,3,5(10),9(11)-tetraen in 19 ml Methanol und 1.9 ml Wasser wird mit 900 mg Oxalsäure 0.5
Stunden bei 100°C Badtemperatur refluxiert. Dann wird i.Vak. eingeengt mit Essigester
verdünnt, dreimal mit Wasser, einmal mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie mit
gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak.
eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographiert. Nach Kristallisation aus
Hexan erhält man 0.5 g 17-Difluormethylen-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3-ol als farblose
Kristalle vom Schmelzpunkt 134-135°C [α] = +89.6° (c = 0.515% in Pyridin).
Eine Lösung von 9.4 g Diethyl-(difluormethyl)-phosphonat in 150 ml Tetrahydrofuran wird bei
-50°C Badtemperatur langsam mit 25 ml 2-molarer Lithiumdiisopropylamidlösung versetzt
und 1 Stunde gerührt. Dann wird eine Lösung von 5.6 g 3-Methoxy-estra-1,3,5(10),15-
tetraen-17-on in 173 ml Tetrahydrofuran langsam zugegeben, 15 Minuten gerührt, langsam
von -50°C auf 100°C Badtemperatur erwärmt und 6 Stunden refluxiert. Zur Aufarbeitung
wird i.Vak. auf das halbe Volumen eingeengt, mit Essigester verdünnt, mit Wasser sowie mit
gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak.
eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester/Triethylamin chromatographiert. Man
erhält 3.0 g 17-Difluormethylen-3-methoxy-estra-1,3,5(10),15-tetraen als farblose Kristalle
vom Schmelzpunkt 122-123°C -[α] = -120.9° (c = 0.515% in Pyridin).
Eine Lösung von 2.4 g 17-Difluormethylen-3-methoxy-estra-1,3,5(10),15-tetraen in 49 ml
Toluol wird mit 49 ml einer 1.6-molaren Diisobutylaluminiumhydridlösung in Toluol 1 Stunde
bei 140°C Badtemperatur refluxiert. Dann wird auf Raumtemperatur abgekühlt, langsam auf
200 g Eis gegeben, mit 400 ml 2-normaler Schwefelsäure versetzt, 1 Stunde bei bei Raumtem
peratur gerührt, dreimal mit Essigester extrahiert, die organischen Phasen mit Wasser sowie
gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak.
eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographiert. Man erhält 1.37 g 17-
Difluormethylen-estra-1,3,5(10),15-tetraen-3-ol als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 126-
127°C [α] = -120.4° (c = 0.505% in Pyridin).
Eine Suspension von 1.2 g 3-Hydroxy-7β-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-17-on in 12 ml Toluol
und 1.2 ml Dihydropyran wird mit 5.6 mg para-Toluolsulfonsäure 2 Stunden bei Raumtempe
ratur gerührt. Dann wird mit Essigester verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie
mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak.
eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Aceton chromatographiert. Man erhält 1.22 g 7β-
Methyl-3-tetrahydropyranyloxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
Eine Lösung von 2 g Difluormethyldiphenylphosphinoxid in 55 ml Tetrahydrofuran wird bei -50°C Badtemperatur langsam mit 3.9 ml 2-molarer Lithiumdiisopropylamidlösung versetzt
und 1 Stunde gerührt. Dann wird eine Lösung von 1.15 g 7β-Methyl-3-tetrahydropyranyloxy
estra-1,3,5(10)-trien-17-on in 20 ml Tetrahydrofuran langsam zugegeben, 15 Minuten gerührt,
langsam von -50°C auf 100°C Badtemperatur erwärmt und 2.5 Stunden refluxiert. Zur
Aufarbeitung wird mit Essigester und Wasser verdünnt, über Celite abgesaugt, mit Essigester
nachgewaschen, mit Wasser sowie mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester/
Triethylamin chromatographiert. Man erhält 1.3 g als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 85 -
86°C [α] = -59.4° (c = 0.535% in Pyridin).
Eine Suspension von 1.2 g 17-Difluormethylen-7β-methyl-3-tetrahydropyranyloxy-estra-
1,3,5(10)-trien in 25 ml Methanol und 2.5 ml Wasser wird mit 1.2 g Oxalsäure 1 Stunde bei
100°C Badtemperatur refluxiert. Dann wird i.Vak. eingeengt mit Essigester verdünnt, mit
Wasser, Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/
Aceton chromatographiert. Nach Kristallisation aus Hexan erhält man 0.9 g 17-
Difluormethylen-7β-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt
119-120°C [α] = -10.6° (c = 0.5% in Pyridin).
Eine Suspension von 2.0 g 3-Hydroxy-8α-estra-1,3,5(10)-trien-17-on in 20 ml Tetrahydro
furan und 2.0 ml Dihydropyran wird mit 15 mg para-Toluolsulfonsäure 24 Stunden bei Raum
temperatur gerührt. Dann werden 0.3 ml Pyridin zugesetzt, mit Essigester verdünnt, mit
Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Aceton
chromatographiert. Man erhält 2.2 g 3-Tetrahydropyranyloxy-8α-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 153-155°C [α] = +47.5° (c = 0.53% in Pyridin).
Eine Lösung von 3.5 g Difluormethyldiphenylphosphinoxid in 100 ml Tetrahydrofuran wird bei
-50°C Badtemperatur langsam mit 7 ml 2-molarer Lithiumdiisopropylamidlösung versetzt und
1 Stunde gerührt. Dann wird eine Lösung von 2 g 3-Tetrahydropyranyloxy-8α-estra-1,3,5(10)-
trien-17-on in 50 ml Tetrahydrofuran langsam zugegeben, 15 Minuten gerührt, langsam von -
50°C auf 100°C Badtemperatur erwärmt und 2 Stunden refluxiert. Zur Aufarbeitung wird mit
Essigester und Wasser verdünnt, über Celite abgesaugt, mit Essigester nachgewaschen, mit
Wasser sowie mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester/Triethylamin
chromatographiert. Man erhält 1.3 g 17-Difluormethylen-3 -tetrahydropyranyloxy-8α-estra-
1,3,5(10)-trien als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 90-91°C [α] = -9.2° (c = 0.5% in
Pyridin).
Eine Suspension von 1.2 g 17-Difluormethylen-3-tetrahydropyranyloxy-8α-estra-1,3,5(10)-
trien in 25 ml Methanol und 2.5 ml Wasser wird mit 1.2 mg Oxalsäure 0.5 Stunden bei 100°C
Badtemperatur refluxiert. Dann wird i.Vak. eingeengt mit Essigester verdünnt, mit Wasser,
Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester
chromatographiert. Man erhält 0.9 g 17-Difluormethylen-8α-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol als
farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 119-120°C [α] = -10.6° (c = 0.5% in Pyridin).
Eine Lösung von 9.4 g Diethyl-(difluormethyl)-phosphonat in 150 ml Tetrahydrofuran wird bei
-50°C Badtemperatur langsam mit 25 ml 2-molarer Lithiumdiisopropylamidlösung versetzt
und 1 Stunde gerührt. Dann wird eine Lösung von 6 g 3-Methoxy-18-methyl-estra-1,3,5(10)-
trien-17-on in 173 ml Tetrahydrofuran langsam zugegeben, 15 Minuten gerührt, langsam von -50°C auf 100°C Badtemperatur erwärmt und 6 Stunden refluxiert. Zur Aufarbeitung wird mit
Essigester verdünnt, mit Wasser sowie mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester
chromatographiert. Man erhält 5.4 g 17-Difluormethylen-3-methoxy-18-methyl-estra-
1,3,5(10)-trien als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 145-146°C [α] = +40.2°
(c = 0.515% in Pyridin).
Eine Lösung von 5 g 17-Difluormethylen-3-methoxy-18-methyl-estra-1,3,5(10)-trien in 95 ml
Toluol wird mit 95 ml einer 1.6-molaren Diisobutylaluminiumhydridlösung in Toluol 3 Stunden
bei 140°C Badtemperatur refluxiert. Dann wird auf Raumtemperatur abgekühlt, langsam auf
200 g Eis gegeben, mit 400 ml 1-molarer Schwefelsäure versetzt, 1 Stunde bei bei Raumtem
peratur gerührt, dreimal mit Essigester extrahiert, die organischen Phasen mit Wasser sowie
gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak.
eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographiert. Man erhält 4.5 g 17-
Difluormethylen-18-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt
120-121°C [α] = +37.8° (c = 0.5% in Pyridin).
Claims (11)
1. 17-Difluormethylen-Estratiene werden durch die allgemeine Formel I
worin
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₁₀-Alkylgruppe,
A, B, D, E, G, R² und R³ je ein Wasserstoffatom und R⁴ ein β-ständiges Wasserstoffatom
oder R² mit R⁴, R⁴ mit A, A mit R³, B mit D, D mit E oder G mit R² eine zusätzliche Bindung und die anderen dieser Substituenten je ein Wasserstoffatom, oder
R² eine β-ständige C₁-C₁₀-Alkylgruppe, wobei dann A, B, D, E, G, R³ sowie R⁴ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, oder
R³ eine β-ständige C₁-C₁₀-Alkyloxygruppe, wobei dann A, B, D, E, G sowie R² und R⁴ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, oder
R⁴ ein α-ständiges Wasserstoffatom, wobei dann A, B, D, E, G sowie R² und R³ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen und
R⁵ eine Methyl- oder Ethylgruppe
bedeuten.
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₁₀-Alkylgruppe,
A, B, D, E, G, R² und R³ je ein Wasserstoffatom und R⁴ ein β-ständiges Wasserstoffatom
oder R² mit R⁴, R⁴ mit A, A mit R³, B mit D, D mit E oder G mit R² eine zusätzliche Bindung und die anderen dieser Substituenten je ein Wasserstoffatom, oder
R² eine β-ständige C₁-C₁₀-Alkylgruppe, wobei dann A, B, D, E, G, R³ sowie R⁴ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, oder
R³ eine β-ständige C₁-C₁₀-Alkyloxygruppe, wobei dann A, B, D, E, G sowie R² und R⁴ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, oder
R⁴ ein α-ständiges Wasserstoffatom, wobei dann A, B, D, E, G sowie R² und R³ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen und
R⁵ eine Methyl- oder Ethylgruppe
bedeuten.
2. 17-Difluormethylen-Estratiene nach Anspruch 1, worin R¹ eine Wasserstoffatom ist.
3. 17-Difluormethylen-Estratiene nach Anspruch 1, worin R¹ eine Methylgruppe ist.
4. 17-Difluormethylen-Estratiene nach Anspruch 1, worin R² eine Methylgruppe ist.
5. 17-Difluormethylen-Estratiene nach Anspruch 1, worin R³ eine Methoxygruppe ist.
6. 17-Difluormethylen-Estratiene nach Anspruch 1, worin R⁵ eine Methylgruppe ist.
7. 17-Difluormethylen-Estratiene nach Anspruch 1, worin A, B, D, E, G, R², R³ und R⁴
Wasserstoffatome sind.
8. 17-Difluormethylen-Estratiene nach Anspruch 1, worin A, B, D, E, R³ und R⁴
Wasserstoffatome sind sowie G mit R² eine zusätzliche Bindung bedeuten.
9. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, nämlich
17-Difluormethylen-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
17-Difluormethylen-estra-1,3,5(10),6-tertaen-3-ol
17-Difluormethylen-11β-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
17-Difluormethylen-estra-1,3,5(10),7-tetraen-3-ol
17-Difluormethylen-estra1,3,5(10),8-tetraen-3-ol
17-Difluormethylen-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3-ol
17-Difluormethylen-3-methoxy-estra-1,3,5(10),15-tetraen
17-Difluormethylen-estra-1,3,5(10),15-tetraen-3-ol
17-Difluormethylen-7β-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-3 -ol
17-Difluormethylen-8α-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
17-Difluormethylen-3-methoxy-18-methyl-estra-1,3,5(10)-trien
17-Difluormethylen-18-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol.
17-Difluormethylen-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
17-Difluormethylen-estra-1,3,5(10),6-tertaen-3-ol
17-Difluormethylen-11β-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
17-Difluormethylen-estra-1,3,5(10),7-tetraen-3-ol
17-Difluormethylen-estra1,3,5(10),8-tetraen-3-ol
17-Difluormethylen-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3-ol
17-Difluormethylen-3-methoxy-estra-1,3,5(10),15-tetraen
17-Difluormethylen-estra-1,3,5(10),15-tetraen-3-ol
17-Difluormethylen-7β-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-3 -ol
17-Difluormethylen-8α-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
17-Difluormethylen-3-methoxy-18-methyl-estra-1,3,5(10)-trien
17-Difluormethylen-18-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol.
10. Pharmazeutische Präparate enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel
I gemäß Anspruch 1 sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
11. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur
Herstellung von Arzneimitteln.
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