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DE19503966A1 - Neue Kristallmodifikation von 2,4-Diamino-6-hydroxymethylpteridin-Hydrobromid - Google Patents

Neue Kristallmodifikation von 2,4-Diamino-6-hydroxymethylpteridin-Hydrobromid

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DE19503966A1
DE19503966A1 DE19503966A DE19503966A DE19503966A1 DE 19503966 A1 DE19503966 A1 DE 19503966A1 DE 19503966 A DE19503966 A DE 19503966A DE 19503966 A DE19503966 A DE 19503966A DE 19503966 A1 DE19503966 A1 DE 19503966A1
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Germany
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diamino
hydroxymethylpteridine
methotrexate
crystal modification
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Carsten Dr Wangnick
Peter Merrath
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MACK CHEM PHARM
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MACK CHEM PHARM
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    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
    • C07D475/08—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Kristallmodifikation der Verbindung 2,4-Diamino-6- hydroxymethylpteridin-Hydrobromid sowie ein Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Methotrexat.
2,4-Diamino-6-hydroxymethylpteridin-Hydrobromid (DHP-HBr) ist ein wichtiges Edukt bei der Synthese von N-[4-[((2,4-Diamino- 6-pteridinyl)methyl)methylamino]benzoyl]-L-glutaminsäure (Me­ thotrexat), ein Folsäure-Antagonist, der seit vielen Jahren als Cytostatikum in der klinischen Krebstherapie, beispielsweise gegen Leukämie, eingesetzt wird.
Es sind verschiedene Synthesewege für Methotrexat bekannt. Die Synthese ausgehend von DHP-HBr wird in den US-Patenten 4,079,056 und 4,077,957 beschrieben. Zunächst wird durch eine Ringschlußreaktion aus Tetraaminopyrimidin und Dihydroxyaceton DHP hergestellt, das anschließend in sein Hydrobromid überführt wird. Dieses DHP-HBr wird mit einem vierfachen Überschuß Triphenylphosphindibromid behandelt.
Dabei werden sowohl die 6-Hydroxymethylgruppe bromiert als auch die beiden Aminogruppen in 2- und 4-Position zu Phosphazengruppen umgesetzt. Diese müssen anschließend durch Ansäuern hydrolisiert werden, bevor durch Reaktion mit N-[4- (N-Methylamino)benzoyl]glutaminsäurediethylester und anschließender Verseifung des Esters das gewünschte Methotrexat in einer Ausbeute von ca. 30% bezogen auf das eingesetzte DHP-HBr erhalten wird. Zur Verdeutlichung des beschriebenen Syntheseweges soll das nachfolgende Reaktionsschema dienen:
Ein verbessertes Verfahren zur Synthese von Methotrexat wird in dem US-Patent Nr. 4,080,325 offenbart. Hier wird das DHP durch Einhaltung bestimmter Reaktionsbedingungen in höherer Ausbeute und Reinheit erhalten. Die anschließende Bromierung erfolgt aber ebenfalls mit einem mindestens dreifachen Überschuß an Triphenylphosphindibromid zum 2,4- Bis(triphenylphosphazen)-6-brommethylpteridin. Die Phosphazengruppen werden hier erst nach der Synthese des Methotrexat-Phosphazen-Derivates hydrolysiert.
Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die Synthese von Methotrexat so zu vereinfachen, daß weniger Reaktionsschritte benötigt werden und daß Methotrexat in größerer Ausbeute mit einem hohen Reinheitsgrad isoliert werden kann.
Es wurde nun festgestellt, daß DHP-HBr in mindestens drei verschiedenen Kristallmodifikationen vorkommen kann. Je nach Kristallisationsbedingung können diese Modifikationen gezielt hergestellt und anhand ihrer Röntgenpulverspektren unterschieden werden. Überraschend hat sich gezeigt, daß eine dieser Modifikationen mit Triphenylphosphindibromid nur in einem molaren Verhältnis von 1 : 1 zum 6-Brommethyl-2,4- diaminopteridin-Hydrobromid reagiert, ohne daß gleichzeitig die Aminogruppen in 2- und 4-Position zum Triphenylphosphazen umgesetzt werden. Dadurch entfällt der im Stand der Technik notwendige zusätzliche Verfahrensschritt der Hydrolyse dieser Gruppen. Außerdem verläuft die Bromierung praktisch quantitativ, so daß ohne Isolierung oder Aufreinigung des 6- Brommethyl-2,4-diaminopteridin-Hydrobromids in einem "Eintopfverfahren" die Reaktion mit N-[4-(N- Methylamino) benzoyl] glutaminsäurediethylester zum Methotrexatdiethylester und anschließend zum gewünschten Methotrexat direkt angeschlossen werden kann. Hierdurch wird die Ausbeute erheblich gesteigert und das Methotrexat fällt in sehr reiner Form an.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit eine Kristallmodifikation der Verbindung 2,4-Diamino-6- hydroxymethylpteridin-Hydrobromid (DHP-HBr), deren Röntgenpulverspektrum mit Cu-Ka-Strahlung folgende intensitätsstarke Peaks aufweist:
Winkel [°]
I/Imax [%]
12,4
100
18,8 13
23,8 6
24,4 21
25,7 8
26,1 60
26,9 6
29,5 6
32,2 26
32,4 14
34,6 10
44,9 7
Weiterhin betrifft diese Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der neuen Kristallmodifikation von DHP-HBr sowie die Verwendung dieser Kristallmodifikation von DHP-HBr bei der Synthese von Methotrexat.
Wird DHP-HBr nach herkömmlichen Verfahren aus HBr-haltiger ethanolischer Lösung unter Kühlung kristallisiert, so erhält man orange, stäbchenförmige Kristalle, deren Röntgenpulverspektrum mit Cu-Ka-Strahlung folgende intensitätsstarke Peaks aufweist:
Winkel [°]
I/Imax [%]
18,5
30
20,6 100
25,6 17
25,8 26
27,9 75
28,5 16
33,3 79
37,4 19
37,7 12
38,5 22
46,6 28
Die erfindungsgemäße Kristallmodifikation von DHP-HBr fällt dagegen als beige, blättchenförmige Kristalle an. Sie wird erhalten, wenn man DHP-HBr aus wäßriger, HBr-haltiger Lösung kristallisiert. Dabei soll die DHP-HBr-Konzentration zu Beginn der Kristallisation zwischen 2 und 15 Gew.-% liegen. Der pH-Wert soll auf unterhalb 2 eingestellt sein und die Kristallisation soll in der Wärme bei einer Temperatur oberhalb 40°C erfolgen. Damit aus einer derartigen Lösung DHP-HBr auskristallisiert, muß dessen Löslichkeitsprodukt durch Zugabe von Bromidionen gesenkt werden. Hierzu eignen sich sowohl Bromwasserstoffsäure als auch in Wasser lösliche Salze der Bromwasserstoffsäure. Bevorzugt werden Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle sowie des Ammoniaks eingesetzt. Es können auch Kombinationen verschiedener Salze und/oder Bromwasserstoffsäure eingesetzt werden. Insbesondere eignet sich Natriumbromid.
Für das erfindungsgemäße Verfahren kann sowohl von DHP als auch von DHP-HBr ausgegangen werden. Soll die Kristallisationslösung aus DHP hergestellt werden, so muß eine entsprechende Menge Bromwasserstoffsäure zugesetzt werden. Das Ansäuern der Lösung auf einen pH-Wert < 2 und bevorzugt auf eine pH-Wert zwischen 1,5 und 1,9 erfolgt ebenfalls bevorzugt mit Bromwasserstoffsäure.
Weiterhin wird bei der Kristallisation der erfindungsgemäßen Modifikation von DHP-HBr eine Anfangskonzentration an DHP-HBr in Wasser von 5-10 Gew.-% bevorzugt. Die Temperatur sollte 90°C nicht überschreiten, insbesondere wird eine Kristallisationstemperatur von 60-70°C bevorzugt. Die Menge der zugesetzten Bromwasserstoffsäure bzw. des Salzes der Bromwasserstoffsäure ist in einem weiten Bereich unkritisch. Die Menge muß allerdings ausreichen, um eine Kristallbildung zu bewirken. Die Konzentration an freien Bromidionen in der Kristallisationslösung sollte zwischen 2 und 30 Gew.-% liegen, bevorzugt wird eine Konzentration von 5-15 Gew.-%. Besonders vorteilhaft ist das Animpfen der Lösung mit einem Kristall der gewünschten Modifikation.
Die so erhaltene Kristallmodifikation von DHP-HBr eignet sich in besonderer Weise zur Synthese von Methotrexat oder anderen 2,4-Diamino-6-pteridinyl-Verbindungen, da sie mit Triphenylphosphindibromid direkt zu 6-Brommethyl-2,4- diaminopteridin-Hydrobromid reagiert. Dabei tritt keine Reaktion mit den Aminogruppen in 2- und 4-Position ein, so daß für eine vollständige Bromierung der 6- Hydroxymethylgruppe theoretisch ein molares Verhältnis von DHP-HBr zu Triphenylphosphindibromid von 1 : 1 ausreicht.
Die Erfindung betrifft also auch die Verwendung der neuen Kristallmodifikation des DHP-HBr in einem Verfahren zur Herstellung von Methotrexat, wobei
  • a) DHP-HBr der erfindungsgemäßen Kristallmodifikation mit Triphenylphosphindibromid zu 6-Brommethyl-2,4-diaminopte­ ridin-Hydrobromid umgesetzt wird,
  • b) dieses 6-Brommethyl-2,4-diaminopteridin-Hydrobromid mit N-[4-(N-Methylamino)benzoyl]glutaminsäurediethylester zu Methotrexatdiethylester umgesetzt wird, und
  • c) durch Verseifung des Methotrexatdiethylesters das Methotrexat freigesetzt wird.
Vorzugsweise verwendet man einen geringen Überschuß an Triphenylphosphindibromid von bis zu ca. 30%, also ein Molverhältnis von DHP-HBr zu Triphenylphosphindibromid von bis zu 1 : 1,3, da ein Teil des Triphenylphosphindibromids durch im DHP-HBr oder im Lösungsmittel vorhandene Wasserspuren hydrolytisch zersetzt wird.
Die Bromierung kann in jedem inerten Lösungsmittel ausgeführt werden und erfolgt nach TLC-Kontrolle zu 100%, ein Wert, der deutlich über demjenigen im Stand der Technik liegt. Bevorzugt wird Dimethylacetamid als Lösungsmittel verwendet, hier fällt das gebildete 6-Brommethyl-2,4-diaminopteridin- Hydrobromid aus der Reaktionslösung aus und kann, wenn gewünscht, durch eine einfache Filtration in einer Ausbeute von ca. 85% isoliert werden.
Vorteilhaft ist aber die weitere Umsetzung des gebildeten 6- Brommethyl-2,4-diaminopteridin-Hydrobromids ohne einen zwischengeschalteten Isolierungsschritt direkt zu 2,4- Diamino-6-pteridinyl-Derivaten, insbesondere Methotrexat.
Erfindungsgemäß kann DHP-HBr der neuen Kristallmodifikation beispielsweise in einem Eintopfverfahren in Dimethylacetamid mit Triphenylphosphindibromid in einem Molverhältnis von 1:1,0 bis 1 : 1,3 zum 6-Brommethyl-2,4-diaminopteridin- Hydrobromid umgesetzt werden. Anschließend wird ohne Isolierung des Zwischenprodukts direkt mit N-[4-(N- Methylamino) benzoyl] glutaminsäurediethylester zu Methotrexatdiethylester umgesetzt. Auch diese Reaktion erfolgt praktisch vollständig.
Zur Isolierung und Freisetzung des gewünschten Methotrexats wird anschließend der Diethylester in bekannter Weise verseift, z. B. mit verdünnter Natronlauge. Methotrexat wird dabei in einer isolierten Ausbeute von 75-80% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte DHP-HBr erhalten. Die Reinheit beträgt nach HPLC-Analyse über 99%.
Die Verwendung der erfindungsgemäßen Kristallmodifikation von DHP-HBr bei der Herstellung von Methotrexat zeichnet sich besonders dadurch aus, daß nur ein Mol Triphenylphosphindibromid zur Bromierung von einem Mol DHP- HBr benötigt wird. Gegenüber dem Stand der Technik wird die benötigte Menge um den Faktor 3-4 verringert. Dieses führt zu einer erheblichen Kosteneinsparung, aber auch zu einer deutlichen Reduzierung der als Abfallprodukt anfallenden Triphenylphosphinoxidmenge. Darüber hinaus verläuft die Umsetzung von DHP-HBr in der erfindungsgemäßen Kristallmodifikation mit Triphenylphosphindibromid praktisch quantitativ. Daraus folgt bei der weiteren Umsetzung zu Methotrexat eine größere Ausbeute und höhere Reinheit gegenüber den im Stand der Technik bekannten Verfahren.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern:
Beispiel 1 Herstellung von DHP-HBr in der erfindungsgemäßen Kristallmodifikation
180 g feuchtes DHP-HBr (141 g Trockengewicht) (Synthese siehe U.S. 4,080,325) werden in 1,6 1 Wasser bei 70°C suspendiert. Der pH-Wert der Suspension beträgt 2,7-2,8. Durch Zugabe von 7 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure wird der pH-Wert auf 1,5 bis 1,6 eingestellt. Die trübe Suspension geht dabei in eine Lösung über. Man setzt 14 g Aktivkohle zu und filtriert. Die Temperatur wird hierbei auf 70°C gehalten. Anschließend werden unter Rühren 140 g Natriumbromid und Impfkristalle (Blättchenform) zugegeben. Es tritt spontan Kristallisation ein.
Ausbeute: 111 g DHP-HBr (Blättchenform) Reinheit nach HPLC < 99%.
Beispiel 2 Herstellung von Methotrexat A. Herstellung von 6-Brommethyl-2,4-diaminopteridin- Hydrobromid
In einem 6 l Dreihalskolben mit Rührer, Tropftrichter und Thermometer werden 475 g Triphenylphosphin in 3,75 l Dimethylacetamid (Wassergehalt nach Karl Fischer < 0,1%) gelöst und auf -15°C bis -20°C abgekühlt. Durch den Tropftrichter tropft man nun gleichmäßig und unter weiterem Kühlen und kräftigem Rühren 272 g Brom (1,7 Mol) so zu, daß die Temperatur bei -10°C bis -15°C gehalten werden kann. Nach ca. 18 ml Bromzugabe beginnt Triphenylphosphindibromid als farbloser Niederschlag auszufallen. Die Zutropfdauer beträgt ca. 2 Stunden.
Bei -10°C werden nun 350 g DHP-HBr (1,28 Mol, Blättchenform, Wassergehalt ( 1%, hergestellt nach Beispiel 1) auf einmal eingetragen. Man rührt 30 Minuten bei -10°C, dann läßt man die Temperatur innerhalb 90 Minuten auf 0°C ansteigen. Man rührt 30 Minuten bei 0°C, läßt auf 5°C erwärmen und rührt weitere 30 Minuten bei dieser Temperatur. Während dieser Zeit geht das DHP-HBr in Lösung und anschließend fällt sehr rasch das 6-Brommethyl-2,4-diaminopteridin-Hydrobromid aus. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 368 g (85% d.Th.) 6-Brommethyl-2,4- diaminopteridin-Hydrobromid.
B. Herstellung von Methotrexatdiethylester
6-Brommethyl-2,4-diaminopteridin-Hydrobromid wird wie in Beispiel 2 hergestellt, aber nicht aus der Reaktionslösung isoliert. Mittels TLC-Probe wird auf Vollständigkeit der Bromierung geprüft. Nach vollständiger Umsetzung erwärmt man auf 15°C und versetzt dann mit 560 g N-[4-(N- Methylamino)benzoyl] glutaminsäurediethylester. Es wird für 7 Stunden auf 50-55°C erwärmt, wobei man nach 3-4 Stunden eine klare, rot/orange Lösung erhält. Nach 7 Stunden wird mit TLC-Probe die Vollständigkeit der Umsetzung überprüft. Nach vollständiger Umsetzung wird auf 20°C abgekühlt und man versetzt unter Rühren mit 9,5 l Wasser von 15°C. Es tritt dabei eine Erwärmung bis auf 20-25°C ein. Bei dieser Temperatur tropft man 550 ml 20%ige Natronlauge zu, bis ein pH-Wert von 3,8-4,0 erreicht wird. Dabei fällt sowohl Triphenylphosphinoxid als auch Methotrexatdiethylester aus. Nach Abkühlen auf 5-10°C wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und mit 2 l kaltem Wasser gewaschen.
Ausbeute: ca. 1,8 kg feuchtes Methotrexatdiethylester/ Triphenylphosphinoxid-Gemisch.
C. Methotrexat-di-Natriumsalz
In einem 20 l Stutzen mit Rührer, Tropftrichter und Thermometer werden 6 l Ethanol vorgelegt. Unter Rühren trägt man ca. 1,8 kg feuchtes Methotrexatdiethyl­ ester/Triphenylphosphinoxid-Gemisch (Beispiel 3) ein. Man rührt 30 Minuten und setzt dann 2,5 l Wasser zu. Man rührt weitere 15 Minuten, kühlt auf 18°C ab und tropft eine Lösung aus 340 g 50%iger Natronlauge, die mit Wasser auf 1 l verdünnt ist, innerhalb von ca. 10 Minuten zu. Die Temperatur wird durch gelindes Kühlen bei 20 +/- 2°C gehalten. Nach ca. 15 Minuten beginnt das Methotrexat-di-Natriumsalz auszufallen. Um besser filtrierbare Kristalle zu erhalten, werden weitere 3 l Ethanol innerhalb von 10 Minuten zugegeben. 45 Minuten nach der Natronlauge-Zugabe wird durch tropfenweise Zugabe von ca. 70 ml Eisessig der pH-Wert auf 9,5 +/- 0,3 eingestellt. Man kühlt auf 0-5°C, hält 5 Stunden bei dieser Temperatur und saugt dann ab. Mit insgesamt 1,5 l Ethanol wird portionsweise nachgewaschen. Die Mutterlauge enthält das gesamte Triphenylphosphinoxid.
Ausbeute: ca. 1 kg Methotrexat-di-Natriumsalz (feucht) Reinheit nach HPLC < 99%.
Eine Probentrocknung einer kleine Teilmenge ergab hochgerechnet 586 g Methotrexat-di-Natriumsalz (Wassergehalt nach Karl Fischer 12,15%), also 515 g wasserfreies Methotrexat-di-Natriumsalz. Dieses entspricht einer theoretischen Ausbeute von 80,6% bezogen auf das eingesetzte DHP-HBr.
D. Methotrexat
Aus dem Methotrexat-di-Natriumsalz läßt sich in nahezu quantitativer Ausbeute das freie Methotrexat durch Lösen in Wasser und Ansäuern auf pH 4,0 gewinnen.

Claims (11)

1. Kristallmodifikation der Verbindung 2,4-Diamino-6- hydroxymethylpteridin-Hydrobromid, dadurch gekennzeichnet, daß das Röntgenpulverspektrum der Verbindung mit Cu-Ka Strahlung folgende intensitätsstarke Peaks aufweist: Winkel [°] I/Imax [%] 12,4 100 18,8 13 23,8 6 24,4 21 25,7 8 26,1 60 26,9 6 29,5 6 32,2 26 32,4 14 34,6 10 44,9 7
2. Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-6- hydroxymethylpteridin-Hydrobromid der Kristallmodifikation gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,4- Diamino-6-hydroxymethylpteridin-Hydrobromid aus wäßriger, HBr-haltiger Lösung, die 2, 4-Diamino-6-hydroxymethylpteridin- Hydrobromid in einer Konzentration von 2 Gew.-% enthält, bei einem pH-Wert < 2 und einer Temperatur oberhalb 40°C durch Zugabe von Bromwasserstoffsäure und/oder eines Salzes der Bromwasserstoffsäure zur Kristallisation bringt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Lösung aus 2,4-Diamino-6-hydroxymethylpteridin oder dessen Hydrobromid hergestellt ist.
4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die 2, 4-Diamino-6-hydroxymethylpteridin-Hydrobromid- Konzentration zwischen 5 und 10 Gew.-% liegt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-4, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert zwischen 1,5 und 1,9 liegt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-5, dadurch gekennzeichnet, daß die Kristallisationstemperatur zwischen 60°C und 70°C liegt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-6, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz der Bromwasserstoffsäure ein Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumbromid ist.
8. Verwendung des 2,4-Diamino-6-hydroxymethylpteridin- Hydrobromids der Kristallmodifikation gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Methotrexat.
9. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) 2,4-Diamino-6-hydroxymethylpteridin-Hydrobromid der Kristallmodifikation gemäß Anspruch 1 mit Triphenylphosphindibromid zu 6-Brommethyl-2,4- diaminopteridin-Hydrobromid umgesetzt wird,
  • b) dieses 6-Brommethyl-2,4-diaminopteridin-Hydrobromid mit N-[4-(N-Methylamino)benzoyl]glutaminsäurediethylester zu Methotrexatdiethylester umgesetzt wird, und
  • c) durch Verseifung des Methotrexatdiethylesters das Methotrexat freigesetzt wird.
10. Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das 2,4-Diamino-6-hydroxymethylpteridin-Hydrobromid der Kristallmodifikation gemäß Anspruch 1 mit Triphenylphosphindibromid in einem Molverhältnis von 1 : 1 bis 1 : 1,3 umgesetzt wird.
11. Verwendung nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Stufen a) und b) ohne Isolierung des Zwischenprodukts in Dimethylacetamid als Lösungsmittel ausgeführt werden.
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J. Org. Chem. 42/2 (1977), S.208-211 *

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