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DE1795110A1 - 2-Alkoxy-4,5-azimidobenzamide sowie Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

2-Alkoxy-4,5-azimidobenzamide sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number
DE1795110A1
DE1795110A1 DE19681795110 DE1795110A DE1795110A1 DE 1795110 A1 DE1795110 A1 DE 1795110A1 DE 19681795110 DE19681795110 DE 19681795110 DE 1795110 A DE1795110 A DE 1795110A DE 1795110 A1 DE1795110 A1 DE 1795110A1
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DE
Germany
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carbon atoms
acid
ethyl
alkoxy
water
Prior art date
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Application number
DE19681795110
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English (en)
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DE1795110C (de
DE1795110B2 (de
Inventor
Michel Thominet
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Societe dEtudes Scientifiques et Industrielles de lIle de France SA
Original Assignee
Societe dEtudes Scientifiques et Industrielles de lIle de France SA
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Publication date
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Publication of DE1795110A1 publication Critical patent/DE1795110A1/de
Publication of DE1795110B2 publication Critical patent/DE1795110B2/de
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Publication of DE1795110C publication Critical patent/DE1795110C/de
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

PATfNTANWALTI DiPL-CHEM. DR. WERNER KOCH DR.-ING. RICHARD GLAWE DIPL-ING. KLAUS DELFS
HAMlURG
DIPL-PHYS. DR. WALTER MOLL
MÖNCHEN
2000 Hambarf 52 · Waltiitr··· U · l«f ItH55 •000 Mliich·· 22 · Ll«bh«rrttra·· 20 · I«f 22(541
IHK ZBCHEN
IHIE NACHMCHT VOM
UNSER ZEICHEN
MÖNCHEN
SOGIETE D1ETUDES SCIEHTIPIQUES ET INDUSTRIELLES KB L'ILE-DE-PRANCE, Paris, Prankreich
2-Alkoxy~4,5-a»imidobeneamide sowie Verfahren su ihrer Herst ellung
Die vorliegende Srfindung betrifft neue 2-Alkoxy-4,5-ai5iBiidobenzamide, ihre pharma»eutisoh verträglichen Salae sowie dae Verfahren zur Herstellung dieser Substanzen,
Die erfindungsgemäesen Benzainide entsprechen der allgemeinen Pormel,
COHH -(0H2)n ,. a
2098U/1774
A entwaöer ein Mono" odor Bialkylaminoreat der 3?orrael
=> N „ wobei die Substituenten R1 und Rg, die gleich R2
oder verschieden sein können. Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen bede ten, ist. H^ und Rg können unter Bildung eines Ringe mit oder ohne Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel verbunden.sein, Enthält der Ring ein Stickstoffatom, dann kann letzteres durch eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen substituiert sein0 Die auf diese Weise gebildeten Ringe sind beispielsweise folgende: Pyrrolidinyl, Piperldinyl, Imidaaolidinylf Piperasino, ThI-aeolidinyl, H~Methyl-pyxrolldinyl und N-lthylpiperidinyl,
A kann ferner ein heterocyclischer Rest der Formel
Bein, worin
R für einen Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen steht,, m ist eine ganae Zahl mit einem Wert von weniger als 4.
B kann ein Alkyl- oder Allcenylreet mit 1-5 Kohlenstoffatomen sein, während
η 1 oder 2 ist.
209814/1774
'■tile pharmazeutisch verträglichen Salze der vorstehend beschriebenen Basen können folgende sein:
Additionssalze mit einer Mineralsäure, beispielsweise Chlorwasserstoff säure. Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder einer organischen Säure, wie Z0B0 gitroneneäure* Weinsäure, Milchsäure oder Essigsäure, oder quaternär© AinzaoniumEalzej, die dadurch erhalten werdenr dass die vorstehend beschriebenen Basen mit einem aliphatischen oder aromatischen Alkylierungeaittelj wie beispielsweise Methyl Chlorid» Methylhroiaidt Dimethylsulfat, p-#ethyltoriucloulfenat oder dergleichen uoge-.setzt werden«,
Die erfindungsgeasaseen Verbindungen 'beeitaien interesßante phay« malcologisohe Eigenschaften und können insbesondere als antiemetische Kittel, epaemogene Kittel oder analgetieohe Mittel verwendet werden« . |
Da die erfindungsgemässen Verbindungen eines oder^ mehrere asymmetrische Konienstoffatome aufweisen, fallen auch die reohts- und linksdrehenden Eormen in den Rahmen der vorliegen» den Erfindung,
Das erfindungegeiaäss· Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen beeteht hauptsSehlich darin, ein substituiertes 2-Alkoxy?»
2 0981A/177
4, 5-aminobenzainid mit einem Metallnitril in saurem Medium au behandeln Die· verwendeten Metallnitrite können beispielsweise Alkalinitrite sein, beispielsweise Narittanitrit. Kalium= nitrit oder dergleioheno Die Metallnitrite können durch ein" anderes Nitrosierungsmittel, wie beispielsweise Amylnitrlt» ersetzt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung von erfindungsgemässen Verbindungen„ Sie sollen jedoch, die Erfindung nicht beschränken.
Beispiel I1
ΙΓ7 (Diäthylaminoäthyl ) -g-nte thoyy^ 41
Stufe A -
In einen 2 1-Kolben» der mit einem Rührer, einem Shermometar W und einem Sropftrichter versehen ist, werden 223 g (1 Mol) Methyl-2-metbo3cy-4—acetaminobemsoat, 550 ml Essigsäure und 337 g Essigsäureanhydrid vorgelegte Die Mischung wird auf etwa 400C erwärmt, wobei eine klare Lorning erhalten wird0 Sann wird auf 15 - 200C abgelriihlt, worauf tropfenweise mittels des Iropftriohters 106 g (1 Mol + ein 50 #iger Überschuss) Salpetersäure (d « 1,49) augeββtat werdenο Nachdem die Salpetereäurezugabe beendet ist» wird noch 1/2 Stunde lang bei 40°C gerührt, worauf abgekühlt wird und die Heaktionsmisohung in 5
209814/1774
■ — 5 '—■
Wasser gegossen wird.
Man erhält 182 g (Ausbeute =* 68 $) MQthyl~2=metIiO3cy<=4'-aostaii2ino-5-aitrobenzoat (P1, 163 - 165°O).
Stufe B - H»(Piäthylgu^
In einen 2 !»Kolben, der mit einem Rührer und einem Thermometer versehen ist, werden 182 g (0,68 Mol) Methyl*Haethoxy~4«-acet~ amino°5-=nitrobenzoat und 600 ml Glykol eingeführt, worauf 236 g (0,68 Mol χ 3) Diäthylaminoiithylamin zugegeben werden„ Sie Reaktion ist leicht exotherm (1JB0 « 310G)0 Man erhält oine Supen= sion, die auf 550C erhitst wird«, Naoh einer 3/4 Stunde ist alles geläst, worauf man 1/2 Stunde später die Bildung eines starken Niederschlages beobachtet.
Die Reaktionemischung wird 95 Stunden lang auf 550O gehalten,,. Dann löst eich das Ganee in verdünnter Essigsäure0
Unter HÜhren werden dann 600 ml Wasser mit einer Temperatur von 40 - 450O zugegeben. Dann wird abgekühlt, worauf das erhaltene Produkt abgenutseht, mit 1,3 1 Wasser gewaschen und bei 600C getrocknet wird. Man erhält 152 g (Ausbeute β 63,5 fi) S-(Diäthylaminoäthyl)-2-meth03cy-4-amino-.5-nitrobenaamid (P. 206 - 2080O) a
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Stufe^O -..J^fBiithylamino^^
Xn einen 2 !«Kolben, der mit eisiom Rührer, einem !Thermometer und einem Tropftrichter versehen ißt, werden 152 g (0,49 Hol) H-CDiäthylaininoäthylJ-S^metho^-^amino^S-niirrobenzamid,, 230 ml Wasser und 49 al konzentrierte Chlorwa3serstoffsäure gegeben, Man erhält eine dicke Kasse, welcher 94 S Zinn zugesetzt werden Anschliessend wird auf 50°0 ©rhitat, worauf 390 ml Chlorwasserstoff säure portionsweise eugösetet werden» Die Reaktion ist stark exotherm,, Die Temperatur erreicht 80 - 1000G0 Gegebenenfalls wird gekühlt.
Nach beendeter Zugabe wird auf dem Wasserbad solange erhitzt, bis sich das ganze Zinn gelöst hato
In einen 3 1-Xolben, der mit einem Rührer, einem !Chermometer und einem Tropf trichter versehen ist» werden 915 ml Natriumhydroxid eingeführt, worauf allmahlioh die vorstehend beaohriebene Lösung unterhalb 4O0O isugesetst wird« Die Base scheidet si oh in Form eines braunen Öls aus. Nach dem Abkühlen wird sie abdekontiert, worauf die wässrige Lösung mit Methylen» Chlorid extrahiert wird0 Die erhaltene organische Lösung wird einmal mit Wasser gewaschen und Über Kaliumcarbonat getrocknetβ Kethylenohlorid wird ansohlieeaend abdestilliert, wobei
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die Destillation unter Vakuum beendet wird« Han eriiält 137 g (Ausbeute = 100 #) N-(Dläthylaininoätli5rl)-2«methoxy-4f5'-dii3raino< benzamide
Stufei Dn» N-fcOiffihylaa^
In einen 2 l-Kolben, der mit einem Rührer, oxnem Shermometer und einem 3)ropf triebt er versehen ist, werden 116 g (0,284 Mol) " H=(DIäthylaminoäthyl )-2-methoxy~4# 5-diaminobenearaiddichlorhydrat, 568 ml Wasser und 28 ml konzentrierte Chlorwaöserstoffsäure gegeben. Zur Auflösung der Mischung wird auf 40 « 45°C erhitzt. Dann wird auf 0°0 abgekühlt, worauf tropfenweise mittels dea Sropftriohters 20 g (0,284 Mol) Natriuonitrit augesetztwerdeno Nach beendeter Zugabe wird noch eine weitere Stunde geröhrt, worauf die !Temperatur erneut auf 200G anstei«= gen gelassen wird. Die erhaltene Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, abfiltriert und but Trockne eingedampfte Der feste | Rückstand wird in 400 ml siedendem Äthanol aufgenommen0 Das zurückbleibende Natriumchlorid /wird abfiltriert,» Durch Abkühlen und Xonzentrieren der alkoholischen lösung kristallisiert das N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy~4,5-aziiaidobenzamiäohlorhydrat aus. Es wird abgenutscht und mit Alkohol gewasohen3 Es stellt einen weissen Feststoff dar (P0 189 - 191°C, Ausbeute « 77t5 ^).
Beispiel 2'
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*» Q β»
Die Stufe A entspricht der in Beispiel 1 beschriebenen Stufe0
Stufe B - ^",(I^&thyjl«^^
5-»nitrobenzamid
In einen 2 !-Kolben, der mit einem Rührer und einem thermometer versehen ist, werden 14Qg (0,52 Mol) Methyl«2-methoxy-4™acet-P amino-5~nitrobenzoat, 500 ml Glykol und 201 g (0,52 Hol χ 3) l->£thyl-2«aminomethylpyrrolidin gegeben» Man erhält eine gelbe dicke Suspension, die auf 550C erhitzt wird und auf dieser Eemperatur während einer Zeitspanne von 120 Stunden gehalten wird0 Es wird keine Umwandlung des anfänglichen Niederschlags feat« gestellt, vielmehr zeigt sich, dass nach Beendigung der Reaktion eine Probe vollständig in verdünnter Essigsäure löslich ist,
Ansohliessend wird auf 40°0 abgekühlt, worauf 500 ml Wasser unter Rühren zugesetzt werdene Each einem Abkühlen auf 2O0G wird das erhaltene Produkt abgenutscht, mit 1 1 Wasser gewaschen und bei 500O getrocknete Man erhält 134 g (Ausbeute * 80 ?S) N-(1~
188 - 190°σ)
Stufe 0 ~ IT^Q^Äthyl^^pyrrolidylme ^diamino
benzamid
In einen 2 !»Kolben, der mit einem Rührer, einem Thermometer
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und einom Eropftrichter versehen ist, werden 120 g (0,372 Mol) N- C1 «iitnyl«2«pyrrolidylma.thyl )«2=methoxy-4'-aitiAno-'5raniLtrGbensajrdd f 170-jnl Wasser und 37 ml konzentrierte Chlorwasseratoffßäure gegeben, worauf auf 500G erhitzt wird· Das gebildete Chlorhydrat lot vollständig löslicho Dann werden 71 g Zinn zuge- ßetzt, worauf sioh die Zugabe von 290 ml konzentrierter öhlor«=· wasserstoffsäure ansonliesst, Sie !Reaktion let leicht exotherm. ~ Die Temperatur erreicht 659G. Naoh Beendigung der Zugabe bildet sich ein dichter Niederschlag,, Dann wird solange auf dem Wasserbad erhitzt, bis sich das ganze Zinn aufgelöst hat.
In einen 2. !-Kolben, der mit einem Rührer und einem Thermometer versehen 1st, werden 680 ml Natriumhydroxyd gegeben, worauf, ohne 400C zu. übersteigen, der vorstehend beschriebene Brei zu« '.gesetzt wird,, Die Base scheidet sich in Form eines braunen Öls aus, wobei ausserdem die Ausscheidung von einigen Zinnealeen erfolgtc Zur Auflösung der Base werden 200 ml Hethylenohlorid ' zugesetzt, worauf die Mineralsalze abfiltriert werden»
Die organisohe Lösung wird abdekantiert, worauf die wässrige Lösung einmal mit 200 ml Methylenchlorid und einmal mit 100 ml Wasser extrahiert wird0
Die organische Luaung wird einmal mit 100 ml Wasser gewasohen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Das Hethylenohlorid wird an-
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- ίο -
schlieasend destilliert, wobei die !Destillation unter Vakuum beendet .-wird« Man erhält 10Og (Ausbeute «· 93 #) Sf-(I-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl) -2-metho:5cy~4 ? S-diarainobansaiaid 0
Stufe 3) * ff-(i~AthyX~2n~pyrro^
benzamid
In einen 2 !«Kolben, der mit einem RUhrer, einem Thermometer und einem Tropf trichter versehen ist, werden 112.g (0,278 Hol) H-( 1~lthyl-2-pyrrolidylmethyl )-2-methoaty-4» 5-diaminobenzaxnid«· dlchlorhydrat, 580 ml Wasser und 28 ml konzentriertg Chlorwasserstoffsäure gegebene Das Ganze wird auf 40 ·» 45°G erhitzt, um eine vollständige Auflösung zu ersielen» Anschliessend wird auf O0C abgekühlt, Bann werden tropfenweise 19 g (0,278 Mol) Natriumuitr.il, gelöst in 28 ml Wasser, mittels des 'üropftrichters zugegeben ο Das Rühren wird 1 Stunde lang bei O9C fortge- t setzt, \tforauf die Temperatur auf 2O°C ansteigen gelassen wird. Sann wird bis zur Trockne eingedampft, worauf der feste Rückstand in 400 ml absolutem Alkohol aufgenommen wirdo Das gebildete Natriumchlorid wird in der Wärme abfiltriert«, Die aiko» holisohe Lösung wird konzentriert, wobei das N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4,5-azimidobenzamid auskristallisiert, Ss wird abgsnutsoht, mit Wasser und ansohlieasend mit Xther gewaschen, Man erhält 55 g (Ausbeute « 85 5^) des Produktes in Porm'von weisean Kristallen (F0 197 * 200eG),
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~ 11 ·-■._■.■■
rechtaarehena
Sie Stufe A ähnelt der in Beispiel 1 beschriebenen entsprechenden Stufe,
Stufe B ° H^(1,p
S-nitrobengamid. rechtsdrehend
In einen 2 1-KoIben, der mit einem Rührer und einem Tkennometer versehen ist, werden 80 g (0,3 Mol) Meth.yl-»2«methosy-4-acetamino-5«=nitrobenzoat, 285 ml ßlykol und 84 g (2,2 χ 0s3 Mol) rechtedrehendes t-ltliyl-ß^aiainomethylpyrrolidin gegeben/
Man erhält eine gelbe Suspension, die auf 550C erhitzt *wirde Diese Temperatur wird während einer Zeitspanne τοη 216 Stunden * aufrechterhaltene
Dann id,rä auf 400G abgekühlt, worauf 500 ml Wasser unter HUhren augesotst werden0 Nach einem Abkühlen auf 200C v/ird dao erhaltene Produkt abgenutscht, mit 11 Wasser gewaschen und bei §0°G getrocknet„ Man arhält 45 g (Ausbeute »58 ?6} K-(1«lthyl»2-pyrrolidylmethyl}«2-*methoxy--4"amino-'5->nitrobensamid (rechtsd.rehend}'(F0 185 - 187*0).
2 0 98 1 Λ / 177A
C -
c rechtsdreaenfl
Reduktion von 15Og (0>4 Mol) des rechtsdrelienden Cblo2>-
•5-ni-',rö^siiiseÄl-i erfolgt in einem Autoklaven ixt Alkohol bei einer
950O sovie in Oegenwart von Saney-Nickel als lie Eaaktion dauert 1 Stunde. Per Wassers to ffdruok Beginn 64 "kg l>ei einer Teaperatur von 45*0b
der Reaktion erreicht die Temperatur 85*0, Bann fias-Hickel in der Wärme abfiltriert, worauf das Dichlort sater Verwendung von 40 ml konaentarierter Ohlorwaeeer-
hergestellt wird, üaoh einer IMkristallication aus -arMlt man 110 g.dee reohtsdrehenden Dichlorhydrata von
β fO ^, f. 215#C).
Jifaiwwtni'iiiiiaii Μ aaMaMUJhwJHJiiii"wiiiiw'*Hffllln itMifltitii iiBiiι. WFiwwmrra^ ΎΛ mmmjaSKaaMäSSmm
. reohtadrehend
In einen 1 1-Koll)«n, der mit einem Rühr er, eines Thermometer und einem £copftrichter versehen ist, werden 43 g (O9107 Hol) des reohtsdrehenden Bichlorhydrata von Ji-(I-Xthyl~2-pyrrolidyl-
BAD ORIGINAL
2098U/1774
215.'ml tJass©2? "sat -11 konzentriert« GhlorvaseeretoffeSure gegeben^ Pas ©sas© wird saf 55.0O sur Auflösung erhitsts-worauf auf 0®ö abgoMIblt wirdo S@m& \ferd@n tropfenweise mittele des Ssopftrioliters ?,5 g
C©,1.07 Mol) Natriumnitrit, gelöst in 10 ml Wassers §imgas©tsta Eühren wird 1 Stunde lang bei Q«ö fortgesetzte worauf die-
iuaperatur der Misehung esneut auf WiBgebisagsteape^atiis1 steigen !lassen wird.
Me alkoholische I»8ßu&g wird-'konad&trlevt· Sas g©Mld@t© aaidchlorhydrat kristallisiert aus« Es wird a"bg©2im^a©at imfi ; mit Wasser sowie aaasohliaßsenä mit Ither g@wascheao üan ©rfcüt 23 g (Austeute » 65 $} de® reohtsäseaendeii 0blorli^3?at8 I^ i~Ithyl-2^pyrr©lid^lm©t^
(I5» 170 - 172·0),
Linka drehend
verfährt naoh der In Beispiel; 3 toesclirieheRon .Arbeitsweise» d jedoch äae rechtetoehende Asiin durch das lintodrehend©
ersetzt wird* Dabei erhält man das linksdrehende Biohlorhydrat von Ή- (1 -Ithyl-2-pyrrolidylmethyl }»2»metho3C2r-4,5-aziBido· fconsaaiid, das folgende charakteristische Eigenecshaftem besitst:
BAD ORIGINAL
2098 U/1774 " : -: -
170 - 172°C) » - 5° (wässrige 5 $ige Lösung)
Beispiel 5 N-CZthyl-propylamlnoäthyl )-2-methoxy-4.5-azimidobenzamid
Pie Stufe A ist die gleiche wie in Beispiel
Stufe B — Ν—(&thyl—propylaOTinoäthyl)—2—methoxy nitrobenzamid
In einen 2 !-Kolben, der mit einem Rührer und einem Thermometer versehen ist, werden 188 g (0,7 Mol) Methyl~2-methoxy-4-acetsmino 5~nitrobenzoat und 700 ml Glykol gegebenβ Sann werden 273 g (3 x 0,7 Hol) Äthylpropyläthylendiamin zugesetzte
, Die erhaltene Suspension wird auf 55CC erhitzt und auf dieser Temperatur während einer Zeltepanne von 72 Stunden gehaltene
Der Ester löst sich teilweise zu Beginn der Reaktion, worauf das gebildete Benzamid auszufallen beginnt» Nach Beendigung der Reaktion ist das Ganze in verdünnter Essigsäure lösliche
Dann werden 700 ml Wasser mit einer Temperatur von 50°0 zügesetzt. Nach dem Abkühlen wird abgenutscht, worauf das erhaltene
2098U/1774
. . ■■..'■ 17QKi 1 Γ
·* 15 ~
Profitakt gewaschen und "bei 50^0 getrocknet wird, Man exbg ϊ?7 β (Ausbeute β 78,5 #5 H-(l
{P. 195°6)
Stufe 0 ~ lfc(jffli3KiB%@Ef%^
einen-2 l«Xo3.1)eas las? ait eia«® Stffhrea?» aiaea
-SO ial Wasser «ad. 50 al lEoazönttieste CSnöBiasssjeeteffeite?
94 g ^i^i augesetßtö -SSan βτϊύΛζ* m£ 55®% wsä gifet .330 fconzeatseierie 0iilo3eweasej?etoifSl1^e ia Üelsaen fojet&oiien
3)1© EeaMioa ist sta^k 9^atli®»a# W
In einen 3 1-Kolbea, der mit eisern SÜhrer» «inem Sh-iaaouna^ te? einem fropftriofrtar Ersehen ist, vestäieg». .915 flCL Ifatrii^, gegeben, vorauf allffiihlioh die imrstehead *ä>e8cnr£6° "bsxie Lösung sugeeetst wird, ohne dase dabai, eine Xtiäpera^?/ von 40°0 überschritten wird· 3)is Base spbsidet eioli in Ponreiner Paste aus, die erneut la 150 al Meth^lenGhlozld auf ge« ^ird0 Die wässrige üösuag -wird mit HethyleaoKLorid ex-
2098 H/177
trahiert. Die erhaltene organische Lösung wird rait Wasser gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknete Das Methylenchlorid wird anschlieseend destilliert, worauf die Destillation unter Vakuum beendet wird. Man erhält 131 g (Ausbeute κ 90 $>) N-(Äthylpropylamino&thyl)«*2-»iaethoxy-'4,5-diaiiilnoT?enzaiaido
Stufe, D - K- (Äthylpropylamlnoäthyl )-»2~meth03cy«4«$-
am Id
.In einen 2 !-Kolben, der mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Tropf trichter versehen ist, werden 106 g (0,258 Hol) !»«-(Äthylpropylaminoäthyl )-2«methoxy~4,5-äiaminobenzamiddiohlorhydrat, 516 ml Wasser und 26 ml konzentrierte Chlor-· wasoerstoffsäure gegeben. Dann wird zur Auflösung der Mischung erhitzt. Man kühlt anechlieeeend auf O0C ab und fttgt tropfenweise mittels des Irbpftrichtere 18 g (0,258 Mol) Natrium« nitrit» gelöst in 20 ml Wasser, zue Nach beendeter Zugabe wird die Mischung unter Elthron auf einer Semperatur von 0°0 während einer Zeitspenne van 1 Stunde gehalten, worauf das Granze sich auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen wird»
Die lösung wird anechliessend mit Aktivkohle behandelt, filtriert und zur Trockne eingedampft0 Der feste Rückstand wird in 300 al siedendem Äthanol aufgenommen. In dar Wärme wird das restliche Natriumchlorid abfiltriert 0 Nach einer Abktth-
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17951
lung sowie,'einer Konsentriez-ung der alkoholischen LSsmg ϊα?&·- stallisiert das 2Τ-(1ΐ·1ΐ7ΐρΓορ^ΐΗΜηο&Η;1^1}·-2«-·ΐηβ^ο^«4?5-·&2ΐΕώά "benaamid auae Es wird abgeniitscht. und. mit Wasser gewaschen» Es stellt einen weichen Feststoff (Γ. 155°ö)
Baispielι6 ·
ff-j[])iät^^^
la einen 250 ffil-Kolben werden 33 g (0,113 Hol) N-(I>iäthylaininoäthyl)-2«metlioxy-4> 5-azimidobenzaiBid, gelöst in 66 ml Ilethyj alkohol und 19g (0,113 Mol + 20 %) Methyliodid, gelöst in 38 ml Methylalkohol 9 gegeben, Dann wird verniiso3itp worauf der Kolben 136 Stunden lang in gut verschlossenem Zustand stehengelassen wird« Das Produkt kristallisiert aus« Bann wird abgenutscht und getrocknet„ !fach einer Umkristalllsation aus Aceton erhält man sohliasslich K-(2)iäthylaminoäth7l)->2-metho3Qr-4f5-azimidobenaainidjodmethylat (P, 2050C)0 "
Die erfindungsgemässen Verbindungen wurden einer Reihe von pharmakolngischen und klinischen Sests unterzogen, um einerseits ihre Hiohttoxizität und andererseits ihre antiemetisohe Wirksamkeit zu bestimmen«.
Die akuten ioxiaitäten, welche bei iföusen ermittelt wurden»
■■■„.'■■■■ BAD ORIGINAL
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zeigen, dass die erfindungsgömäosen Verbindungen solche Soscizitäten besitzen» welche eine therapeutische Vevwe&ötspg zulassen« Die loaitäten sind iii der folgenden Tabelle in beispielhafter Form zusammengefasst:
Verbindungen
per os
, in mg/kg der Verbindung
im Basenzustand
intravenös intra«=» sub-• peritoneal ku-tan
H-(Diäthylaminoäthyl)-2- 1500 143-146
(30 # Mormotho2y»4t 5-a8imidobenisajaid tali tat)
N-(1-Xthyl-2-pyrrolidyl· methyl )-2-methO2ey-4s 5-azistldobenzamid
1517
methyl )-2-methoacy-4 > 5-aisioüdobenzamidy reohtsdrehend
ja- (1 -Äthyl«2-pyrro lidyl-» iEethyl'.i""2—methosy·—415—azimi— dobenäainid» linksdrehend
84-85
83-84
387-400 600-576
214-216 330-321
248
207
339
243
Die antieaetiscae Wirkung dieser Verbindungen auf die Brbrechungs-Zentren wird unter Verwendung von Hunden mittels Apomorphin nach der Methode von Chen und Sie or, bearbeitet von Duorot und F. Decourt, bestimmtο Dabei werden Gruppen aus 4 Hunden verwendet·
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BAD ORIGINAL
Bas Apomorphin wird auf subkutanem Wege in einer Dosis von 0,1 mg/kg verabreicht. Die zu untersuchenden Verbindungen werden 30 Minuten vorher ebenfalls auf subkutanem Wege verabreicht· Die Erbrechungen werden 30 Minuten nach der Injektion des Appmorphins gezählt,
Die nachstehenden Werte wurden unter Verwendung von einigen der erfindungsgemässen Verbindungen erzielt s
Verbindungen
N- (Diäthylaminoäthyl )~2-me thosy-4» 5-azimidobenzamid
N- (1-Äthyl-2~pyrrolidylaethyl)-2- -4,5-aziaidobenBamid
H-(1-Xthyl-2-pyrrolidylaethyl)-2—me thoxy—4»5—ngi^^^f>^> aT>gfljn i^» reohtsdrehend
Nr (1 -Xthyl-2-pyrrolidyliadthyl )«* 2-me thoxy-4,5-a2imi dobensamid, linkedrehend
Sohutsgrad bei einer Dosis von 250 mt/kg (Base)
100
100
100 $>
100 $>
Die erfinduagsgemässen Verbindungen besitzen die interessante pharmakologisohe Eigenschaft, dass sie nicht kataleptisoh sind· TQr swei erfindungs^exnäsee Verbindungen geht die kataleptieohe Wirksamkeit aus den nachstehenden Ergebnissen hervor, wobei die
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Ergebnisse auf der Höhe der Wirkung, a.h, nach 30 - 360 Miauten, gemessen werden.
Verbindungen Weg
methoxy-4,5-azimidobeii2iainId subkutan Wirkung von
20 # bei
H-(Diäthylaminoä1;hyl)-2- N-(1-A'thyl-2-pyrrolidylmethyl )-
2-methoxy-4,5-asimidobenzamid subkutan * 84,8
Die experimentellen Ergebnisse wurden in der Klinik bestätigt, wo die erfindungsgem&ssen Produkte in Form von !Gabletten oder Ampullen als pharmasseutisoh verträgliche Salze verabreicht wurden·
Die Behandlungen gaben keine Veranlassung zu klinischen Zustanden entsprechend der Phaxmaoodynamie. Ausserdem sind die erfindungsgemässen Verbindungen vertraglich· Die Brbreohungen hören schnell auf und treten nach Beendigung der Behandlung nicht mehr auf. An einen Kann mit einem Alter von 70 Jahren, der an einer schweren Diekdarmentztindung mit wiederholten Erbrechungen während der ITahrungsaufnahme litt, wurden 2 Ampullen pro Sag verabreicht, die 10 mg ÜT-(I»iäthylGminoatnyl)-2-methox;f-4,5-aBimidobenBaaidohlorhydrat enthalten«, Die Toleranz war
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ausgezeichnet, wobei man feststellte«, dass innerhalb von 2 Sagen eine merkliche Verminderung der Brbreohungen auftrat, go dass die erneute Ernährung des Kranken möglich war» Die Erbreohungen hörten nach einer 4-tägigen Behandlung voll— ständig aufο
Bei einer Frau mit einem Alter von 55 Jahren, die an einem Brustkrebs litt und mit Chlorethasinen (moutardee ä I9azote) (| behandelt wurde, hören die Erbreehungen 2 lage nach der Verabreichung von 3 Ampullen mit 10 mg K-(i-Äthyl-2-pyrrolidylmathyl)-2-methoxy-4,5-a2imidobenaamidohlorhydrat pro l'ag auf 0
Sie erfindungsgezoässen antiemetischen Verbindungen können in Form von pharmazeutisoh verträglichen Salzen ale Sabletten oder injleierbare Ampullen verabreicht werden· Auaeerdem kommt ieine Verabreichung in Form von Aerosolen, Suppositorien, granulierten Zuckern, Sirupen mit Sttfistoffen oder dergleichen in Fragea
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Claims (5)

Patentansprüche sas=» ar κ==:=! a= s
1. 2-Alkoiy»4»5-aziinidobeiizainide der allgemeinen Formel
C3ONH(OH2)n - A OB
worin
A ein Mono» oder Dialkylaminorest der Formel
-N , wobei die Substituenten R1 und R2* die gleich oder
verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylreste mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeuten und unter Bildung eines Binges mit oder ohne Stickstoff) Sauerstoff oder Schwefel verbunden sein können» wobei, falls der Hing ein Stickstoffatom enthält» dieses durch eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann» oder ein heterocycliseher Best der Formel
B 2098U/1774
worin·■.
R einen Allcylrest mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, iet, ta eine ganze Zahl unterhalb 4 darstellt, B einen Alkyl- oder Alkenylrest mit 1 - 5 Kohlenetoff atomen versinnbildlicht und
η 1 oder 2 ist»
sowie deren rechts- und linksdrehende "Formen, deren pharma-» zeutisoh verträgliohe Säureadditionssalsse mit Kineralsäuren oder organischen Säuren sowie deren pharmazeutisch verträgliohe quaternäre Ammoniumealse.
2. ii-(Diäthylaminolithyl)-2-mathoxy-4,5-asimidoben2ainiöc
3. K-(1-Xthyl-2-pyrrolidyltoethyl)-2-metho3y»4fS-asimidobenzaiaid,
4· Eeohtsdrehendee H-(i-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-2Hiiethoxy-4t 5-ejBimidobenBaiiid.
5. Iiinkßdrehendee F~(1-Xthyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-ffletho^- * 4»
6· H-(1-Äthyl-propylaminoäthyl)-2-metho3iy-415-azJjnidobenzamido
methylat.
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~ 24 -
Verfahren zur Herstellung von 2-Allcoxy-4,5c:'äi3iraia9bensaiiiiäen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein substituiertes 2-Alkoxy-4,5-amincbenzamid mit einem Metallnitrit in saurem Medium behandelt wird, worauf gegebenenfalls die Säureauditionssalze unter Verwendung einer Mineralsäure oder einer organischen Säure oder die quatemären Ammoniumsalze hergestellt werden0
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DE19681795110 1967-08-17 1968-08-12 N Substituierte 2 Methoxy 4,5 azimidobenzamide Expired DE1795110C (de)

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DE1795110B2 DE1795110B2 (de) 1973-01-18
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4804765A (en) * 1984-12-18 1989-02-14 Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-D-France Process for synthesizing N-[(1'-allyl-2'pyrrolidinyl) methyl]2-methoxy-4,5-azimidobenzamide

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US4804765A (en) * 1984-12-18 1989-02-14 Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-D-France Process for synthesizing N-[(1'-allyl-2'pyrrolidinyl) methyl]2-methoxy-4,5-azimidobenzamide

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CH496007A (fr) 1970-09-15
DE1795653C3 (de) 1975-06-05
BE719048A (de) 1969-02-05
OA03879A (fr) 1975-08-14
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DE1795653A1 (de) 1973-02-08

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C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977