DE1770481B2 - Verfahren zur Herstellung von 33-disubstituierten ß -Lactamen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 33-disubstituierten ß -LactamenInfo
- Publication number
- DE1770481B2 DE1770481B2 DE19681770481 DE1770481A DE1770481B2 DE 1770481 B2 DE1770481 B2 DE 1770481B2 DE 19681770481 DE19681770481 DE 19681770481 DE 1770481 A DE1770481 A DE 1770481A DE 1770481 B2 DE1770481 B2 DE 1770481B2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- parts
- torr
- starting material
- lactams
- disubstituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 title 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 18
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 11
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 10
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- -1 aromatic radical Chemical class 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- DYSKAZARRBXDNT-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound BrCC(C)(C)C(Cl)=O DYSKAZARRBXDNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WWXFHHXOVMQARV-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,2-dimethylpropanenitrile Chemical compound OCC(C)(C)C#N WWXFHHXOVMQARV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OZTJUXWEVIZOQT-UHFFFAOYSA-N BrCC(C(=O)NC)(C)C Chemical compound BrCC(C(=O)NC)(C)C OZTJUXWEVIZOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- DCAKVVTXKWWUGN-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylazetidin-2-one Chemical compound CC1(C)CNC1=O DCAKVVTXKWWUGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- ITVFRLFMNGLRAQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-N-(4-chlorophenyl)-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound CC(C)(CBr)C(NC(C=C1)=CC=C1Cl)=O ITVFRLFMNGLRAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAZUBNGVNHRYHG-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-N-[2-[(3-bromo-2,2-dimethylpropanoyl)amino]ethyl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound CC(C)(CBr)C(=O)NCCNC(=O)C(C)(C)CBr OAZUBNGVNHRYHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMKPVFQOHDAEQH-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-N-[4-[(3-bromo-2,2-dimethylpropanoyl)amino]phenyl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound CC(C)(CBr)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)NC(=O)C(C)(C)CBr IMKPVFQOHDAEQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCJQIADXUNOLNS-UHFFFAOYSA-N BrCC(C(=O)N)(C)C Chemical compound BrCC(C(=O)N)(C)C BCJQIADXUNOLNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHSBZRYMZBPVIA-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C(NC1(CCCCC1)Br)=O Chemical compound CC(C)(C)C(NC1(CCCCC1)Br)=O OHSBZRYMZBPVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVIVJPRCKQTWLY-UHFFFAOYSA-N cobalt nickel Chemical compound [Co][Ni][Co] NVIVJPRCKQTWLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QJVFPOMUIKCQED-UHFFFAOYSA-N cycloheptanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCCCC1 QJVFPOMUIKCQED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007269 dehydrobromination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- XKPJKVVZOOEMPK-UHFFFAOYSA-M lithium;formate Chemical compound [Li+].[O-]C=O XKPJKVVZOOEMPK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N o-dicarboxybenzene Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N s-propan-2-yl azepane-1-carbothioate Chemical compound CC(C)SC(=O)N1CCCCCC1 LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000004753 textile Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
in der R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sein
können und jeweils einen aliphatischen, cydoaiiphatischen,
araliphatischen oder aromatischen Rest bedeuten, darüber hinaus auch R3 und/oder R*
jeweils ein Wasserstoffatom bezeichnen können, R1
und R2 auch zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom einen cydoaiiphatischen Ring
bilden können, wobei die genannten Reste noch durch unter den Reaktionsbedingungen inerte
Gruppen und/oder Atome substituiert sein können, durch Dehydrohalogenierung von ß-Halogencarbonsäureamiden
in Gegenwart von basischen Verbindungen bei erhöhter Temperatur, dadurch
gekennzeichnet, daß man 0-Halogenacarbonsäureamide
der allgemeinen Formel II
-CH-C—C—N—R*
I I Il η
R3 R2 O
durch Addition von Chlorsulfonylisocyanat an Olefine nicht allgemein zugänglich. Eine Arbeit in Bulletin of the
Academy of Sciences of the USSR, Division of Chemical Science, Band 1960, Seite 494-501, beschreibt die
Dehydrobromierung der entsprechenden ß-Bromcarbonsäureamide
mit N?triumamid in flüssigem Ammoniak sowie speziell von ß-Aryl-jJ-brompropionsäurearylamiden
mit Kalium-, Natrium- oder Lithiumhydroxid oder Benzyl-trimethylammoniumhydroxyd bei 0cC
ίο in aliphatischen Ketonen als Lösungsmittel. Ebenfalls
wird auch die Cyclisierung von ocA-Diphenyl-ß-bromcarbonsäureamiden
mittels Natriumäthylat, Natriumisopropylat und der genannten Hydroxide in Äthanol zu
den 3,3-Diphenyiazetidinonen zitiert Dieses Verfahren
ist jedoch auf andere «A-disubstituierte /»-Bromcarbonsäureamide
nicht mit gutem Erfolg übertragbar (Liebigs Annaien der Chemie, Band 673, [1964] Seite 72), so daB
nach dem gegenwärtigen Stand der Technik allgemein die technisch nur bedingt geeignete Cyclisierung mit
In der US-Patentschrift 32 97 754 werden als Kondensationsmittel für /?-Halogencarbonsäureamide
Hydride, Alkylverbindungen und tert-Alkoholate von Alkali- und Erdalkalimetallen, wobei die Acidität, der
Basisverbindungen kleiner oder gleich der von tertiären Butanol ist (Spalte 3, Zeile 45), in polaren Lösungsmitteln
beschrieben. Eine Umsetzung von /J-Brompivaloylamid
zu Pivalolactam findet in Gegenwart von Lithiumcarbonat und Dimethylformamid nicht statt
(Tabelle 1, Beispiel 8).
Es wurde nun gefunden, daß man 3,3-disubstituierte ^-Lactame der allgemeinen Formel I
(H)
in der R1, R2, R3 und R4 die vorgenannten
Bedeutungen haben und X für ein Halogenatom steht, in Gegenwart von basischen Verbindungen
von Metallen der 1, 2, 3. Hauptgruppe, 1, 2., 3, 4, 7.
oder 8. Nebengruppe, die eine höhere Acidität als die von tertiärem Butanol besitzen, bei einer Temperatur
zwischen 1000C und 4500C dehydrohalogeniert,
wobei die Umsetzung, wenn Lithiumcarbonat als basische Verbindung verwendet wird, oberhalb
160° C durchgeführt wird.
Gegenstand dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 3,3-disubstituierten /?-Lactamen durch
Dehydrohalogenierung von /?-Halogencarbonsäureamiden
in Gegenwart von basischen Verbindungen bei erhöhter Temperatur.
/J-Lactame, die inneren cyclischen Amide von
^-Aminocarbonsäuren, sind nicht direkt aus den ^-Aminocarbonsäuren herstellbar. Die Kondensation
von 0-Aminocarbonsäureestern mit Grignardverbindungen (Liebigs Annaien der Chemie, Band 614 [1958],
Seite 158) sowie die Kondensation von /?-Aminocarbonsäuren
mit Phosphorpentachlorid in Gegenwart von Acetylchlorid (deutsche Auslegeschrift 11 81 710) sind
unwirtschaftlich, da die ^-Aminocarbonsäuren, besonders «Jj-disubstituierte, in der Regel in aufwendiger
Weise begonnen werden müssen. 3,3-disubstituierte Ö-Lactame sind auch nach dem in Angewandte Chemie
Π 962) Seiten 523-524, beschriebenen Verfahren R1
R2-C-C=O
R3-C-N-R4
H
R3-C-N-R4
H
in der R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sein
können und jeweils einen aliphatischen, cydoaiiphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest bedeuten,
darüber hinaus auch R3 und/oder R4 jeweils ein
Wasserstoffatom bezeichnen können, Ri und R2 auch
zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom eines cydoaiiphatischen Ring bilden können, wobei die
genannten Reste noch durch unter den Reaktionsbedingungen inerte Gruppen und/oder Atome substituiert
sein können, durch Dehydrohalogenierung von /NHaIogencarbonsäureamiden
in Gegenwart von basischen Verbindungen bei erhöhter Temperatur vorteilhaft erhält wenn man ^-Halogencarbonsäureamide der
allgemeinen Formel II
X-CH-C-C-N-R4
I I Il η
R3 R2 O
in der Ri, R2, R3 und R4 die vorgenannten Bedeutungen
haben und X für ein Halogenatom steht, in Gegenwart von basischen Verbindungen von Metallen der 1, 2., 3.
Hauptgruppe, 1., 2., 3., 4., 7. oder 8. Nebengruppe, die eine höhere Acidität als die von tertiärem Butanol
besitzen, bei einer Temperatur zwischen 100" C und
450° C dehydrohalogeniert, wobei die Umsetzung, wenn
Lithiumcarbanat als basische Verbindung verwendet wird, oberhalb 160° C durchgeführt wird.
Die Umsetzung läßt sich für den Fall der Verwendung vom Brompivaloyl-N-methylamid durch folgende Formeln
wiedergeben:
CH3
Br-CH2-C-C-N-CH3
Br-CH2-C-C-N-CH3
Na2CO3
H,C O
CH3
-HBr
-+ CH3-C-C=O
H2C-N-CH3
Im Vergleich zu den bekannten Verfahren liefert das Verfahren nach der Erfindung eine große Zahl von
33-disubstituierten ^-Lactamen auf einfacherem Wege und in teilweise besserer Ausbeute und Reinheit Im
Hinblick auf den Stand der Technik ist es überraschend,
daß diese vorteilhaften Ergebnisse unter Verwendung der genannten Katalysatoren und im Temperaturintervall
des Verfahrens nach der Erfindung erzielt werden.
Als Ausgangsstoffe verwendet man 0-Halogencarbonsäureamide
der allgemeinen Formel II, die leicht durch Umsetzung von ß-Halogencarbonsäurechloriden
mit Ammoniak oder Aminen hergestellt werden können. Bevorzugte Ausgangsstoffe II und dementsprechend
bevorzugte Endstoffe I sind solche, in deren Formeln Ri, R2, R3, Rh gleich oder verschieden sein
können und jeweils einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylrest mit jeweils bis zu 10, insbesondere 7
Kohlenstoffatomen bedeuten, darüber hinaus auch R3 und/oder R4 jeweils ein Wasserstoffatom bezeichnen
können, Ri und R2 auch zusammen mit dem benachbarten
Kohlenstoffatom einen vorzugsweise 5- oder 6gliedrigen, cycloaliphatischen Ring bilden können, und
X für ein Chlor- oder Bromatom steht. Die genannten Reste können noch durch unter den Reaktionsbedingungen
inerte Gruppen und/oder Atome, z. B. Chlor- oder Bromatome als Substituenten eines Arylrestes, Nitrogruppen,
Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert sein. Bevorzugte Endstoffe I sind gegebenenfalls
die neuen, in 1 -Stellung durch einen, gegebenenfalls durch Halogenatome substituierten Phenylrest
substituierten 3,3-Dimethylazetidinone-(2). Der Phenylrest in 1-Stellung ist vorzugsweise unsubstituiert oder
durch ein oder zwei Chlor- und/oder Bromatome substituiert. Verwendet man am Stickstoffatom unsubstituierte
ß- Halogencarbonsäureamide, so können sich neben dem Endstoff I je nach dem gewählten Metall dsr
basischen Verbindung noch wechselnde Mengen an entsprechenden 0-Hydroxy-carbonsäurenitrilen bilden.
Es können z. B. folgende ^-Halogencarbonsäureamide als Ausgangsstoffe II verwendet werden:
λ A- Dimethyl-, λα- Diäthy 1-, «a- Diisopropy 1 und
«A-Dibutyl-j?-chIorpropionsäureamid,
«-Methyl-«-propyl-/?-brompropionsäureamid,
«-Methyl-a-cyclohexyl-ß-bromcarbonsäureamid,
l-Chlormethyl-cyclobutan-cyclopentan-,
-cyclohexan- und cycloheptancarbonsäureamid,
«A-Diphenyl-ji-brompropionsäureamid,
ÄA-Di-p-tolyl-0-brompropionsäureamid,
«-Methyl-a-phenyl-^-brompropioar-aureamid;
a-Dirnethyl-ß-brornpropionsäure-N-methylamid,
-N-phenyl-amid, -N-{4-Chlorphenyl-)amid,
«-Methyl-a-phenyl-^-brompropioar-aureamid;
a-Dirnethyl-ß-brornpropionsäure-N-methylamid,
-N-phenyl-amid, -N-{4-Chlorphenyl-)amid,
-N-3,4-{dichlorphenyl)amid,
-N-(4-nitrophenyl)-amid;
«A-Dimethyl-^-brombuttersäure-N-phenylamid,
«A-DJbenzyl-^-brompropionsäureamid,
/J-Brom-ß-phenvIpropionsäureamid;
-N-(4-nitrophenyl)-amid;
«A-Dimethyl-^-brombuttersäure-N-phenylamid,
«A-DJbenzyl-^-brompropionsäureamid,
/J-Brom-ß-phenvIpropionsäureamid;
entsprechende ^-Chlorverbindungen.
Die Umsetzung wird in Gegenwart von basischen Verbindungen von Metallen der 1, Z^ 3. Hauptgruppe, 1,
2, 3., 4., 7, oder 8. Nebengruppe, die eine höhere Acidität
als die von tertiärem Butanol besitzen, oder entsprechenden Gemischen durchgeführt Bevorzugte basische
Verbindungen sind die Carbonate, Bicarbonate, Oxide, Hydroxide, Alkoholate und Salze organischer, insbesondere
aliphatischer Säuren, z. B. Formiate, Acetate, vorgenannter Metalle. Geeignete Metalle sind z. B.
Lithium, Natrium, Kalium, Kupfer, Silber, Calcium, Strontium, Barium, Quecksilber, Eisen, Kobalt Nickel.
Vorzugsweise verwendet man Lithium-, Natrium-, Kalium-, Bariurncarbonat oder die analogen Bicarbonate.
Die basische Verbindung wird in der Regel in einer Menge von 50 bis 200 Gew.-%, bezogen auf Ausgangsstoff
II, angewendet
Die Ums?tziirig wird vorzugsweise zwischen 160 und
2500C, drucklos oder vorzugsweise unter vermindertem
Druck, kontinuierlich oder diskontinuierlich durchgeführt
In der Regel werden keine Lösungsmittel, insbesondere keine polaren Lösungsmittel, verwendet.
Gegebenenfalls werden hochsiedende, inerte Wärmeüberträger, z. B. Paraffinöl oder Phthalsäureester,
angewendet im allgemeinen in einer Menge von 100 bis 300 Gew.-%, bezogen auf Ausgangsstoff II.
Die Reaktion kann wie folgt durchgeführt werden: Ausgangsstoff und basische Verbindung werden während
1 bis 4 Stunden bei der Reaktionstemperatur gehalten und zweckmäßig gleichzeitig der sich bildende
Endstoff, vorzugsweise unter vermindertem Druck, abdestilliert. Vorteilhaft wählt man die Reaktionstemperatur
so, daß sie zwischen den Siedepunkten von Ausgangsstoff und Endstoff liegt. Aus dem Destillat
wird dann der Endstoff in üblicher Weise, z. B. durch
abgetrennt Die fraktionierende Destillation empfiehlt sich insbesondere bei der Abtrennung des Endstoffs von
wesentlichen Mengen an Nitril als Nebenprodukt.
genannten Wärmeüberträger in guter Durchmischung durchgeführt werden. Man kann auch ein Gemisch der
basischen Verbindung und des Wärmeübertragers auf die Reaktionstemperatur bringen und dem Gemisch
dann den Ausgangsstoff II, gegebenenfalls in Gestalt seiner Schmelze, mit einer Geschwindigkeit entsprechend
der Menge des in der Zeiteinheit abdestillierenden Endstoffs zugeben. Auch ist es möglich, das
Gemisch von Ausgangsstoff U und Wärmeüberträger auf die Reaktionstemperatur zu bringen und diesem
Gemisch dann die basische Verbindung in entsprechender Weise, z. B. mit einer Dosierschnecke, zuzugeben.
Die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren bekannten und neuen Verbindungen sind wertvolle
Ausgangsstoffe für die Herstellung von Fasern, Textilhilfsmitteln, Schädlingsbekämpfungsmitteln und
Kunststoffen.
Die in den Beispielen genannten Teile bedeuten Gewiuhisieiie.
In einem Rührgefäß wird eine Aufschlämmung von 150 Teilen Lithiumcarbonat in 200 Volumenteilen
Paraffinöl auf 2000C erhitzt. Unter kräftigem Rühren
führt man aus einem auf 110° C gehaltenen Vorratsgefäß
im Verlauf von 2 Stunden 180 Teile geschmo'zenes
Brompivaloylamid zu und destilliert den Endstoff gleichzeitig bei 80 Torr in eine eisgekühlte Vorlage.
Nach einer Gesamtdauer von 3 Stunden, wobei die Sumpftemperatur allmählich bis 2500C gesteigert wird,
ist die Destillation beendet Durch fraktionierende Destillation des rohen Endstoffs erhält man 52^ Teile
Pivaloiactam (entsprechend 55,4% der Theorie) vom Siedepunkt 1090C bei 20 Torr; (nf 1,4487; IR-Spektrum:
C=01750) und 9 Teile Ausgangsstoff.
In einem Rührgefäß wird eine Aufschlämmung von 250 Teilen wasserfreiem Natriumcarbonat in 200
Volumteilen Paraffinöl auf 140-1600C erhitzt Unter kräftigem Rühren läßt man im Verlauf von 2 Stunden
180 Teile Brompivaloylamid einfließen und destilliert das Produkt gleichzeitig bei 50 — 80 Torr in eine
eisgekühlte Vorlage. Durch fraktionierende Destillation des Rohaustrags erhält man im Siedebereich 95-99° C
bei 13 Torr ein Gemisch, bestehend aus 32,2 Teilen (entspricht 34,6% der Theorie) Pivaloiactam und 52,4
Teilen Hydroxypivalinsäurenitril mit η $ 1,4380 und 11
Teile Ausgangsstoff. Pivaloiactam kann durch erneute Fraktionierung aus dem Gemisch bei Kp» 109° C
abgetrennt werden.
180 Teile Bromvivaloylamid werden wie in Beispiel 2 beschrieben in 200 Teilen Paraffinöl mit 200 Teilen
Natriumhydrogencarbonat dehydrobromiert Man erhäit 27,2 Teile Pivaloiactam (entspricht 29,5% der
Theorie), 483 Teile Hydroxypivalinsäurenitril und 13
Teile Ausgangsstoff.
68 Teile Chlorpivalinsäureamid werden mit 100 Teilen Natriumcarbonat innig vermischt und bei
100-150 Torr rasch auf 150° C und weiter im Verlauf einer Stunde allmählich auf 300° C erhitzt Das analog
Beispiel 1 übergehende Destillat ergibt durch fraktionierende Destillation 7 Teile Ausgangsstoff, 3,4 Teile
Pivaloiactam und 5,1 Teile Hydroxypivalinsäurenitril.
100 Teile Brompivaloyl-N-methylamid (Schmp.
38—40° C, hergestellt aus Brompivaloylchlorid und
Methylamin) werden mit 100 Teilen Natriumcarbonat unter guter Durchmischung zermahlen und in einer
Destillationsapparatur bei 80 Torr rasch auf 120° C und
weiter im Verlauf von 1,5 Stunden allmählich auf 2400C erhitzt Hierbei erhält man ein Destillat vom Kp.
80—110°C. Eine erneute fraktionierende Destillation
ergibt 6,5 Teile Ausgangsstoff und 39 Teile 1,3,3-Trimethylazetidinon-(2)
(entsprechend 71,5% der Theorie) vom Siedepunkt 63-64°C bei 12 Torr.
200 Teile Brompivaloyl-N-phenylamid (Schmp.
74-75°C, hergestellt bus Bröiupiväloyiehlürid und
Anilin) werden mit 250 Teilen Natriumcarbonat gut vermengt und bei 2—3 Torr rasch auf 1200C und weiter
im Verlauf von 2 Stunden allmählich bis auf 250° C erhitzt Das bei 50-154° C übergehende Destillat ergibt
s durch fraktionierende Destillation 12 Teile Ausgangsstoff und 1!4,3 Teile l-Phenyl-33-dimethylazetidinon-(2)
(entsprechend 89% der Theorie) vom Siedepunkt 115-116°C (bei 2 Torr).
Analyse
Gef. C 75,2, H 7,5, N TJ, 08,9%;
ber. C 75,40, H 7,48, N7Ä O 9,13%.
ber. C 75,40, H 7,48, N7Ä O 9,13%.
200 Teile Brompivaloyl-N-(4-Chlorphenyl)-amid
(Schmp. 84-85° C, Siedepunkt 186-188° C bei 1 Torr,
hergestellt aus Brompivaloylchlorid und 4-Chloranilin)
werden mit 200 Teilen Natriumcarbonat bei 10 Torr rasch auf 160° C und weiter im Verlauf von 2 Stunden
allmählich auf 3500C erhitzt Das bei 75-1950C
übergehende Destillat liefert durch fraktionierende Destillation 11 Teile Ausgangsstoff und 94,9 Teile
1 -(4-Chlorphenyl)-33-dimethyl-azetidinon(2) (entsprechend
69,b% der Theorie) vom Siedepunkt 124- !25° C
bei 1 Torr; Schmp. 58-60° C.
IR-Spektrum: C=O 1750 cm-'.
IR-Spektrum: C=O 1750 cm-'.
Analyse
Gef. C 63,0, H 5,8, N 6,5. O 7,4, Cl 17,0%;
ber. C 63,01, H 5,77, N 6,68 O 7,63, Cl 16,91%.
ber. C 63,01, H 5,77, N 6,68 O 7,63, Cl 16,91%.
110 Teile Brompivaloyl-N-(3,4-dichlorphcnyi)-aniid
(Schmp. 119-120° C, hergestellt aus Brompivaloylchlorid
und 3,4-DichloraniIin) werden mit 100 Teilen Natriumcarbonat bei 1 Torr rasch auf 200° C und weiter
im Verlauf von 1,5 Stunden allmählich auf 3200C erhitzt
Das bei 150 -170° C übergehende Destillat liefert durch
fraktionierende Destillation 4 Teile Ausgangsstoff und 38,2 Teile 1-(3,4-Dichlorphenyl)-33-dimethylazetidinon
(entsprechend 48% der Theorie) vom Siedepunkt 136 -138° C bei 1 Torr. Schmp. 60 - 62° C.
Analyse
Gef. C 54,2, H 4,5. N 5,7, O 6,8, Ci 29,1%;
ber. C 54,12, H 4,54, N 5,74, O6Ä Cl 29,05%.
ber. C 54,12, H 4,54, N 5,74, O6Ä Cl 29,05%.
100 Teile 2-Methyl-2-phenyl-3-bΓom-propionyl-N-methylamid
(Schmp. 96-980C, hergestellt aus Methyl-2-phenyl-3-brompropiony!chlorid
und Methylamin) und 120 Teile Natriumcarbonat werden bei 3 Torr rasch auf 1300C und weiter im Verlauf von 13 Siunden auf 2500C
erhitzt Das bei 60- 1700C übergehende Destillat liefert
durch fraktionierende Destillation 3,6 Teile Ausgangsstoff und 43,7 Teile 1 -Methyl-S-methyl-S-phenyl-azetidinon-(2)
(entsprechend 66,2% der Theorie) vom Siede-F-nktl13-l14°CbeilTorr.
Analog Beispiel 8 werden unter Verwendung von 2,5 Mol Natriumcarbonat je Mol Ausgangsstoff folgenvjC
uitlaCiZüngcM uürCllgciüiu t:
Ausgangsstoffe
Schmelz- Endstofle punkt
(0C) Schmelzpunkt
(0C)
Brompivaloyl-N-p-nitranilid 120-121
Brompivaloyl-N-p-methoxyanilid 111 —112
Brompivaloyl-jS-naphthylamid 112-114
Brompivaloyl-cyclohexylamid 99-100
Bis-(brompivaloyl)-äthylen-diamid 104-107
Bis-(brompivaloyl)-p-phenylen-diamid 260-263
l-p-Nitrophenyl-3,3-dimethyl-azetidinon 138-140
l-p-Methoxyphenyl^-dimethyl- 69- 70
azetidinon
l-jS-Naphthyl-3,3-dimethyl-azetidinon 104-105
l-CycIohexylO^-dimethyl-azetidinon
(Siedepunkt 101-1050C)
N,N'-Äthylen-bis-(3,3-dimethyl- 253-256
azetidinon)
N,N'-p-Phenylen-bis-(3,3-dimethyl- 178-180
azetidinon)
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 33-disubstituierten /(-Lactamen der allgemeinen Formel IR1R2—C-C=O
R3—C—N—R*
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19681770481 DE1770481C3 (de) | 1968-05-22 | 1968-05-22 | Verfahren zur Herstellung von 33-disubstituierten ß -Lactamen |
| CH749269A CH541555A (de) | 1968-05-22 | 1969-05-16 | Verfahren zur Herstellung von 3,3-disubstituierten B-Lactamen |
| FR6916337A FR2009080B1 (de) | 1968-05-22 | 1969-05-20 | |
| NL6907801A NL6907801A (de) | 1968-05-22 | 1969-05-21 | |
| GB1258793D GB1258793A (de) | 1968-05-22 | 1969-05-21 | |
| BE733442D BE733442A (de) | 1968-05-22 | 1969-05-22 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19681770481 DE1770481C3 (de) | 1968-05-22 | 1968-05-22 | Verfahren zur Herstellung von 33-disubstituierten ß -Lactamen |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1770481A1 DE1770481A1 (de) | 1971-11-11 |
| DE1770481B2 true DE1770481B2 (de) | 1979-07-12 |
| DE1770481C3 DE1770481C3 (de) | 1980-03-20 |
Family
ID=5700526
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19681770481 Expired DE1770481C3 (de) | 1968-05-22 | 1968-05-22 | Verfahren zur Herstellung von 33-disubstituierten ß -Lactamen |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| BE (1) | BE733442A (de) |
| CH (1) | CH541555A (de) |
| DE (1) | DE1770481C3 (de) |
| FR (1) | FR2009080B1 (de) |
| GB (1) | GB1258793A (de) |
| NL (1) | NL6907801A (de) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2540495B1 (fr) * | 1983-02-07 | 1986-02-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de o-mercaptopropanamide et de ses homologues, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus |
| US4619775A (en) * | 1985-05-16 | 1986-10-28 | Colgate-Palmolive Company | Antistatic agents which are multiamides of trialkylacetic acids and multiamines |
-
1968
- 1968-05-22 DE DE19681770481 patent/DE1770481C3/de not_active Expired
-
1969
- 1969-05-16 CH CH749269A patent/CH541555A/de not_active IP Right Cessation
- 1969-05-20 FR FR6916337A patent/FR2009080B1/fr not_active Expired
- 1969-05-21 GB GB1258793D patent/GB1258793A/en not_active Expired
- 1969-05-21 NL NL6907801A patent/NL6907801A/xx unknown
- 1969-05-22 BE BE733442D patent/BE733442A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2009080A1 (de) | 1970-01-30 |
| GB1258793A (de) | 1971-12-30 |
| DE1770481A1 (de) | 1971-11-11 |
| FR2009080B1 (de) | 1976-10-01 |
| NL6907801A (de) | 1969-11-25 |
| CH541555A (de) | 1973-09-15 |
| BE733442A (de) | 1969-11-24 |
| DE1770481C3 (de) | 1980-03-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2533920A1 (de) | Verfahren zur herstellung von resorcinen | |
| DE3235933A1 (de) | Verfahren zur herstellung bicyclischer orthoesteramide | |
| DE1770481C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 33-disubstituierten ß -Lactamen | |
| DE1695594A1 (de) | In 2-Stellung substituierte delta1-Pyrrolinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE68914325T2 (de) | Herstellung von 3,3-Diphenylacrylsäureamiden. | |
| DE1006856B (de) | Verfahren zur Herstellung von Monomethylaluminiumdihalogeniden | |
| DE2614241C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Acylcyaniden | |
| DE69503212T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von (1,1-Dichloromethyl)methylether und (1,1-Dichloromethyl)ethylether | |
| DE2028329C3 (de) | Kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von Cyclododecatrien-(13,9) aus Butadien mittels Alkylaluminiumsesquichlorid-Titanhalogenid-Mischkatalysatoren | |
| EP0080118A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Malondialdehydtetraalkylacetalen | |
| EP2097366B1 (de) | Verfahren zur herstellung von o-chlormethylbenzoesäurechloriden | |
| EP0060419B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von o- und p-Acylphenolen | |
| DE1234212B (de) | Verfahren zur Herstellung von Cyclobutanabkoemmlingen | |
| US3711469A (en) | Production of 3,3-disubstituted {62 -lactams | |
| EP0010281B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von alpha, beta-Dihalogenalkylisocyanaten | |
| EP0036441B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Carbonsäurecyaniden | |
| DE1418334B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,4,7,7-Hexachlorbicyclo[2,2,1]-2,5-heptadien aus Hexachlorcyclopentadien und Acetylen | |
| DE2937836A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 5-(2,2,2-trihalogenethyl)-dialkyl-tetrahydrofuran-2-onen | |
| EP0131801A1 (de) | Verfahren zur Herstellung substituierter Ethylenharnstoffe sowie neue N-Vinylethylenharnstoffe | |
| DE2357816A1 (de) | Verfahren zur herstellung von alpha, beta-ungesaettigten carbonsaeurechloriden | |
| EP0293747A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von fluorsubstituierten Carbonsäurechloriden | |
| DE2439550C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1substituierten 2-Methyl-tetrahydropvrimidinen | |
| DE2757923A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 3-pyridazonen | |
| AT233551B (de) | Verfahren zur Herstellung chlorsubstituierter Methylisocyaniddichloride | |
| DE2012216A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3,3disubstituierten beta-Lactamen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| 8330 | Complete disclaimer |