DE1770305A1

DE1770305A1 - Neue substituierte Piperazine,Piperidine und Pyridine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1770305A1
Application number: DE19681770305
Authority: DE
Inventors: Sydney Archer
Original assignee: Sterling Drug Inc
Current assignee: STWB Inc
Priority date: 1967-05-01
Filing date: 1968-04-30
Publication date: 1971-10-21
Also published as: GB1189064A; CH525224A; FR8340M; US3562278A; US3639414A

Description

PATENTANWÄLTE 177Ö3Q5

I. F. ZUMBTEfN - DR. E, ASSMANN DR. R, KOENieSeERQER - DfPL-PHYS, R. HOUZBAUSR

I4JUWOK:

asten

• MONOMKN 9.

♦5/30/ai Oase Uf 7092A

SXBRLHfU DSUG EJCOfiPORATIOH, lew 7ork_f I,T,, USA Heue substituierte Piperazine, Piperidine und Pyridine und

fahren su ihrer Herstellung

Sie Erfindung betrifft beatimnte l~[(2-eubatituierte»3-Indolyl)-niedrigaltyl ]-4-subetituierte-piperasine, <-4»substituierte-piperi« dine und -^Bubstitriierte-l^.Ste^tetrahydropyridine der allgemeinen lOxmel

(D

in der

R₂ Carbo-niedrigalkoxy, Carboxy, Hydroxymethyl, Hiedrigalkeftoyloxynethyl, Carbaayl, IT-Niedrigalkylcarbamyl, !!,N-H-niedrigalkyloarbasyl, Poroyl oder Xeonitrosonethylen (CH-HOH) oder Alkalimetallsalse Ton Verbindungen, worin R₂ Carboxy bedeutet»

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BAD ORIGINAL

Y -CH₂^H-H₁, -OH₂-OH-R₁, -CH-C-R₁ oder die Gruppe

X \

und R₁ Kiedrigalkylt Eydroxy°niedrigalkyl, iheayl,, Phenyl~niedrig« alkyl _P Cyoloalkyl-ßiedrigalkyl, ?henyl<=»niedrig&lkenyl_t oder 2~Pyriiaidyl und
η 2 oder 3

hier verwendeten AucdrUoke Hieärigalkyl, HiedrigaXkoxy Niedrigalkaiioyl bedeuten Gruppen, dio 1 bis 7 Eohlenetoffatome enthalten, die entweder geradkettig oder verzweigt sein kannen₉ und so bedeutet der Ifiedrigalkylteil beispielsweise HethyX_P Xthyl -n«Propjl# Isopr©py3., Xaobutyl, n°Hezrl und dergleichen und äe? Ni@drig&lkanoylt@il bedeutet beispielsweise Ferayl, Aoetyl« Fropionyl, a-Hethylhexanoyl und dergleichen·

Bar hier verwendete Auadruok Niedrigalkenyl bedeutet Niedrigal^ kenyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, das entweder geradkettig oder versweigt sein kann, und ee bedeutet somit l₀2»{l"Prop@;ntyl}{, X,3«(l-Buteny!), l,4-(2«=Butenyl) und dergleichen.

In der oben genannten allgemeinen Formel I kann der BenzoXrimg_c wenn R₁ Phenyl, Phenyl-niedrigalkyl oder Fhenyl«üiiedrigelk©nyi bedeutet, einen oder mehrere Substituenten mit niedrigem Mol« kulargewicht und mit einer solchen Hatur tragen, dass sie die nachfolgend beschriebenen, zur Herstellung der Verbindungen

109843/1883 B«,

ü&s&tsaiagen weder sturen noch en iimea hinaus kcusn der Benssolring des Xndolkemci in ^eder sei T0S7fUgliaren Stellungen durefe derartige S^bstituenten R^

_v vrobei R, Ealog©n_p N3,eörigellEy2jsercapto,

, Fitso, S^ifluojsaetliyl, Hetbsriemdioxar» Xthylen-

BoasyL, Amino_P Hydroxy und dergleichen umfasst,

sind diese solche Substituents» tragenden volle Xqwi-mlent® der unmiijstitiiiöston VerMn- vaiA Liegen innerhalb ä&e Bereioßs d®r vorliegenden Er»

^Vs Verbindungen der Pormel I, in der Rg Carbo^niedrigalkoacy I>a£@utet_r worden hergestellt _r indem man ein 2«Ga2?bo 3»(2=hal©g9näthyl)«indol der Formel II mit e&aem geeigneten T^'&ttbstitolertesi Piperaoin, 4="Sufcotituierten Piperidin oder 4 Eul^stituierten I₉2_f5>6-Setral3ydropyridin eier Formel ΙΪΪ genäse di?r folgenden Gleichung umsetzt :

CH₂CH₂-X
COOAIk

ΙΙΣ

ir. der X die oben angegebenen Be&eutungsn h@Bif-7A-₉ Alk Niedrig

Isasn ©ßtwsier in At sr den üsB© bfcispi3aswei.se

BAD ORIGINAL

X und X Kalogen b©dmiten_e Me eiuss I^smngeaiittel ©öler ia

crgsBisoher»

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Methanol, Äthanol, Isopropanol und dergleichen« und in Gegenwart eines Säureakaeptors durchgeführt werden, wobei der Säureakseptor die Aufgabe hat, den in Verlauf der Umsetsung abgespaltenen Halogenwasserstoff aufzunehmen. Geeignete Säureakzeptoren sind Alkalimetallhydroxide, Carbonate oder Bicarbonate· Als Saure« Akzeptor kann auch ein Überschuss an !«substituiertem Pip eras An, ^substituiertem Piperidin oder 4»substituiertem l,2,5,6~Setrahy~ feopyridin verwendet werden·

Die bei der oben genannten Umsetzung als Zwischenprodukte benö= tlgten Verbindungen der Formel Tl werden ihrerseits hergestellt durch Umsetzung eines geeigneten Shenylhydrassins mit a-Keto~ö» valerolacton unter den Bedingungen der Plschaf sohen Xndol» und durch Umwandlung des erhaltenen 2-Carboxy-»3-=(2~

indol8 der Porrael 17 in die Verbindungen der Formel IIr wie es nachfolgend beschrieben ist. Me Umseteungen können durch die folgenden Gleichungen dargestellt werden:

NHHH

IV

OH₂OH₂OH COOH

cx-Kete^-valerolacton wird seinerseits hergestellt durch

eines a-Carbo-niedrigalkox&lyl^f-butyrolaotons des letiiteren in Gegenwart von Schwefelsäure. Bas

der oben beschriebenen Hscher¹ sehen Indolsynthese isolierte

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⁰⁴⁰ OBlGtNAL

Produkt besteht im allgemeinen aus einer Mischung des gewünschten 2«Carbo:^~3«(2~hydro3£yäthyl)=>indol8 und des bei der 7er« esterung zwischen der 2~Carboxy- und der 3-(2-Hydroxyäthyl)-Gruppe entstandenen Lactone. Bs ist deshalb von Vorteils das erhaltene rohe Produkt in einem ifiedrigalkanol in Gegenwart von über» schüssigeia wasserfreiem Halogenwasserstoff am Rückfluss zu kochen„ was zur Usmandlung beider * * Mischer⁹ sehen Indolprodukte in das gewünschte 2-C©a?bo»iaiefeigglk©^r<='3<='C2«-fealogenäthyl)<=inäol der Formel II führt.

DIs Verbindungen der Formel I» in der R₂ Carboxy bedeutet, wer= dem durch alkalische Hydrolyse der entsprechenden Verbindungen hergestellt, in denen R₂ Carbo°niedrigalkoxy bedeutet. Me Um» setzung wird vorzugsweise entweder in einem wässrigen oder einem wässrig- alkoholischen Medium bei dessen Rückflusstemperatur in Segenwart eines ,Alkalimetallhydroxyds durchgeführt. Gewünschten^ falls körnen die Verbindungen aus dem alkalischen Reaktionemedium isoliert werden zur Herstellung der Alkalimetallsalze der Ver» ölndungen, worin R₂ Carboxy bedeutet.

Die Verbindungen der Formel I» in der R₂ Carbsmyl, tf-ITiedrigalkyl oarbaaayl oder HjN-Di-niedrigalkyloarbarayl bedeutet, werfen her» gestellt, indem man die entsprechenden Verbindungen, in denen R₂ Carboxy bedeutet, mit einem Xhionylhalogenid entweder in Ab» Wesenheit eines Xtisungemittele oder in einem inerten Iiüüungsmittel, wie beispielsweise Benaol, Toluol oder Xylol, seiet und die erhaltene 2"Halogenformyl«VerbiMung jeweils mit wasserfreiem Ammoniak, einem Hiedrigalkylamin oder einem M-

109843/1883 bad

eirigalkyiomin reagieren lässt.

IM β Verbindungen der Formel I_p in der R₂ Hydroiymethyl bedeutet, werden durch Reduktion der ent sprechenden Verbindungen, in denen R₂ Carboxy oder Carbo~niedrigalkoxy bedeutet» mit einen Alkali» icetall&luBiiniuiQhTdrid hergestellt. Sie Umsetzung wird voreugoweise in einem unter den Re&ktionsbedingungen inorten organischem lösungsmittel, beispielsweise Diäthyläther, Setrahydrofuran, Mbutyläther und dergleichen, bei Temperaturen in dem Bereich O bis 10O⁰C durohgeflihrt.

Verbindungen der Formel I₁ in der Rg Bydroxymethyl bedeutet, können ebenfalls durch die oben beschriebene Alkalimetallaluminte hydrid-Reduktion eines 1«[(2-R₂~3~IndoIyl)-nledrigalk&noyl]«4-substituierten-piperazins, -4"sub8tituierten~piperidins oder -4-substituierten«»l,2»^,6-tetrahydropyridine der allgemeinen Formel

^ CO^H

in der R, und 7 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und n 1 ©der 2 und R₂ Carbo-niedrigalkoxy, Carboxy oder Hydroxya@thy7i bedeuten, hergeetellt werden.

Verbindungen der Formel I, in der R₂ Ifiedrigalkanoyloxy-

fe©«I©utotp werden hergestellt, indem die ent^pxeohenden Verbindungen, in denen R₂ Hydroxysethyl bedeutet, mit einem Niedrig»

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BAD ORIGINAL

slkanoylhalogenld in ©iß©& untar don Reakti&nsbedingungen inerten organischen IsSsiingEmsittel , beispielsweise Bensol, Soluol, Xylol und dergleichen* und in Gegenwart eines Säur@akzeptors₉ beispielpvf©is© Pyridin, Diia©tkylanilin_t üJriäthylaain und dergleichen, der zur Aufnahm® des. im Verlauf der Umsetzung abgespaltenen Halogen» vaoßarsboffp verwondet wird, umsetzt«

Verbindungen der Force! I₀ in der R₂ Itossqrl bedeutet, werden durch RedukSien dor entsprechenden Verbindungen, iß denen Rg Falogeafcray! bede^a^ot (erlialten aus dem Shionylhaloge&id wie eben ©rlUutsrt), mi-6 Sri^t-butoxy-lithiumaluminiiashydrid in ei= unter den Roaktiünsbedingungeti inerten organischen L5sungs» beicpielßweine Mäthyläther« Dibutyläther oder Setra·» bsi ?!sasperaturen in dea Sereioh von O bis 5O⁰G her=

gestellt

Verbindungen der Formel I₉ in der R₂ Xsonitrosoaiethylen deutet» werden dadurch hergestellt, dass man die entsprechenden Verbindungen, in denen R₂ Porayl bedeutet * mit Hydroxylamin, vorzugsweise unter sciLW&ck<"sauren Bedingungen, und in eines?, Hiedrlgalkanollösungsmittel bei dessen Rückflusstemperatur umset?^,

Me hierin beschriebenen Säureadditisonsealze der Basen liegen in der Form vor, in der die Basen am zweokoässigsten für die Ver= hergeetellt werden, und stellen volle Äquivalente des

'bssnspruchten Hauptgegenstandes dar. Sie Säureanteile c der Aaicnen in diesen Selßfonaen sind per se weder neu noch und köx^.en deshalb irgendein Säureanion oder eine

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ähnliche Substans, die Bit der freien Baeenfora der Verbindungen isur Salzbildung befähigt ist, sein. Sie bevorzugten Salstypen fiind wasserlösliche, pharaakologisoh verträgliche Salse, d.h. Seize, deren Anionon für die tierischen Organismen in den pharoa« kologieohen 22osen der Salee verhältnisoässig unschädlich sind, BG dace die günstigen physiologischen Eigenschaften der freien Base nicht duroh den Anionen eususohrelbende Hebeneffekte beeinträchtigt werden; alt anderen Worten, letztere beeinträchtigen nicht wesentlich die den Kationen innewohnenden pharnakologiechen Eigenschaften« Geeignete pharmakologieoh verträgliche Salee inner» fcalb des Bereiohs der vorliegenden Erfindung sind ßolohe, dl· von Mineralsäurenρ beispielsweise BroBwasserstoff säure, Jodwasserstoff säure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Sulfaainsttare und Schwefelsäure« und von organischen Säuren, beispielsweise Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Hilohsäur·, Methaneulfonsäure, £thansulfoneäure, Chinasäure und dergleichen, abgeleitet werden VM& das Hydrobromid bsw. fydrojodid, Hitrat, Phosphat, SulfSaaat, £>jlfat, Acetat, Cl trat, Tar trat, laotat, Hethansulfonat, Xthan» Eulfonat und chinasäure Sale ergeben.

nwohl pharmakologieoh verträgliche Salse bevorzugt sind, sind auch solche mit toxischen Anionen brauchbar· All· 8äureaddltions~ false elnd ntttsliohe Zwischenprodukte als Quellen für dl· frei· iseenfoEffl, selbst wenn das besondere SaIs an eioh nioht als Bad» Produkt erwünscht ist, beispielsweise wenn das Sail mir su Reislgungs- oder XdentifikatlonsBweoken gebildet wird oder wenn ·· bXu ^wiechonprodukt bei der Herstellung eines pharmakologieoh

Salzes durch Xonenaustausehverfahren verwendet wird₀

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Me pharsiakologisohe Beurteilung der Verbindungen der formel X entsprechend den pharmakologiechen Stanäardteetrerfahren hat gezeigt» dass sie eine psychosiotorleoh depressive Aktivität be» sitsen, was ihre Brauchbarkeit als ffieanquiliser ansteigt.

Me psyohosio tori sch depressive Aktivität wurde in Standard« Aktivitätskäfigen unter Verwendung der Methode you Sm#s» Brit. Jc Pharmacol· 8, 46 (1953) bestimmt, in der Mäuse» die mit der !festverbindung behandelt wurden» in alt einer phot ο elektrischen Zolle versehene Drahtnetnkäfige gebracht werden» wobei die photoelektrische Zelle so angebracht 1st» dass eine Haus» die den Strahl durchbricht„ einen magnetischen Blgitalsähler antreibt. Se» ist die Anzahl der Unterbrechungen des lichtstrahls liber eiP.o Zeitdauer ein Hinweis auf dlo motorische Aktivität der und eine Verminderung der Ansah! der Zähler bei den behan« dolten Mäusen gegenüber Kontrollgruppen» die gleichseitig unter» ei*o ht werden» ein Mass fttr die psyohomotorisch depressive Aktlvität. Sie Poeis, bei der diese Verminderung der motorischen Aktivität beobachtet wurde, wurde als aktive Dosis angegebene Alternativ wurde die wirksame Boeis bei 50£ der Tiere_β die SDt₀P aus einer So8is-Reaktione~Kurve bestimmt»

Anstatt die notorische Aktivität der Xesttiere unter Verwendung olnee Bigitalzählers» der durch eine photoelektrlsohe Zelle an« getrieben wird, su bestimmen» kann auch eine Zählvorrichtung vorwendet werden» wie sie von Bonta et al·, Ar oh. int. pharmaoodyn. 12?. 381 bis 394 (I960) beschrieben wurde, bei der an den AktlvAtätskäflgen befestigte» vertikal bewegliche Blattfedern ein

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Gieichstroffl-Ampereotundeniaeter antreiben» das als Zähler für die angezeigte Aktivität dient. Darüber hinaus besitsen, wie diese Autoren gezeigt haben» Verbindungen» die die motorische Aktivist von Mäusen in solchen Aktivitätskäfigen vermindern» eine Traaquiliaer-Aktivitat.

Eo wurde gefunden» dass die erfindungsgemässen Verbindungen» wenn sie Mausen in dem oben beschriebenen psychomotorisohen Aktivität stent oral verabreicht werden» aktiv sind bei einer JDosis im Bereich von 8 bis 300 mg Ag Körpergewicht.

Sie Verbindungen können ssur Verwendung hergestellt werden» indem unter sterilen Bedingungen eine Salsform der Verbindungen in Wasser (oder einer äquivalenten Menge einer nicht-toxischen Säure» falls die freie Base verwendet wird) oder in einen physiologisch verträgliehen wässrigen Medium» wie s.B. einer Salzlösung gelöst und in Ampullen gelagert werden ssur Verwendung but In= jektion. Alternativ können sie in einer Einheltsdosisform als Tabletten oder Kapseln zur oralen Verabreichung entweder allein oder in Kombination mit geeigneten Hilfsstoffen»

wie s.B· Caleiumcarbonat, Stärke, lactose» Talk, Magnesiumstearat, Akaziengummi und dergleichen, eingeführt werden. Weiterhin können die Verbindungen ssur oralen Verabreichung in wässrigen Alkohol» GXykol oder ullösungen oder Ul/Wasser-Smleionen formuliert werden» auf die gleiche Weise wie gebräuchliche medlsinieohe Substanzen hergestellt werden. Bei Verwendung als hypotensive Agentlen werden sie auf die gleiohe Weise wie übliche hypoten si ve Agentien formuliert und verwendet» beispielsweise wie

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BAD ORIGINAL

Reserpiiv~Präparate, und «ie kömicr. tatsächlich Yortollhaft in Koabination mit diesen hypotenaiven Agentlon verwendet werden.

Die chemischen Strukturen der erflndungsgefflässen Verbindungen ergeben sich aus ihren Synthenoverfahran und werden durch Infrarot- und Ultravioletispektren und durch die Übereinstimmung sswisehen den berechneten Werten für die Elemente und den durch chemische Analyse gefundenen Werten bestätigt«

Me folgenden Beispiele sollen weitere besondere AusfUhrungs» formen der Erfindung erlUutern_t ohne sie jedooh darauf zu be° schränken.

Beispiel 1

pigerasin

Zu einer Suspension von 23 g (I₉O Hol) Katriumpellets in 800 ml absolutem Xther wurden 80 ml einer Mischung aus 86 g (1,0 Hol) f Butyrolaeton und 146 g (1,0 Hol) Xthyloxalat augegeben. Die Hoaktlonsmisohung begann langsam su sieden und man Hess sie 2 Stunden lang heftig unter Rückfluss kochen, wonach der Rest der Mischung aus f-Butyrolacton und Xtfcyloxalat vorsichtig zugegeben wurde. lach der vollständigen Zugabe liees man die Mischung eine Stunde lang unter Rückfluss kochen, Hess sie über Facht stehen und entfernte den Xther im Vakuum. Der Rückstand wurde roll; Eis gemischte mit kalter verdünnter Schwefelsäure angesäuert« mit Xther extrahiert und die Xtherextrakte wurden über Natrium« sulfat getrocknet und in die trockne überführt. Die Destillation

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des Rückstands Im Vakuum bei 0,05 en lieferte 98 g o-Xthoxalyl» f*»butyrolaoton, das «wischen 110 und 126⁰O gesammelt wurde·

40 g (0,215 Mol) des letsteren wurden unter Rttckfluss In 100 al 2n Schwefelsäure erhitzt bis die Konlendioxydentwioklung aufhörte und nan erhielt eine Lösung von a-Keto-d-ralerolaoton.

44 g (0,22 Mol) 3_t4-Dlnethoxyplienylhydraein»hydroohlorid wurden in 300 ml Wasser gelöst, mit einer lösung von 12,3 g (0,22 Mol) Kaliumhydroxyd in 50 al Wasser behandelt und gekühlt. Zu dieser Hisohung wurde die oben angegebene Lösung von a-Keto^-valero*» la ο ton zugegeben und der pH-Wert der Mischung wurde alt 10£»igea lfetriumhydroxyd auf etwa 2 eingestellt· Die Mischung wurde auf einer heissen Platte 5 Minuten lang erwärmt, abkühlen gelassen, mit Chloroform extrahiert und die Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und but Irookne konzentriert und ergaben 66 g rches Hydrazon.

!letzteres wurde in 100 al absolutem Xthanol gelöst, die Mischung *urde mit 400 ml gesättigtem äthanolisohea Chlorwasserstoff aage säuert und es wurde ein Strom von Chlorwasserstoff gas durch die .liachung geleitet, wodurch sieh die Temperatur auf 80⁰O erhöhte. 9e:? sich aus der Reaktion abscheidende Feststoff wurde naoh dem Stehen über Nacht gesammelt und mit kaltem absolutem Xthanol gemachen und ergab 33 g rohes 2-Carboxy°5t6-diaethoxy-3-(2-hytooxy<-

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Letzteres irarde In 300 nl absoluten Äthanol suspendiert und die Lösung irarde eine Stunde lang mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt. Man liess die Mischung 2 Stunden lang stehen und der abgeschiedene Feststoff irarde gesammelt und getrocknet und ergab 24 g 2>Carbathox3r^»6-di]aethozy--3-(2»ohloräthyl)--indol_> P_e« 179 bis 181⁰C.

Letsteres irarde su 15 ml l-Pfeonylpiperaain zugegeben und die . Mischung wurde eine Stunde und 20 Minuten lang auf 140 bis 160⁰C erhitzt. Die gekühlte Mischung wurde mit 100 ml Ither verrieben, filtriert und das Xtherfiltrat jsur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser und Essigsäure gemischt· der pH-Wert auf etwa 5,0 eingestellt und der durch Filtrieren gesammelte unlösliche Stoff ergab 5 g rohes Produkt, das aus Methanol umkristallisiert wurde und man erhielt 2,2 g l-[2-(2-0arMthoxy-5_s6"dimethoxy-3°indolyl)°äthyl]=4-"phenylpiperazin, ?. * 142,5 bie 144,0⁰C.

Beispiel 2

Durch Umsetsung eines geeigneten 2-Carbäthoiy-5=(2-onl6räthyl)-indole mit einem geeigneten !«substituierten Piperazin unter An» wondung des in Beispiel 1 beschriebenen Torf ahrens wurden die feigenden Verbindungen der Pormel X erhalten, in der E₂ ^ln jedem Falle COOCgH- bedeutet:

)₇äthyl ]~4^ (2^

g«thoxyph^nyl)^piperazin-hydrophlorid_t P. = 272 bis 274⁰C, hergestellt aue l~(2-Methoxyphenyl)-piper&zin und 2«0arbäthoxy-5,6- 3-(2-chloräthyl)-indol;

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«-plPTagln» hergestelllt «ns l-

phenyl)-plperasin und 2=Carbatlioxy~5-athoxy~6~nethojy^(2-chXo*^ äthyl)-indol;

, hergestellt aus l-(4-Chlorphenyl)-pipepaain

und 2-.Carbäthoxy-4-3Bethoiy->= ( 2-dilorttthyl )°indol;

methojtgphanyl)~plperagln, hergestellt ans l-»(3,4-BliBethoxyph«nyl)' piperaain und 2»Carbäthoxy^7-oethoiy-3°{2-chloräthyl)»lndol;

B) l^f2^(2~(^bathoxy-^methyl

^ohlorphanyl]> <-»piperagln, hergestellt aus l«(2« phenyl )-plperasin und 2-Carbätho3ty-5-«ethyl-3-(2-Ohloräthyl) Indol;

. hergestellt ans l-(2-Methyl™3-ohlorpheayl)=

piperaein und 2-Cerbä-fehoxy»4-Ohlor-3-(2-ohloräthyl)-lndol;

Q) l~[2^(2»CarMthoxy°5"nuor~^lndoly^)-ttthylH--⁽^^nettar:iL° phenyl Jj^plperaain« hergestellt aus l-(5-Methylphenyl)-piperaa.iÄ und 2«Carbäthoxy»5°fluor-3»(2-chloräthyl)-lndol;

U) l^[2^(2^^bät}y^-^6^e^l«adloj^^indolyl )-äthyl ^4-{2,S^dimeiihyl^henylj-plperag^n. hergestellt aus l-(2,6-3Mjiethyl-

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BAD ORIGINAL

phenyl)~plperasta und 2-CarMtli03cy°5 »6-aethylendloxj°3<-( 2=-chloräthyl)-indol;

(4~flugrphenyl )°plperagin, hergestellt ans l-(4-Huorphenyl)-piperaain und 2-Carbätlxo3qy°-5f6-äthyleiidio3ty°5=(2»ohlorätliyl)-Andol j

nuorBethylphgnyl)-piperagln, hergestellt aus l idetbylphenyl)~piperasin und

tithyD-indol;

ncroaptophenyl )~plperagln, hergestellt aus l-(2-Methy3jieroaptcH' phenyl)-piperaain und 2-Carbäthoxy-5-hydroxy-5-(2-chloräthyl)-ändol;

hergestellt aus l-Methylpiperauin und «ohlor&thyl )»indol;

ptperagjn. hergestellt aus l-(2-Hydroxyäthyl)

piperaaln und 2-C?apbäthoxy-6-ciaor-7«iaetliyl~3-(i?-ciaoräthyli-

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BAD

177Q305

und 2-CaTbCItIiOXy-?,6-dluethoxy-3- 2-ohloräthyl)-lndol;

» hergestellt aus l-(2~Pyrimidyl)-pipera~ sin und 2-Carbäthoxy-5»6~dinethrxy-5-(2-abloräthyl)-indol;

P) l-[2-j;2₇CarMtho3ar>5.6-Aiadthoiy-.Vindolyl)>-äthyl1-4> (2~phenyiathyl )-plperasin, hergestellt aus l-(2-Ph<mylfttbyl)-piperacin und 2-0arbttthoxy-5»6-4Jjiethoxy-3-(2-chlorilthyl)--lndol;

olnnamylplperazln, hergestellt aus l-Cinnaaylplperasin und 2~Carbäthoxy-5,6-dlmethoxy«^(2-ohloräthyl)-indol;

r^g _B 6- dimathpxy-fr-lndolyl )«»

JS2iS»

*" ^{159 bie} l&°°f hergestellt aus 1-Phenyl-

piperazin und 2-Carbopropoxy-5,6-dlnethoxy-3-(2-chloräthyl)-indol, F. a 185 bis 186,5⁰C; und

156 bis 158⁰C, hergestellt aus 1-Phenyl-

piperasln und 2-Carbomethoxy~5_f 6-dimethoxy-5-(2-chloräthyl)-lndol Bei οτ>1 öl 3

A) Sine Mischung aus I₉I g (0,0027 Hol) l-[2-(2-0arbÄthoxy-5,6-dinethozy-3-indolyl)«ätnyl]-4-lHli«nylplpera8in in 10 al lOjC-lgsa Hatriunhydroxyd und 10 al einer 1:1 Misohung τοη Äthanol und

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BAD OHIGiNAL

Wasser wurde unter Rückfluss 10 Minuten lang erhitzt, 30 Minu« tan lang stehen gelassen, in Wasser und Bis gegossen, mit verdünnter Chlorwass&rstoffsäure angesäuert und <t -r sich aussohei» dende !feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus 50£~igem wässrigem Xthanol umkristallisiert ud ergab 0,5 g 1«, [ 2- (2~Qox^:bQxy'=>5,6»diiae thoxy»3^eaindolyl )«äthyl ]»4^a>phenylpiperazin, Po * 173 bis 176⁰C.

B) Sas letztere wurde in sein 2«£eliumcasbo%ylatealz umgewandelte indem 3,1 g (0,008 Mol) der Säure in QiB.QV lösung» die 425mg Kaliumhydroxyd in absolutem Methanol enthielt, gelöst und das Salz aus der gekühlten konzentrierten Mis hung isoliert wurde. Bas rohe Produkt wurde aus einer Äthylacetat/lther-l&echung um« kristallisiert und ergab 3,5 g des Kaliur salzes.

Beispiel, 4

r-2^oarbätho3^_r^,indc lyl)-äthyl ]-2«?aethyl- -1^3-deoandion wurd i hergestellt durch Um»

setzung von 9 g (0,05 Mol) 2-Methyl-2 3-diazaspiro[4.»5]-l_s3-deeandion mit 7 g (0,22 Mol) 2«CarbätiOxar-5»e-diaethoxy-3«(2-chloräthyl)-indol bei 148⁰O. Sas roh- Produkt wurde aus Äthylacetat uiakristalllsiert und ergab 5ri g 8-[2«=(5,6-Dijaetnoxy»2«. oarbäthoxy-3-indolyl)-athyl]-2-meth:l-2,8-diazaBpiroC4,5]-lf3« deoandion, Ϊ. » 206 bis 209⁰O.

Das Zwischenprodukt 2»Methyl-»2,8-aiazaspiroC4,5]-if3-deoandion

wurde folgendermassen hergestellt *

Eine Lösung von 100 g (0,53 Mol) l-Beneyl-4-piperidon, 75 g

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BAD

oyanoaoetat, 4 g iaaoaluaaostat and 4 »1 Bisesslg In 700 el Benaol wurden unttr «ines Was—rabsoald aa BELokfluss gekocht, dl· Mischung vurd* sur Srookn· konsentrlert und der Bttoketand ward· aus Ither/Psntan kristallisiert und lieferte 125 β Xthyl-a-oyano-a-(l-bensyl-4-piperidyUden).Mwetat, 7.-66 bis 70⁰C

Da« letstere wurd· la 1,1 Liter Ithanol geltfst, dl· Ltteung ward· ■1t ·1η·Γ ttSsuag ron 30,4 g (0,47 Hol) leliUÄcyanid la 145 ■! ¥asMr b«n«nd«lt und aasohll«ssead vurd· das Produkt durch Konzentration dor HlBOhnag auf ein kloinee-Yoluaen isoliert und dl· Extraktion alt ither ergab 154 g Ithyl-o-oyano-o-(l-bensyl-4-03rano-4-piperidyl )-aoetat.

Lotateree ergab bei« Tereeifen la aa BOokfliia· eledender kon-Bontrlerter Ohlorvaeeervtoffettnre 147 g o-(l~Ben*yl-4-oarboacy-4-piperldyl)-eealgaÄure, dl· bei dar OkMtsung alt 550 al 40£-lgaa Mettajlaaln trad aasoallessaadisi fetftrasa d«s I0saagealttals dnroh Destillation la Taknua, Xrnltsea des Bttokotands auf 200 bis 220⁰O und Kristallisation Ass Produkts aas Xthaaol/ VasMr 62 g l-B«eyl«2Hieth3a-2,8-diaeaspiro[4.5>l,>^«>aadion» Ic - UO bis U2°0, ergmb.

Letiteree (13,6 g) lieferte bsi dar Reduktion alt Wasserstoff über Peiladiwn auf Tierkohle la 250 al Ketaaaol 2-Matajl-2,8-dia»slro[4,53»lt5"dsoaadloa als graues öl.

1 09843/ 1883 ^⁰ OR/gi_Nal

Beispiel 5

Durch ^ydrolysieren der In den Beispiel 2 beschriebenen Yerbindungen mit wässrigen äthanoliochen I&triuahydroxyd unter Verwendung des in Beispiel 3 beschriebenen Terfahrens können Sie folgenden jeweiligen Verbindungen der ?ornel I erhalten werden, in der K₂ in jede» Teile COOH bedeutet!

A) l-[2-(2-0*rboxy-5,6-di»ethox3r-.5-indolyl)-Äthyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperaein j

B) l-[2

C) l-[2- plperasin}

S) l-[2- phenyl )->piperaiiin;

E) l-[2 ohlorphenjl )-piperasini

7) l-[2 chlorphenyl)-piperasint

0) l-[2-

pipexmsins

H) l-[2-(2-C»rboxy-.5,6-«etbylendioiy-3-indolyl)-^tnyl3-4-(2,6«"

dinethylphenjl)-piperaainj

1) l-[2-(2-Carboxy-5,6~äthylendioxy-3-indolyl)-äthyl]-4-(4-iluorphenyl)-pipera»in;

J) l-[2 nothylpaenyl)~piperasin; E) l-[2

109843/1883

L) 1- [ 2- (2<-Corboiy-5-methylaeroapto-3°indolyl )-äthyl ]-4~»ethyX« plperasin;

M) l-[2»(2-Carboxy-6°olilo2^7-n*thy]L-3-indolyl)-^lthyl]-4-(2-hydroxyäthyl )«piperasln ;

n) l-[2-(2«Oarboxar-5,6-4iBethoxy-5-indolyl)-ätliyl ]-4-(2-.pyridyl plperaslns

O) l-[2~(2-Carboxy-5,6-dleethoxy-5-lndolyl)-athyl]~4<{2~pyrimidyl )~plperacin;

P) l-[2-(2»C^l>oxy-5,6«HUBethoxy-!^lndolyl)-äthyl]^4-(2°phenyl" ätbyl)-pip«r&2in; und

Q) 1- [ 2- (2"Carboxy-5»6~d±methoxy-3-.1.ndolyl )-ftthyl ]-4-oinnanylplperazin.

Bel BOieJ, 6

giper&zln

Eine Lösung von 9,3 g (0,021 Hol) l-[2-(2-C&rbäthoxy"5,6-dijaetho2y->5»indolyl)-fithyl]-4-pkenylpiperaein in 100 ml Tetrahydrofuran wurde unter Rühren . su einer iuf sohiemanzng τοπ 2,0 g (0,054 Mol) Mthiuealuminiunhydrld in 250 ml Tetrahydrofuran angegeben. Die Misohung wurde 30 Hinuten lang bei Zimmertemperatur gerührt, mit Wasser sorsetst, filtriert, das FiItrat wurde mit Tetrahydrofuran gewaeohen und die Terel« nigten Filtrate wurden la Vakuum in die Trockne überführt und ergaben 8,5 g eines weiseen Feststoffs, der aus Methanol umkristallisiert wurdo und 6,6 g l-[2-(2-Qydroxyiaethyl-5,ö-dlieethoxy**3~indolyl)'-äthyl]*-4->phenylplperasin ergab, 7. ■» 165 bis 167³C.

109843/188 3 ^⁰ ^Of"Ginal

Beispiel 7

Daren Reduktion der in Beispiel 2 beschriebenen Verbindungen mit IdthiunaluminiuiBnydrid unter Anwendung des in Beispiel 6 beschriebenen Verfahrene können die folgenden jeweiligen Verbindungen der Torael I₉ in der R₂ *** jedes Pall· OH₂OH bedeutet, erhalten werden:

A) l-[2-(2 (2^ethoxyphenyl)~»piperaiin₉ 7. » 170 bis 172⁰O.;

B) l-[2-(2

4-(4-aethoxyphenyl)-piperasin;

C) l-[2-(2-Hydroxymetliyl-4-nethoxy-3»indolyl)-ä4nyl]-4-(4*- chlorphenyl)-plperasin;

tf.ioethoxyphenyl )-piperasin; E) l-[2-(2

methoxy-5-ohlorphenyl )-pip#raain j

3«oblorphenyl)~plper*sin $

phenyl )-piperasin;

H) l-[2-(2-5ydroxy«ethyl-5,6Hiethyleiidioxy-3-indolyl)-'Äthyl]- A-" (Z_t 6-&iaethylpaienyl )-piperajsin;

4- (4-nuorphenyl )-plperasin;

ä) 1- [2-(2-Hydroxyiietnyl-5-lieneyloxy-3-indolyl )-Äthyl ] {^-trjLnuoraetbylphenyl )-piperasln;

K) l-[2-(2

109843/1883 bad

L) 1- [ 2=» ( 2~Hyürco^e thyl~5-iae thylmercap to=3~indolyl )-äthyl ]

4-methylplperasin;

H) !-[^«(n-Hydrozymethyl-^

4~ C 2~hydroxyäthyl )«piperaain;

J) 1- [ 2« (2~Hydroxyiaethyl~5 ρ 6-öimethoxy~3=indolyl )-athyl ]

4~(2-pyridyl)-»piperaein;

O} 1- [ 2« (2=Eydroxyaie thyl-5»6~aimethoxy»3-indolyl )~äthyl ]

(«!«pyrimidyl )-piporaaiii;

P) 1- [2-= (2-^rdroxy»ethyl-51 o-almeifeoaEy-^iadolyl )«athyl ]

4« ( 2-pheiayiatlsyl )~piperasin j

Q) 1« [2-{2

olimamylplperas in.

BeJBPiel 8

Zu alsasr gsrührtan Lösung von 20₉6 g (O»09 Mol) 4-Hathoxyani!in„ g©lust in einer Lueung τοη 22 Bl konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, vmrde eine LOsung von 6,18 g (0,09 Mol) ffatriuanitrit in 60 ml Wasser zugegeben. Die Lösung wurde IO Minuten lang bei O⁶O gerührt, dann auorst alt einer Lösung von 44»1 g latriunaeetat-trihydrat in 100 ml Wasser und dann mit einer Ltteong τοη 12,34 g (0,09 Mol) 2«Carbomethoxyoyelopentanon in 75 ml Methanol behandelt· Sie Mischung wurde einige Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, über Nacht stehen gelassen und daa dunkle öl wurde abdekantiert und in 700 ml Beneol gelOst. Die Lösung wurde dann suerat mit Wasser, ewelmal mit 5£-igem latrlumhioarbonat und dreimal erneut mit Wasser gewaschen, über wasserfreien

109843/1883

Ö ORlGJNAL.

gali βλη Q¹AwVlOR öl» Ae-o .te Xtk&uol gelite* 133&& i,a elno

Pieh c^88piie£ctoMen foiKfiiii brennen EsistaXl© 'riwc^ea ge.c>ri!3o3.-ö_r mit iflriiiargor gev;aschexi «M Cvai-SOnfenslic. Aus

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in 300 ip2 Α©οϋί9ί drÄd ward«? Bit 8,55

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ci© sir©^aX Kilt lJLs«w©gser, ßi-'-a

mit? itlios vfiecerfireieia

1098A3/1883

tmcl

getsooknci']:

BAD ORIGINAL

in die Χεοοίεηβ überführt. Der Rückstand wurde aus Beaeol umkristallisiert und ergab 9*8 g 1~[8~(2-Ca?boneth9xy~5^etho:xy» 3— &adolyl)»prop&oayl]-4~oyolohe^2jaetliylpipejridiap Fo » 158 bis

9»4 g (Q_f02 Mol) des letsste?@n, gel^ß^ in 250 ml

mit 3ρ36 g (0,09 Ifol)

ΑΑ im 3®0 ssl XetraliytoofiiSfin eatsps'sehenä dem in Btigpi©! β Th©se3i2?iefeöia®2Ti Terfahr^a röiusiest raä Äas rohe Sjjooukt

b 6_C6 g

lr@??idim₉ F. β 155„5 bis 156,2^0.

Bei (ψ

in

Lp-5

mit

l^ridiffi k@ani l«[2«(2-Aöet©3Eyiaetiiyl

in Beispiel 7 teeecteiebön®» Yerbiadungea ia Gegeiswart -icn Pyriäia uater YorweaSimg d@s In B©iep5,@l 9 begofcriebenon Terfak^eae köaaea die folgeadoa ei^iMuagea der Pormel I_t In der Rg ia jeden bedeutet» esisaltea werdea:

109843/1883

BAD ORIGINAL A). l-[2-C2-AoetoxyiBetljyl-.5i_>6-aiBiethoxy~3«indo3.y3)-ätfhyl]-4»

[ 2

[ 2- C 2

1« [ 2« C 2~Ao©*o3^attoyl«4~H®thoaey~3-iadolyl )~äthyl ]

S-cttloxpheiqrl )«pip©raala $

[ 2« C 2

-piperoa in;

[ 2- C 2»A3etoxpi@tl]tyl-^«b8nsyloxy-3^B9indolyl )-ätfeyl ]-

-piperasin;

Kthyl ]·

1« [ 2- (2-Aoeto37iaetliyl-6»ohlor~7-iaethyl-3-indoxyl) -äthyl ]

1098A3/1883 BAD

if) l-[2-(2-Ac*to3qr««tliyl-5,6-dJjiethoxy-.3-iitdolyl)-athyl>- 4~C2-pjrldyl)~plpexasln;

O) l-[2-(2-AottO3cy»#tliyl-5

4~C2~pyrlaldyl)«plpexasln;

4~(2«phenyläthyl)~plpera8lnf und Q) l-[2-(2 4-olnasjtylplperasln

Dor oh Itaeetsnng ton l-[2°(2°Carbo3cy-5»6-dlnethoxy-5-Jjidolyl)-athyl ]-4-plienylplper*Biii sit Thlanylohlorld in θίχιβη organleohea lösungsslttel« b#iapielsweioe Xoluol₍ und Reduktion dee ernaltenen l-[2-(2-<3hlorfoiayl-5,6-dlaethoacy-3-indolyl)-Äthyl]-4-phenylplperftslna Bit ttcl-Urt. l»toxy«-ll tM mil mil ni nahydrld

plpexmslA exbelten werden.

Beispiel

lAuetsung der In Beispiel 5 beschriebenen Verbindungen alt Xhlonylehlorld und Reduktion der erhaltenen 2->0hlorfosejl-Verbindungen alt grl-teri^buto^y^llthiwiinalnlumbydrid_t alles nAch dea In Beispiel 11 beschriebenen Terfehren, kdnnen die folgenden jeweiligen Terblndungen der fbrael X_v In der jeden Pall· OBX) bedeutet, erhalten werden»

109BU/1883 bad or,_g/Nal

inöthc.xyphenyl)-pipcraain; 3) 1- [ 2« (2

'3) i- [ 2- (2«Fornyl-4~»ot!io3y~3°iBdolyl )-äthyl ]-4- (4-Cf^tlorpJumyl )·

jlperazin; 3)) l phenyl )

B) ?w-[2-(2-lOrByl-.5-ia*thyl-5-lndo3Lyl )-iltliyl ]-4-(2-aethoxy-

Χ) 1- [ 2- (2 ohlorplienyl} ö) 1- [ 2- (2

{2,6-äl»e thy! phenyl }«p.tperasln;

I) X» [ 2» (2~Foz«yl-3, .fluorplxenyl )-pipera»ln;

J) I- [ 2- (2-For»yl~5«l>enK7loacy->-lxidolyl )-

l }-ttthyl ]-4« (4

raercaptopJtenyl }-ptperaBl» ί

•j) λ- [ 2- (2»ycrayl-5-nottTlEi0rcapto->-in<3o * rl )· -athji 3-4 -

i.} -piperoain;

pipere jcf.3

1098^3/1883

[ 2» C 2«Formyl~5 * 6~diaetlioxsr-3-indölyl )~ätbyl ]=»4- (2-pyrini*

I³) 1» [ 2- (2

&thyl)-piperasin; und

Q) 1- [ 2- (2-?orniyl«5»6-dimethoasy-3-indoXyl)—ttiäbgrX ]-4»oinmainyl«

von l-[2-( 2

4»5ili-m7ipiperai;ia mit Ifyäro^rlßmisi 1& Äthanol und Ciogeinrart eine? kleinen Menge Olü.os%raeseret©ffeäure kann

erhalten werden.

der in Beispiel 12 beschriebenen Verbindungen unter Verwendung des in Beispiel ■ 13 beseferie·= kSnnen die folgenden jeweiligen Verbindungen in der Rg ⁱⁿ Jedem Pall© Ieonitroeometliylen

erhalten w©rd@n:

1-[2-C2~Xj3onitroeoisethylen-5,6~dioiethozy-3"indolyl )»ftthyl ]«

1098A3/1883 BAD

C) 1= [ 2= (2~Xsoni tro Boraöthylen~4-inetlioxy~3-indolyl )~äthyl ]~4 (4»chlorpiienyl )~piperazin;

D) !»[S-CS^Isonltrosomethylen^T^iaethoaiy^J-'inäolylJ-äthyl ]°4

(3»4'°disaethoxypliex^^r^piposfli8i& ί

E) 1« [ 2- (2-Xsonitro eoiaethyleii-!Haethyl~3«isdolyl )->äthyl ]<=4° (S-methoxy- 5-chlorpfeeiiyl )-piperaain;

P) 1« [ 2« (2«Ieon± troßome thylen°4«ohlor-5°indolyl )-äthyl ]=>4-

3™chlorphenyl)»piperasin; [ 2- (2

H) 1- [2-=i 2

äthyl]-4"(2,6-dimothylphenyl)-piperazin;

I) 1» [ 2» (2-1 ooni tro some tliylen-5₁6-äthylen»dioacy«3«l2idolyl )~

äthyl]«4-(4«fluorphenyX)-piperaain;

J} 1- [ 2» (2-Iooni tro sonethylea-S-toenByloaey-^indolyl )«&thyl ]

4 (3°-trifluormethylphenyl )-piperazin;

K) 1« [ 2= {2-Isoni tro some thylen-S^hydroxy^^indolyl )-äthyl ]-4

M) 1- [2-{2«Ioonltroßcmethylen~6~öhlor»7-=raethyl-3-indolyl )

ätfeyl ]= 4- (2-hydroxyäthyl )-piporazin;

H) l~[2-(2-Isonitroßomethylen»5»6»dimetho3qr-5-indolyl)

4"(2-pyridyl)»piperaBln j

O) 1« [ 2« ( 2~!senltrooorae1;hylen-5»6"dimethoxy=3~indolyl )»äthyl ]=

4» (2-pyrinjidyl )-piperazin;

P) 1- C 2- (2-Xsoni tro 8O«ethylen-5»6-diBethoxy-3«Ändolyl )-äthyl ]-

4 {2-phenyliithyl)-pipora25An; und

1098Α3/1Θ83

Q) 1- [ 2- (2-Xsonl trosoaethylen-5 ♦ 6-diaethoxy-3-»indolyl) -Äthyl ]-4 cinnanylplperaein.

Beispiel 15

) j-4-phenylplperaBln

lurch Uasetsung τοη l-[2-(2-Caxboxy-5t6-dlaethoxy-3~iadolyl)-Uthyl]-4-phenylpiperABin ait Thionylchlorid in Toluol und Um» eetiung der erhaltenen 2-Ohlorfoxayl-Terblndung nit «ftsearfreiea Amaoniak kann l-[2-(2-0arb8jqrl~5»6--diBethoxj->>indolyl)--äthyl]-4» phenylpiperaiin erhalten werden.

Beispiel 3,6

Suroh Itesetsung der in Beispiel 5 beschriebenen Terbindungen Bit Thionylchlorid und TJasetsung der erhaltenen 2-Ohlorfomyl-Verbindungen alt wasserfrei to Aaaoniak, H-Methylamln oder K,F-» Siaethylaain, alles geattss den in Beispiel 15 beschriebenen Verfahren , kOnnen die folgenden jeweiligen Verbindungen der Vorael I, in der B₂ . Oarbaayl (0OBH₂) # H-Methylcarbejsyl (GOHBGB^) oder H,5-IUjB«thyloaxba«yl [001(CHj)₂] bedeutet, erhalten werden ι

methojqrphemrl)~piperaJin (R₂ 1st 00IH₂); B) l~2-r2

Hthyl~4₇(4~»e^xyphenyl)>pipermgln (B₂ ist ₃

4~(|->chlorphenyl)₇plperamln [R₂ 1st

D) 1- [2- (2-M3arba^l~7^ethoxy-_:^_:lndolyl)~ttthyl }-+-{}?

phenyl )-pipermJtln (R₂ 1st 0OHH₂) ι

109843/1883

BAD ORIGINAL

JdfelJ-JilfeMgthglcar

otoxy5hlospny)

' JH H- Jl IH Il .IL Jl .Λ IHI .11 Ί "JIII H ΙΓ Ml H H I TJMI Il Il Ί

(R₀ let 001!HCH-);

4# J

(R₂ ißt COHH₂); Age^aain (Hg ist COHHOH-);

y)

(Jtei

K) 1-2-

(R« ist COIiH₂);

} Jj-h^örox7=3«,ir,ilolylJ» (R₉ lot COJiEOH-);

ißt CdE(CH-)«]?

(R₅ ist CONH₉);

P} 1- r2^2»Carfte^l-5j-6»i!li.J5etho3ir-3-iaÄolyl i-

ist COHH₂); und

1 09 8 Λ 3 / 1883 BAD

let OQIHCH-),

Beispiel 17

piperidin wird erhalten durch üeeeteung ron 2-Carbäthoxy-3~ (2-chloräthyl)-indol alt 4~Phenylpiperidin unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrene.

Beispiel 18

»ethoxjw3.^

wird erhalten durch Hydrolyse τοη l-[2-(2-Carbäthoxy-5»6-dieethoxy-5»indolyl)-Äthyl]-4-phenylpiperidln alt waeerig-athanolieohe» latrlvahydrozjd unter Terwendung des in Beispiel ^ beschriebenen Terfahrens.

Beispiel 19

Piperidin wird «ureh Bedsktion τοη l-[2-(2-Oarbathoxy-.5,6-di-■ethoxy-3-indolyl)-*thylH-phenylpiperidin mit Uthiieeliiminiu»· hydrid unter Tervendme des in Beispiel 6 beechriebenen terfahrens hergestellt.

Beispiel 20

piperidin wird duroh Iteseisung τοη l-[2-(2-Hydroxyeethyl-5t6-dlaethoxy-3-indolyl)~llthyl]«»4-phenylpiperidin ait Aoetylohlorid in Gegenwart von Pyridin unter Terwendung dee in Beispiel 9 beeeärlebenen ^erfahrene hergestellt.

109843/1883

^BAD Origi_Nal

55 -

21

wird durch üjaeetsung von l-[2-(2«Carboxy-5_t6-diraethoxy°3-indoly3.)' äthylj^pheaylpiperidin mit !Thionylchlorid und Reduktion des erhaltenen 1- [ 2- (2~Chlorf ormyl~5 , 6-dis»ethoasy~3"indolyl )-äthyl ]~ 4"phenylpiperidins mit unter Verwendung des in Beispiel 11 beeohriebanen Verfahrene h©rgestellt.

wird durch Umsetsung von l-[2-(2-Fonayl-5t6«

dJlEiQthox3r>='3='iiidolyl)-äthyl3»4-'Pheffiylpiperidin iait Eydroapylaiain Ven^enfiung des in Beispiel 13 besohriela^jien T

Beispiel 25

gigeridin wird dureh Uaeetsung von l-[ 2-{2 5~iad©lyl)-athyl]«>4-phenylpiperidin mit Thiox^lenlCi^ld wtA E@tauiig d©r erhaltenen 2=GhlorfoBfflyl~Vesl)iMung mit Kasedsü Amooniate unter Verwendung des in Beispiel 15 "bess&ffdebsne» Yer» hergestellt.

109843/1883

BAD OBlGlNAU

^rhenyl-l,2,5»6~tetrahydropyrtdin unter Verwendung dee In Bel» fjpiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten·

Beispiel 25

!^-(iMtobo^^e-^etho^

tcfrrahydropyrldln wird durch Hydrolyse τοη l~[2-(2-CarbttthoJcy-5,t^dlaethoxy-3~lndolyl)-&thyl]~^^

pyrldln alt wa^erlg-äthsnollsohea Vatrluahydroxyd unter Verwendung de« In Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens erhalten·

Beispiel 26

*- f ^z~ (2~Ebrdroxfaethyl-S, 6^dlaethoxr-3-lndolyl )-ttthyl ]- 1 ■ 2.5.6-1βtrahydropyrldln wird dnroh Reduktion τοη 1-[2-(2-

tetrahjdropyrldln alt MthliiaalTwfwiiwhydrld unter Verwendung des In Beispiel 6 beschriebenen Verfahrene hergestellt.

Beispiel 27

l.g.5.6"tetrahyaro»yrldln wird durch Ussctsang τοη 1-[2-(2-

L.2,5··^

tetrahydropjrldln alt Aoetylohlorld la Oegenwart tob Pyridln unter Terwendune des In Beispiel 9 beschriebenen Verfahrens her« gestellt.

Balaalel 28

1- Γ 2- (2 ΓογβτΙ-5 . o^dlaethoxy-»>-lndolyl )-ftthyl 1-4-Phenylrl * 2.5*6-

wird duroh Umsetsung von l~[2-(2-Carboxy-5»6-

1098A3/1883

illii'3tho3y-3-indolyl )-äthyl 3-4«phenyl~l, 2,5»6-tetrahydropyridin üiJLt Thionylchlorid und Reduktion des erhaltenen I-[2-(2-Chlorfornyl-516-diaethoaqr-5=-indolyl )«=-a*liyi ]=4=phenyl-l »2,5,6°tetra~ hydropyrldins unter Verwendung des in Beispiel 11 beschriebenen Verfahrene hergestellt.

BnigpJel _2g

in wird fairch Umsetzung von

1- [ 2- (2-Porayl-5»6-diiaethoxy-3-i «dolyl )-äthyl ]-4»phenyl-l, 2,5 * 6« ieftralsydropyridin ait ^jrdrozylamin unter Verwendung des in Bei» spiel 13 beschriebenen Verfahrene hergestellt.

30

1» Γ 2" (2-C8a?bancrl-5. g-dimethogr°^indolyl )-»äthyl 1

wird durch Umsetzung von l-[2-{2-

alt Thionylchlorid und Umsetzung der erhaltenen 2-'välcrfo;^ayl«-Yerbindung oit wasserfreiom A'csjeniak unter Ter° windung des in Beispiel 15 beschriebenen Verfahrens hergestellt.

109843/1883

Claims

Patentansprüche

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I

in der

R₂ Carbo-niedrigalkoxy, Carboxy» Hydroxymethyl, Nledrigalkanoyl

oxymethyl„ Corbaoyl, ff~ltiedrlgalkylcarbamyl, lT_tH«2]ii»niedrigalky oa?baayl_f Penny 1 oder IeonJltroeoaethylen oder ein Alfcaliuetall« sals Ton Verbindungen, worin R₂ Carboxy iat, Ϊ -CH₂-H-R₁, CH₂=CH-R₁,, -CH-C-R₁ oder die Gruppe

¹S.

OH₂-OO

R₁ Viedrigalkyl-_t^fdrox3r>niedriealkyl_v Phenyl _r

alkyl, Cyoloalkyl-niedrigallcyl, Phenyl-niedrigalkenyl, Pyridyl oder 2-Pyrljiidyl, wobei die Ph«nylreete g«g*b«n«nfalle durch einen oder nehrere wie unter R₅ definierte . Beete substituiert siein köncon,

R, Ya«0eretof£ oder ein oder mehrere Halogenatome, Hiedrigalkyl-,

Niedrigalkyl-Eeroapto-,

Jfcn;^, Kitroi Trifluöreethyl-, T ^«nayJ 0*37 Ben^yl% Amino-oder Hydroxyeubetituenten

1 0 9 8 U / 1 8 8 3

BAD ORIGINAL

und η 2 oder 3 bedeuten» oder deren Säureadditionsaalse,

2. 1= [ 2- (2-CarbUthoxy«=5 > 6-diia 8thoa£y~3~ändolyX )~äthyl 3-4°

phonylpiperasin«

3. Z- C 2- (2-Carboxy-5»6~dJLsäethosy-3-indolyX )~äthyl 3-4-paenyl piρerasin.

4. 1~ [ 2~ (2-^dro2ymetnyl<=-5»6°dlme tho:qr-3~inilolyl )~äthyl 3=4-pbenylpiperasin,

:·. Verfahren but HereteXlung einer Verbindung gemäeo Anspruoh 1, dadurch gekennzeichnet ₅ daes eine 7erb£Mung der ?ογκ·ο1 ΣΧ

(CH₅₁) -X

^{2 a} (Π) COOAXk

mit einer Verbindung der Formel XXI

(πι).

worin T, IU und η die in Anspruoh 1 angegebenen BeA-^u'r eitsen und Alk Niedrigalkyl und X Halogost ^^fttiu^nü^ la 0 eines Säureakiseptore ungesetst wird, um öXu- ?r-*r·· ■-'.uß£ ten, in der R₂ Carbo-niedrigalkcxy b8d«v.tc5i₅ ga*r..■■;- ",c eine erhaltene Verblaöung, in der Hg 0«3?öc-=--riie:?iⁱijr^.Vi"< ? der alkalischen Hydrolyse unterwürfen wird· um 3Λί t j?s de Verbindung in* erhalten, in der I^narbazar beÄ-yAtoi-, 3nvüias3b ein« erhaltene Verbindungp An der R^, Carboxy öler

109843/1883

nledrlgalkoxy bedeutet, nit eines Alkaliaetanalualnliatitjdrld reduziert wird, in eine Verbindung en erhalten, la der R₂ Hydroxyaethyl bedeutet, oder naoh eines Verfahren, da« darin besteht, dass eine Verbindung der Porxnel V

in der IU und 7 die oben angegebenen Bedeutungen beaitaen, n* 1 oder 2 und R₂ Carbo-niedrigalkoxy, Carboxy,oder fydroxyaethyl bedeutet, alt einea Alkaliaetallaluainluabydrld redusiert wird, eine Verbindung /erhalten wird, in der R₂ fydroxyaethyl bedeutet, gevttnaohten f*lli eine erhaltene Verbindung, in der B₂ Carboxy bedeutet, alt einea Shionylhalogenld uageaetst und die erhaltene 2-Balogenforayl-Verbtwdang alt waaeerfreiaa Anoniak bsv· einea liedrigallcylaala oder einea Qi-niedrlgalkylealn uageeetst wird, ua eine Verbindung ra erhalten, in dar B₂ Qarbaayl, S^Hedrigalkja« oarbaayl oder ϊ,Ι-Äl-niedrigalkylomrbeayl bedeutet, gevüneohten~ fslla eine erhaltene Verbindung, in der B₂ Qydroxyaetfayl bedeutet, »it einea Iledrlgalfcanoylhaloganid uageeetst wird, ua eine VerbiMung au erhalten, in der B₂ liedrigallmnoyloxyaethyl bedeutet, geifttneohtanfalla eine erhaltene Verbindung, la der R₂ Carboxy bedeutet, alt einea !Qilonylhalogenld uageaetat und die »rtaaltene Terbladung, in der R₂ Ralogenforayl bedeutet, alt ^i^ttrt.butoxy-llthiuaaluminiuahydrid redusilart wird, ua die Verbindung au erhalten, in der R₂ forayX bedeutet, und gewttnaohtenfolie die erhaltene Verbindung, in der R₂ forayl bedeutet, alt

10980/18*3

BAD ORIGINAL

By&roxylaain rageeetst wird, um die Verbindung au erhalten, in der R₂ IsonitroBomethylen bedeutet, und gewUnechtenfalle eine erhaltene Verbindung, in der R₂ Carboxy bedeutet, in Pore ihres Alkaline tallealse β gewonnen und gevüneohtenfalla eine erhaltene baaieohe Verbindung in ihr Säureadditionesals überfuhrt wird.

_0R1Q1NAU