DE1768949C3 - Verfahren zur Gewinnung von beta-Glycolid aus einer Mischung der alpha- und beta-Isomeren. Ausscheidung aus: 1543314 - Google Patents

Description

liert.

_rH __o Bei einer bevorzugten Arbeitsweise hegt das als

S * \ Ausgangsmaterial verwendete reine Glycolid, aus dem

O = C C = O die im wesentlichen »-glycolidfreie 0-Form erhalten

O — CH, ^y »5 werden soll, für eine Zeit, die sich gewöhnlich von etwa

3 Stunden bis zu etwa 3 Monaten erstreckt, in der Umgebung mit gesteuerter relativer Feuchtigkeit vor.

dargestellt werden kann, in guter Ausbeute durch Man kann die/3-Form aber auch in Gegenwart einer

thermische Zersetzung des Kondensationsprodukts von Umgebung mit gesteuerter Feuchtigkeit innerhalb von Glycolsäure erhalten wird. Das gebildete Glycolid 30 6 Tagen oder weniger durch Atdmpfen von reinem wird dann unter Verwendung von Äthylacetat als Lö- Glycolid mit 0,1 bis 10% /S-Glycolid erhalten,
sungsmitte! zum Umkristallisieren frei von Spuren an Bei den Ausführungsfonnen des erfindungsgemäßen

Wasser und sauren Verunreinigungen in reiner Form Verfahrens, bei denen die relative Feuchtigkeit ein entisoliert. Es schmilzt bei 82 bis 83° C. scheidendes Merkmal ist, wie sie in bekannter Weise

Die Polymerisation von reinem Glycolid erfordert 35 eingestellt. Die Feuchtigkeitssteuerung kann beispielsdie Anwesenheit von Katalysatoren, z. B. Antimontri- weise so erfolgen, daß man die in einem dafür geeigneoxyd. Eine solche Polymerisation verläuft willkürlich ten Gefäß befindliche Ausgangsisomerenmischung in und nicht reproduzierbar zu Polymeren mit unter- einen Exsikkator bringt, der Feuchtigkeit absorbierende schiedlichem Molekulargewicht, deren Sciimelzvis- Säuren oder Salze enthält. Beispiele dafür sind Magnekositätengewöhnlich zwischen etwa400 und 20 000Poise 40 siumnitrat, Kaliumcarbonat, Calciumchlorid oder eine bei etwa 245° C liegen. Durch eine Glycolidzusammen- Mineralsäure, z. B. konzentrierte Schwefelsäure.
Setzung, mit der reproduzierbar katalysatorfreie Das Vorliegen von praktisch reinem /3-Glycolid läßt

Polyhydroxyessigsäure erhalten werden kann, würde sich leicht durch Imfrarotuntersuchungen von Proben ein seit langem bestehendes Bedürfnis befriedigt wer- der Reaktionsmischung ermitteln. Sobald imlnfrarotden. Dieses Bedürfnis besteht besonders auf medizini- 45 spektrum der jeweiligen Probe die für «-Glycolid schem und zahnmedizinischem Gebiet, wo die Verwen- charakteristischen Banden verschwunden sind, kann dung von Polymeren, die von Polymerisationskataly- das Produkt gewonnen werden. Die für «-Glycolid satorsouren frei sind, bevorzugt oder häufig sogar uner- charakteristischen Banden liegen bei der Bestimmung läßlich ist. Ein einfach herstellbares Glycolidmonome- mit dem Pultspektrophotometer bei 1430, 1400, 1370, res mit der Fähigkeit zur Bildung eines polymeren 50 1260 und 1000 cm"¹ und bei der Bestimmung mit dem Stoffs in Abwesenheit von Katalysatoren, so daß das größeren Gitterspektrophotometer bei 1772 und Produkt nicht einmal Spuren von Polymerisations- 1750 cm^-1 (Dublett) und 1402 cm^-1.
katalysatoren enthalt, würde daher einen erheblichen Das 0-Glycolid kann in Abwesenheit von Feuchtigtechnischen Fortschritt bedeuten. keit unbegrenzte Zeit gelagert werden. In Gegenwart Bisher widerstand das reine Glycolid selbst nach 55 von Feuchtigkeit kann es dagegen in festem Zustand wiederholtem Kristallisieren in verschiedenen Lösungs- ohne Metallkatalysatoren zu Polyhydroxyessigsäure mitteln, z. B. Benzol, Methylalkohol, Äthylacetat, polymerisiert werden, die für medizinische und zahn-Chloroform und Tetrahydrofuran, hartnäckig einer medizinische Zwecke eingesetzt werden kann, da sie völ-Trennung. Dieses reine Glycolid ist durch ein Infrarot- Hg katalysatorfrei ist.

spektrum gekennzeichnet, daß bei der Bestimmung mit 60 Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Vereinem Pultspektrophotometer (Perkin Elmer INFRA- fahrens besteht darin, daß es leicht durchführbar ist CORD) starke Banden bei 1055, 1210, 1291, 1360, und zu praktisch quantitativen Ausbeuten führt, da 1420 bis 1430 und 1735 bis 1760 cm-¹, mittelstarke Ban- nur rein mechanisch bedingte Verluste, z.B. bei der den bei 1080, 2160 und 1400 bis 1420 cm-¹ und schwa- Überführung des festen Produkts in ein anderes Geche, aber deutliche Banden bei 995,1000 und 1370cm-¹ 65 faß, vorkommen können.

und bei der Bestimmung mit einem Karten von etwa Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. 4facher Länge liefernden Gitterinfrarotspektrophoto- Teile beziehen sich auf das Gewicht, wenn nichts andemeter (Perkin Eimer Modell 521) charakteristische res angegeben ist.

Beispiel 1

Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von reinem Glycolid (einer Mischung aus &- und /Ϊ-Glycolid), das als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren und für Vergleichszwecke benötigt wird.

400TeQe handelsübliche Glycolsäure werden bei Atmosphärendruck auf 170 bis 180° C erwärmt, um das Wasser abzudestOlieren. Dann vermindert man den Druck nsa auf 5 mm Hg, während man die ange· jgebene Temperatur aufrechterhält, bis kein Wasser mehr überdestiUiert. Der Rückstand wird nach dem Abkühlen pulverisiert Etwa 280 Teile dieses Pulvers werden langsam in einen mit Stickstoff gespülten Kolben gegeben und bei einem Druck von etwa 0 bis 15 mm Hg und einer Temperatur zwischen 250 und 285° C gehalten._ 250 Teile des erhaltenen Destillats werden dann in Äthylacetat gelöst und nach Entfärben mit Aktivkohle aus dem Lösungsmittel auskristallisiert, wodurch man 160 Teile reines Glycolid von F. 82,5 bis ^ao 84,0 erhält Sein Infrarotspektrum ist mit dem oben angegebenen identisch.

100 Teile des so hergestellten reinen Glycolids werden in 500 Volumenteilen Methanol, das 25 Teile Aktivkohle enthält, gelöst und auf eine Temperatur as von 50⁰C erwärmt. Man kühlt die Mischung ab, filtriert und wäscht mit Äther, wodurch man 60 Teile Glycolid erhält, das das gleiche Infrarotspektrum wie das Glycolid vor der Behandlung mit Methanol aufweist, also aus einer Mischung von Isomeren besteht.

Beispiel 2 Herstellung von /Ϊ-Glycolid

100 Teile des wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellten reinen Glycolids werden in einem geschlossenen Exsfldcator, der eine gesättigte Lösung von Magnesiumnitrat enthält, 12 Tage bei 24,5⁰C aufbewahrt Dadurch wird die relative Feuchtigkeit im Exsikkator bei 52% gehalten. Dann wird das durch diese Behandlung in die /7-Fonn übergeführte feste Material aus dem Exsikkator herausgenommen und mit dem PisJtinfrarotspektroskop untersucht Da bei 2430,1400,1370, 1260 und 1000 cm-¹ keine Infrarotbanden beobachtet werden, ist kein a-Glycolid mehr vorhanden.

Eine Molekulargewichtsbestimmung in Acetonitril ergibt einen Wert von 110. Der theoretische Wert für das Molekulargewicht von Glycolid ist 116. Der Schmelzpunkt liegt über 8O⁰C, läßt sich jedoch wegen der bei dieser Temperatur einsetzenden Polymerisation nicht bestimmen. Der Brechungsindex (nf) beträgt: η_Λ = 1,430, n„ = 1,552, n_r = 1,568.

Beispiele 3 bis 7

Die Arbeitsweise von Beispiel 2 wird mit der Ausnahme wiederholt, daß eine Mischung aus «- und ß-Glycolid verwendet wird, wie sie durch Umkristallisieren von reinem Glycolid aus verschiedenen Lösungsmitteln, z. B. Äthylalkohol, Chloroform, Tetrahydrofurfurylalkohol, Aceton und Acetonnitril, erhalten wird. Die Mischung wird 1 bis 40 Tage einer vorbestimmten relativen Feuchtigkeit ausgesetzt Unterschiedliche relative Feuchtigkeiten werden vorzugsweise durch Anwendung von gesättigten Lösungen von Kaliumcarbonat (K₁CO₃), Calciumchlorid (CaCl₁) oder Phosphorsäure (H_SPO«) in einem geeigneten Exsikkator eingestellt. Unter den in der nachstehenden Tabelle angegebenen Bedingungen wird festes ^-Glycolid in praktisch quantitativer Ausbeute erhalten.

	Zum Umkristallisieren	Gesättigte Lösung von	Keiaiive Feuchtigkeit ;_. 0/	Tage	Temperatur
Beispiel	des nach Beispiel 1 hergestellten Glycolids		in /o		0C
	verwendetes Lösungsmittel	K1CO3 · 2H8O	43	13	24,5
3	Äthylalkohol	CaCl1-OH1O	41	17	3,0
4	Chloroform	CaCl1 · 6H1O	31	14	24,5
5	Tetrahydrofurfurylalkohol	H8PO4 · V4H1O	9	15	24,5
6	Aceton	—	> 1	34	—78
7	Acetonitril

Beispiel 8

In diesem Beispiel wird eine andere Arbeitsweise zur Gewinnung von ^-Glycolid aus reinem Glycolid, bei der ein Impfverfahren angewandt wird, erläutert.

100 Teile reines Glycolid nach Beispiel 1 werden mit 3 Teilen reinem ^-Glycolid nach Beispiel 2 ver- ss setzt Die Mischung wird gelinde durchgerührt und 4 Tage in einem geschlossenen Exsikkator aufbewahrt. Nach dieser Zeit weist das Glycolid ein Infrarotspektrum auf, das mit dem Spektrum des nach Beispiel 3 erhaltenen Produkts übereinstimmt. t»

Die folgenden Versuche veranschaulichen die Überlegenheit von/Ϊ-Glycolid gegenüber dem reinen Glycolid bei der Polymerisation.

Versuch A

16 ToIe trockenes, nach Beispiel 3 erhaltenes /J-GIycolid werden in einen Exsikkator gebracht, der eine gesättigte Ammoniumsulfatlösung enthält. Der Exsikkator wird dann in einen bei 50⁰C gehaltenen Umluftofen gestellt. Wenn der Exsikkatorinhalt die gewünsch te- Temperatur erreicht hat, wird die Ablaßöffnung geschlossen. Nach 3 Stunden liegt der Schmelzpunkt des Iahaks über ISO⁰C. Nach 20 Stunden beträgt die Schmelzviskosität etwa 350 Poise bei 245° C. Das Polymere eignet sich zur Verwendung als enteraler Überzug von Arzneimitteln, die erst im unteren Teil des Verdauungstraktes zur Wirkung kommen sollen.

Versuch B

Eine kleine Antimontrifluoridmenge, die 0,03 Gewichtsprozent des trockenen Glycolids ausmacht, wird zu 72 Teilen reinem trockenem Glycolid nach Beispiel 1 in einem geschlossenen Reaktionsgefäß gegeben. 6$ Man leitet Stickstoff über die Oberfläche des Gefäßinhalts und crwiratt mit Hilfe eines Ölbads auf 195⁰C. Die Mischung wird 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt, eine weitere Stunde ohne Rühren bei der glei-

.chen Temperatur gehalten, anschließend rasch auf i^O?,Cera^rnit?und noch etncwekere^/,,Stunde bei dieser Temperatur, gehalten. Nach Festwerden wird das erhaltene_;£ojyniere'pulverisiert-und,getrocknet Es weist eine Schmelzviskosität von 7000.Pojse bei 255^OG auf. Wegen der im Polymer.^· verbleibenden Katalysatorspuren kann es für fpedizinisehe Zwecke nicht verwendet werden. ■ ;

Versuch C

Wenn man die Arbeitsweise vor Versuch B mit der Ausnahme wiederholt, daß das Antimöntrifluorid weggelassen wild, erhält man ein polymeres Material mit einer SchmelzMskositätvon wenigeres etwa 1 Poise bei 255° C, das für Oberzüge von Arzneimitteln nicht in Betracht kommt.

Claims (2)

1. *■ Banden bei 1795, 1772, 1765, 1750, 1455, 1402, 1210 ,'/

   ^Patentansprüche: und 1080 cm"¹ aufweist. .; ." ■

   j Dieses reine Glycolic, wie es in der obengenannten

   - 1. Venahreifeur Gewinnung von /J-Glycolid aus Patentschrift beschrieben ist, besteht jedoch nicht aus ^

   einerMischungidera-und^Isomeren.dadurch 5 einer einzigen Substanz, sondern stellt vielmehr eine _: < gekennzeichnet, daß man die Mischung Mischung aus wenigstens zwei verschiedenen Isomeren . der «- und ß-Gljcolidisomeren in einer Umgebung dar, von denen das a-Glycolid in praktisch lsomerenmit einer relativen Feuchtigkeit von nicht mehr als reiner Form isoliert werden konnte. Das praktisch iso-60% hält und dann das feste Produkt isoliert. merenreine «-GlycoHd und seine Gewinnung sind in
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- io Patent 1 543 314 beschrieben,

   zeichnet, daß man das Ausgangsmaterial mit 0,1 Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß man

   bis 10 % ^-Glycolid animpft. das eine Isomerenmischung darstellende reine Glycolid

   leicht in die von dem «-Isomeren praktisch freie /Ϊ-Form überführen kann.

   i₅ Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Gewinnung von ^-Glycolid aus einer Mischung der «- und ^-Isomeren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Mischung der α- und /J-Glycolidisomeren

   Aus der USA.-Patentschrif t 2 668 162 ist bekannt, in einer Umgebung mit einer relativen Feuchtigkeit von daß Glycolid, das durch folgende Formel ao nicht mehr als 60 % hält und dann das feste Produkt iso