DE1545782A1

DE1545782A1 - Neue Noralkaloide und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1545782A1
Application number: DE19651545782
Authority: DE
Inventors: Albert Pohland; Sullivan Jun Hugh Richard
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1964-12-07
Filing date: 1965-12-06
Publication date: 1969-11-20
Also published as: BE673378A; NL6515815A; US3342824A; GB1124441A; BR6575450D0; FR1490478A; CH471129A

Description

QR.-1NG. WALTER ABITZ DR. DIETER F. MORF DR. HANS-A. BRAUNS

Patentanwälte

Mönchen,

Postanschrift/Postal Address 8 Mönchen 8ό, Postfach 860109

Pienzenauerstraße 28 Telefon 483225 und 486415 Telegramme: Chemindus München

Juli 1969 16 226/E 30 6ii

P 15 ^5 782. 6
ELI LILLY AND COMPANY 740 South Alabama Street, Indianapolis, Indiana, V.St.A.

Neue Noralkaloide und Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung betrifft neue Noralkaloide und deren Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zu deren Herstellung durch Entmethylierung von Thebain und anderen säureempfindlichen Molekülen.

Thebain ist ein Alkaloid, das dem starken Analgetikum Codein nahe verwandt ist.» Sodein kann man leicht entmethylieren durch Umsetzen mit einem Azodioarbonsäure^niederinolekular.-alkylester und

Unterlagen lArt 7 § ϊ Aba. 2 Nr. l Satz 3 de3 Ämterune»flei5. v. A. S. 1867)

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an&chl!essendes Hydrolysieren mit verdünnter wässriger Säure nach der Methode von Diels u.a.» Berichte, Band 47 (1914), Seiten 2043 bis 2047. Das Verfahren von Diels u.a. ist ein sehr direktes und einfaches Entmethylierungsverfahren; weil jedoch bei der Hydrolyse der in den Verfahren gebildeten Zwischenverbindung Säure verwendet wird, kann man das Verfahren nicht anwenden auf säureempfindliche Moleküle, wie Thebain. Obgleich Thebain strukturell Codein sehr ähnlich ist, unterscheidet es sich merklich vom Codein dadurch, dass es extrem empfindlich ist gegenüber der Wirkung sowohl von Säure als auch von Base, welche beide das RiebalnmolekUl zerstören. Ebenfalls können nicht nach dem Verfahren von Diels u.a. diejenigen Derivate des Codeins und des Morphins entmethyliert werden, welche säureempfindliche Gruppen enthalten.

Allgemein gesagt, 1st demnach kein einfaches, direktes Entmethyllerungeverfahren, das auf säureempfindliche Moleküle anwendbar 1st, bekannt.

Die Erfindung schafft ein einfaches, direktes Verfahren zur Entfernung einer Methylgruppe von einem Stickstoffatom von komplexen Molekülen, die als extrem säureempfindlich bekannt sind.

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Des erfindungsgemässe Verfahren führt zu neuen Verbindungen» die interessante pharmakologische Eigenschaften aufweisen« da sie Depressants für das Zentralnervensystem sind und einige autonome (auf das vegetative Nervensystem wirkende) Aktivität besitzen» und Zwischenprodukte darstellen, die brauchbar sind für die Forschung auf dem Gebiete der Anaigetika. Einige der neuen Verbindungen sind bemerkenswert nichttoxisch.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel

UH

in weicher R₁ und Rg Wasserstoff« Methyl oder niedermolekulares Acyl darstellen und Z die Bedeutungen -CH=CH- oder «CH-CH» hat, sowie deren Säureadditionssalze* ausgenommen die Verbindungen Northebain, Horcodein, Normorphin und deren Säureadditionssalze.

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Die neuen Noralkaloide werden erfIndungsgemäse durch Vermengen eines Alkaloids der allgemeinen Formel

in welcher R₁* R₂ und Z die oben angegebenen Bedeutungen auf-, weisen, mit einem Azodioarbonsäure-niedermolekular.-alkylester in einem inerten» organischen» gemeinsamen Lösungsmittel und ausreichend langes Einwirkenlassen von erhöhter Temperatur auf das erhaltene Gemisch» um die Umsetzung zu bewirken» erhalten» indem man das Reaktionsprodukt mit einer wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid oder Pyridinhydroohlorid vermengt» das erhaltene Gemisch einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 100 ⁰C lange genug aussetzt* '.*.· eine merkliche Hydrolyse dieses Reaktionsgemisches sü bewirken und das gewünschte Produkt in Form des entsprechenden Säureadditionssalzes herzustellen» und gewUnschfeeafells asm SsXs in die frei* Base ustreadelt. *

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■ε life »it 1 bis ~ i^hlens toffat omen, ■spisnyl-, /^aSy^l-, a^Metnylbutyryl-

BAD

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Nach einer bevorzugten Ausführungsform betrifft das erflndungsgemässe Verfahren die Entmethylierung von Thebain zu Northebain oder dessen Säureadditionssalz« insbesondere zu Northebainhydrochloric

Obgleich das erfindungsgemässe Verfahren im folgenden mit Thebain als Außgangsprodukt beschrieben wird, kann stan In der gleichen Weise aush die Monoentmethylierung anderer Alkaloide, wie Morphin und Oripavin, und von Derivaten, welche säureempfindliche Gruppen enthalten, unter den gleichen Bedingungen und in der gleichen Weise vornehmen. So können durch das erfindungsgemässe Verfahren leicht Verbindungen, wie ö-Nledermolekular.-acylmorphin und 6-Niedermolekular.-acylcodein, monomentmethyliert werden, wobei man interessante und brauchbare Verbindungen erhält, die bislang nicht durch eine einfache, direkte Synthesemethode zugänglich waren.

In einer Ausführungsform des erfIndungsgemässen Verfahrens setzt man zunächst beispielsweise Thebain mit einem Azodicarbonsäurenledermolekular.-alkylester in einem geeigneten gemeinsamen, organischen Lösungsmittel um und hydrolysiert dann das Zwischenprodukt mit gesättigter, wässriger ABsooniUBchlorldlusung.

Ils Entmet^lleruagssiittel kajasi η beispielsweise verwerfen izodicarbonsluremethyl-, -ttttqrl-, n«propyl« oder -n-

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welche man nach dem Verfahren von Rabjohn, Org. Synthesis, Coll. Vol. Ill, Seite 375, synthetisieren kann. Aromatische Kohlenwasserstoffe oder gesättigte aliphatlache Kohlenwasserstoffflüssigkeiten, wie Benzol, Toluol, η-Hexan und Petroläther, sind bevorzugt .

Die erwünschte Monoentmethylierung wird eingeleitet durch Vermengen des Ausgangsstoffes, Thebain, mit einem Azodicarbonsäureniedermolekular.-alkylester in einem geeigneten, Inerten, gemeinsamen, organischen Lösungsmittel und Reagierenlassen des erhaltenen Gemisches bei massig erhöhter Temperatur, zweckmässig bei etwa 40 bis 80 ⁰C oder etwas höher, vorzugsweise bei etwa 70 bis 80 ⁰C. Die massige Anwendung von Wärme ist im allgemeinen notwendig, um das Reaktionsgemiseh auf die günstigste Temperatur zur Erzielung der höchsten Ausbeute zu bringen, die üblicherweise durch etwa 1 bis 6 Stunden Erhitzen erhalten wird. Falls gewünscht, kann die Reaktionsdauer verlängert werden, wodurch die Ausbeute jedoch weder erhöht noch vermindert wird.

Das in der ersten Reaktionsstufe erhaltene Zwischenprodukt, N-(1,2-Dicarbäthoxyhydrazinylmethyl)-thebain, kann man aus dem Reaktionsgemisch, falls gewünscht, in üblicher weise gewinnen, beispielsweise durch Verdampfen des Lösungsmittels bei vermindertem

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f r «

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gesamten oder eine Teilmenge des in der ersten Reaktionsstufe verwendeten organischen Lösungsmittels gelöst belassen und in dieser Form für die zweite Reaktionsstufe verwenden.

Die Hydrolyse des Zwischenproduktes, N-(l,2-Dlcarb!£thoxyhydrazinylmethyl)-thebain, wird bewerkstelligt, indem man das Zwischenprodukt mit einem geeigneten Hydrolysemittel umsetzt. In der bevorzugten Form des erfindungsgemüssen Verfahrens verwendet man zwar für die Hydrolyse des Zwischenproduktes Aamoniumchlorid; jedoch let es ersichtlich, dass es unsKhIige Derivate des Ammoniaks und von ammonlak8hnlichen Substanzen gibt (beispielsweise Pyrldin), welche bei Verwendung In Form eines Säureaddltionssalzes (beispielsweise Pyrldinhydrochlorid) die erwünschte Hydrolyse zu bewirken vermögen. Die Verwendung derartiger Verbindungen liegt im Bereich der vorliegenden Erfindung.

Man kann das Zwischenprodukt, H-(l,2-DicfiF&Etho:K^hydrazinyl!ae» thyl)-thebaln leicht hydrolysleren, IMem mm ee beispielsweise mit einem Gemisch aus gesättigter, xM&vtw: ßmmnlvmhlQViu~ lösung, Äthanol und Wasser etwa 1 Ms etws I ' '.'-äer-. feai mtmt

Raumtemperatur bis etwa 80 bis 100 ⁰C₅, η?οΐ«8ΐ*£ΐΐ:πΐ3® ®tw& Iß den etwa bei IWc Sc flue »temperatur aas

Während des späteren Teils der Reafeti.-r-aisselt Ser.'^af s£@& οίκ. weisser d B &1'^

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416 226 %

Produkt» Northebain-hydrochloric welches man aus dem Reaktionsgemisch gewinnt, Indem man das Äthanol-Lösungsmittel im Vakuum entfernt und filtriert. Die Ausbeute des Produktes beträgt im allgemeinen etwa 50 bis 95 % der Theorie, bezogen auf Thebain.

Das durch das Entmethylierungsverfahren erhaltene neue Produkt 1st Northebain-hydrochlorid, nach Umkristalllsation aus Wasser ein weisser, kristalliner, fester Stoff mit einem Schmelzpunkt von etwa 270 bis 272 ⁰C (Zersetzung). Das Produkt ist löslich in einigen der üblichen organischen Lösungsmittel, beispielsweise, in niedermolekularen Alkoholen, ebenso auch in Wasser. Es ist unlöslich in anderen organischen Lösungsmitteln* wie Chloroform, Benzol und Petrolöther.

Die elektrometrische Titration von Northebain-hydrochlorid in Dimethylformamld/Wasser (2:1) ergibt eine pK_ von 8,55* Das

cft

Ultraviolettabsorptionsspektrum einer Lösung von Northebainhydrochlorid in Methanol hat ein Maximum bei 286 mu mit einem Absorptionsvermögen von E, * ■ 7*770.

Die unterscheidbaren Banden im Ultrarotabsorptionsspektrum von Northebain-hydrochlorid, bestimmt als Suspension in Mineralöl im Bereich von 2,0 bis 15,0 Mikron sind wie folgtt

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416 226 3

3,44 (Mineralöl), 3,51, 3,68 (komplexe Bande), 3,75 (komplexe Bande), 3,84 (komplexe Bande), 3,90 (komplexe Bande), 4,07, 5,93 (schwach), 6,l4 (schwach), 6,23, 6,27, 6,67, 6,86 (Mineralöl), 6,95» 7,08, 7,29 (Mineralöl), 7.47, 7,52, 7,68, 7,78, 7,87, 8,06, 8,10 (Schulter), 8,29, 8,44, 8,58, 8,86 (Schulter), 8,90, 9,12, 9,29, 9,40, 9,49, 9.76, 9,85, 10,00, 10,22, 10,45, 10,89, 11,04, 11,16, 11,33, 11.57· 12.08, 12,37, 12,50, 12,58* 13,44, 13,92,14,48,15,00,15,10.

In wässriger Lösung bei 25 ⁰C betrügt die spezifische Drehung der Natrium-D-Linie durch Northebain-hydrochlorid -226°, wenn die Konzentration der Verbindung 0,9 % (Gewicht je Volumen) betragt.

Man erhält Northebain als freie Base durch Neutralisieren des durch die Entmethylierung erhaltenen Hydrochlordsalzes mit 10$iger wässriger Natriumcarbonatlösung und Extrahieren der freien Base mit Chloroform. Man trocknet die Chloroformlösung und verdampft sie im Vakuum, wobei ein weisser, fester Stoff zurückbleibt. Die Umkristallisation des weissen festen Stoffes aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Fetrolftther ergibt die freie Base Northebain als weissen, kristallinen, festen Stoff, der bei etwa 152 bis 153 ⁰C schmilzt. Northebain ist

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ausreichend basisch zur Bildung von Säureadditionssalzen mit
einer Vielzahl von anorganischen sauren, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, und organischen Säuren, wie Salicylsäure, Weinsäure, Oxalsäure und Zitronensäure.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

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* ♦ r f f

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Beispiel t
Northebaln

Man stellt eine lusting her, Indem man 31,2 g (0,10 Hol) Thebain und 19,2 g (O₉Ii Mol) AzodicarbonsÄureäthyleater in 200 ml Benzol löst und die Lösung etwa 3 Stunden auf dem Dampfbad unter Rückfluss erhitzt. Man kühlt das Reaktionsgemisch und entfernt das Benzol-Lösungsmittel im Vakuum« wobei die Zwisohenverblndung N-(1,2-Dicarbäthoxyhytoaziny!methyl)-thebain in roher Form als Rückstand verbleibt.

Methode A. Man gibt sum Rückstand 150 ml Äthanol, 150 ml Wasser und tOO al gesättigte, wässrige Ammoniumohlorldlusung. Man erhitzt das erhaltene Qemisch etwa 5 Stunden unter Rückfluss und laset es über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Man arbeitet das Reaktionsgemisch auf, indem man einen Teil des Lösungsmittel β, hauptsächlich Äthanol, im Vakuum verdampft, wobei ein Gemisch von wasser und einem in Hasser unlSeliohen festen Stoff zurückbleibt. Der feste Stoff wird abfiltriert. Br schmilzt bei etwa 260 bis 270 ⁰C unter Zersetzung. Nach einmaliger Umkrlstal-1isation des festen Stoffes aus wasser erhält man Northebainhydrochloric, F. etwa 270 bis 272 ⁰C (Zersetzung); Ausbeute etwa 20 g (60 % der Theorie).

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Analyse:

berechnet} C 64,76 % H 6,04 % N 4,20 % Cl 10,62 J* gefundein C 64,88 % H 6,01 % N 4,17 % Cl 10,67 %

Methode B. Man setzt ein Gemisch aus 9*7 g (0,02 Mol) N-(1,2-DicarhäthoxyhydrazinyliBethyl)-thebain, 4,64 g (0,02 Mol) Pyridinhydroohlorid, 50 ml Wasser und 100 ml Äthanol bei Umgebungstemperatur über Nacht etwa 17 Stunden um. Man arbeitet das Reaktioneprodukt wie oben beschrieben auf und erhält Northebain-hydrochlorld, als festen Stoff mit einem Schmelzpunkt von etwa 274 bis 275 ⁰C (Zersetzung) in einer Ausbeute von etwa 6,2 g (93 % der Theorie).

Analyse:

berechnet: N 4,18 %
gefunden: N 4,11 %

Die freie Base des Northebains erhält man, indem man 0,80 g (0,0024 Mol) Northebain-hydrochlorid in 10 ml 1Obiger wässriger Natrlumcarbonatlusung suspendiert und die in Freiheit gesetzte Northebain-Base mit Chloroform extrahiert. Man trocknet den Chloroformextrakt und konzentriert im Vakuum zur Trockne. Den festen Rückstand kristallisiert man zweimal um aus einem Gemisch aus Essigsäureäthylester und Petroläther, wobei man Northebain als

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festen Stoff mit einem Schmelzpunkt von etwa 152 bis 153 ⁰C in einer Menge von etwa 0,60 g (84,4 £ der Theorie) erhält.

Analyse:

berechnet: C 72,70 # H 6,44 $ N 4,71 % gefunden: C 75,13 % H 7#28 Ji N 4,35 %

Man löst ein Gemisch aus äquimolaren Mengen von Northebain und Salicylsäure in Methanol und erhitzt etwa 3 Stunden unter Rückfluss.

Man arbeitet das Reaktionsgemisch zweckmässig auf, indem man Essigsäureäthylester zu dem siedenden Gemisch hinzufügt und das Methanol von dem Gemisch abdampft, wodurch sich ein kristallines Produkt abscheidet, das abfiltriert wird. Es weist einen Schmelzpunkt von etwa 194 bis 195 °C auf. Die Analyse zeigt, dass @s sich um 6-Northebain-sallcylat handelt.

Analyse:

berechnet: C 68,95 # H 5,78 % N 3,22 % gefunden: C 68,99 $ H 6,04 % N 3,13 %

9 0.9 8 4 7 / 1 0 9 3 - 13 -

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Beispiel 2
e-Acetylnorcodeln-hydroohlorid

Man erhitzt ein Gemisch aus 6,7 g (0,0188 Mol) 6-Acetylcodein, 3*83 g (0,022 Mol) Azodicarbonsäureäthylester und 100 ml Benzol etwa 3 Stunden unter Rückfluss. Man arbeitet das Reaktionsgemisch auf, indem man es im Vakuum zur Troökne einengt, wobei man 11 g eines braunen, glasigen Rückstandes erhält. Man fügt zu diesem Rückstand 40 ml gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung, 175 ml Äthanol und 10 ml Wasser und erhitzt das Gemisch etwa 3 Stunden unter Rückfluss. Man konzentriert das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Entfernung des Äthanols. Das zurückbleibende Gemisch säuert man mit 100 ml wässriger 1 η Salzsäure an, extrahiert mit Äther zur Entfernung unerwünschter Nebenprodukte und verwirft die anderen Extrakte. Man macht die wässrige Schicht mit konzentriertem wässrigem Ammoniumhydroxyd basisch, extrahiert mit Chloroform und verwirft die wässrige Schicht. Dann konzentriert man die Chloroformschicht im Vakuum und erhält einen Rückstand, der 9 g wiegt. Diesen Rückstand löst man in einem Gemisch von Chloroform und Äther und sättigt die Lösung in der Kälte mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas. Man filtriert das sich abscheidende bräunliche gutnmiartlge Material ab, schwemmt in einem Gemisch von 75 ml Äthanol und 10 ml Methanol auf, kühlt, filtriert und verwirft das Piltrat. Das erhaltene unlösliche Material wiegt feucht 5;5 g und schmilzt bei etwa 304 bis 306 ⁰C.

909847/ 1 093 qrigMAL

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Es wird aus einem Gemisch von Methanol, Wasser und Äther umkrlstalllsiert und ergibt 6-Aoetylnoreodein-hydroohlorid mit einem Schmelzpunkt von etwa 308 bis 309 ⁰C (Zersetzung) in einer Menge von etwa 2 g (29,3 £ der Theorie).

Analyse:

berechnet: C 62,71 % H 6,09 % Cl 9*75 % gefunden: C 62,76 % H 6,29 % Cl 9*86 %

Die freie Base 6-Aoetylnorcodein stellt man zweckmKeeäg nach der in Beispiel 1 zur Herstellung der freien Base vcr rthebain beschriebenen Verfahrensweise her. Man findet, dass die freie Base einen Schmelzpunkt von etwa 97 bis 100 °C hat.

Analyse:

berechnet: C 69,70 % H 6,46 % N 4,28 % gefunden: C 69,42 % H 6,20 % N 4,03 %

Beispiel 3
6-Acetylnormorphin-hydrochlorld

Folgt man der in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise, Jedoch unter Verwendung von 7 g (0,01895 Mol) Dlacetylnorphin und 4,4 g (0,0253 Mol) AzodioarbonsMureKthylester, so erhKlt man 6-Aoetylnormorphin in Form seines Hydroculoritusalzes mit einem

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Schmelzpunkt von etwa 313 bis 315 ⁰C (Zersetzung) nach Unkrlstal-1isation aus einem Gemisch von Methanol, Essigsäureäthylester und Äther. Ausbeute 2,5 S (43,2 % der Theorie).

Analyset

berechnet} C 6l,80 % H 5*76 % gefunden! C 61,14 % H 5,89 %>

Die freie Base 6-Acetylnormorphin stellt man zweckmässig nach dem in Beispiel 1 für die Herstellung der freien Base von Northebain beschriebenen Verfahren her.

Beispiel 4
6-Butyrylnorcodeln-hydrochlorld

Folgt man der Verfahrensweise des Beispiels 2, Jedoch unter Verwendung von rohen 6-Butyryleodein (hergestellt aus 6 g (0,01895 Mol) Codein) und 3,83 g (0,022 Mol) Azodicarbonsäureäthylester als Reaktionspartner, so erhält man 6-Butyrylnorcodein in Form seines Hydrochloride mit einem Schmelzpunkt von etwa 288 bis 289 ⁰C nach Umkrlstallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Ätherο Ausbeute 3,5 g (47,5 % der Theorie).

984.7j/₆1j)9

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Analyse;

berechnetι C 64,39 % H 6,68 % Cl 9,05 # gefunden! C 64,18 % H 6,72 % Cl 9,23 #

Die freie Base 6-Butyrylnoroodein erhält man zweckroässig nach der in Beispiel 1 zur Herstellung der freien Base von Northebain beschriebenen Verfahrensweise. 6-Butyrylnorcodein hat einen Schmelzpunkt von etwa 192 bis 195 °C.

Analyse:

berechnet: C 70,96 # H 7,09 % N 3,94 % gefunden: C 71,04 # H 7,11 % N 4,12 $

Beispiel 5

6-Propionylnorc odein-hydrochlorId

Man folgt der Verfahrenswelse des Beispiels 2, jedoch unter Verwendung von rohem 6-Propionylcodein (hergestellt aus 7 g (0,022 Mol) Codein) und 4,5 g (0,0259 Mol) Azodicarbonsäureäthylester als Reaktionspartner. Man erhält 6-Propionylnorcodein in Form seines Hydrochloride mit einem Schmelzpunkt von etwa 293 bis 295 ⁰C (Zersetzung) nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äther. Ausbeute 1,8 g (21,7 % der Theorie).

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Analyse:

berechnet: C 63,57 # H 6,40 % Cl 9,38 % gefunden: C 63,58 % H 6,48 % Cl 9t55 %

Die freie Base 6-Propionylnorcodein stellt man zwdckmässig her nach der in Beispiel 1 zur Herstellung der freien Base von Northebaln verwendeten Verfahrensweise.

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Claims

Ell Lilly and Company

1 Juli 1969 16 226/E 20 611

Neue Patentansprüche

1. Verbindungen der allgemeinen Formel

in welcher R₁ und R₂ Wasserstoff, Methyl oder niedermolekulares Acyl darstellen und Z die Bedeutungen -CH-CS- -xü©^ "CH-CH" hat, sowie deren Säureadditionssalze, ausgenommen die Verbindungen Northebain, Norcodein, Normorphin und deren Säureadditionesalze.

2ο 6-Acetylnoroodein.

. o-Aeetylnoroodein-hydrochlorid

4. 6-Butyrylnorcodein.

5. 6-Butyrylnorcodein-hydroehloriä*

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t 1 1 »

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6. 6-Acetylnormorphin.

7· o-Aoetylnorraorphln-hydrochlorido

8. 6-Propionylnoroodelno

· 6- Propionylnoroodein-hydrochlorid ·

Oo Verfahren ssur Herstellung von Verbindungen gemäse AnsprUohen 1 bis 9, durch Vermengen eines Alkaloide der Formel

in welcher R₁, R₂ und Z die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen« mit einem Azodiearbonsäure-nledermolekular.-alkylester in einem inerten« organischen, gemeinsamen Lösungsmittel und ausreichend langes Einwirkenlassen von erhöhter Temperatur auf das erhaltene Gemisch, um die Umset-

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zung zu bewirken» dadurch gekennzeichnet, dass man das Reaktionsprodukt mit einer wässrigen Lösung von Amnonlumchlorid oder Pyridinhydrochlorid vermengt, das erhaltene Gemisch einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 100 ⁰C lange genug aussetzt, um eine merkliche Hydrolyse des Reaktionsgemisches zu bewirken und das erwünschte Produkt in Form des entsprechenden Säureadditionssalzes herzustellen« und, falls gewünscht, das Salz in die freie Base umwandelt.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkalold-Ausgangsmaterlal Thebain, 6-Acetyloodein, 6~Butyrylcodein, 6-Acetylmorphin oder 6-Froplonylcodein einsetzt, wodurch man Northebaln, 6-Acetylnorcodein, 6-Butyrylnorcodein, 6-Acetylnormorphin oder 6-Propionylnorcodein in Form des Hydrochloride oder in Form der freien Base erhält.

12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man das Reaktionsprodukt-Gemisch aus der Reaktion von Thebain und Azodicarbonsäure-niedermolekular.-alkyle ter in dem organischen Lösungsmittel vermengt mit einer wässrigen Lösung von Pyrldinhydroohlorld, die erhaltene Mischung einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 30 ⁰C lange genug aussetzt, um eine wesentliche Hydrolyse dieser Reaktionsproduktmischung zu bewirken und Northebalnhydrochlorid herzustellen, und, falls gewünscht, das Hydrochlori/i in die freie Base des Northebains umwände^ _{9 8 4 7 7 1 0 9} j

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12· Verfahren naeh Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man Thebain mit Azodicarbonsäureäthylester in Benzollösung vermengt, die erhaltene Mischung einer erhöhten Temperatur ausreichend lange aussetzt, um eine merkliche Reaktion zu bewirken, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei etwa Raumtemperatur abdestilliert, wobei ein Rückstand hinterbleibt, Wasser, Äthanol und eine, gesättigte wässrige Ammoniumchloridlöcung zu diesem Rückstand hinzufügt, das erhaltene Gemisch einer Temperatur von etwa 80 bis etwa 100 ⁰C lange genug aussetzt, um eine merkliche Hydrolyse des Rückstandes zu bewirken imd Northebain-hydrochlorid. zu bilden, und, falls gewünscht, das Hydrochlorid in die freie Base von Northebain umwandelt.

14. Arznelmittelwirkstoff bestehend aus einer Verbindung gemäss Ansprüchen 1 bis 9.

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