DE1767921A1

DE1767921A1 - Verfahren zur Herstellung neuer organischer Eisen (III)-Komplexverbindungen

Info

Publication number: DE1767921A1
Application number: DE19681767921
Authority: DE
Inventors: Rudolf Dr Baldt
Original assignee: Pharmazeutische Fabrik Montavit GmbH
Current assignee: Pharmazeutische Fabrik Montavit GmbH
Priority date: 1967-07-04
Filing date: 1968-07-02
Publication date: 1971-10-21
Also published as: AT279048B; BE717495A; SE345673B; ES355675A1; FR1603353A; GB1226394A; US3591616A; NL6808853A; CH504477A; PH9206A; FR8318M

Description

Pharmazeutische Fabrik Montavit

Ges. m.b.H., Abaara/Tirol . pas ο 118j-284q

Verfahren zur Herstellung nouer organischer Eisen(III)-

Komplexverbi ndungen

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer, in wässriger Lösung stabiler, organischer Eisen(III)-Komplexverbindungen.

Die erfindungsgetnässen organischen Eisen(Ill)-Komplexverbindüngen stellen aufgrund ihrer Stabilität in wässriger Lösung ausserordentlich wertvolle Verbindungen dar, die sich insbesondere bei parenteraler Anwendung zur Bekämpfung von Elsenmangel-Anämien sowohl in der Humanmedizin als auch in der Veterinärmedizin eignen. ' .

Eiseninjektionspräparate zur parenteralen Anwendung bei Eißenmangel-Anäraien sind zwar schon seit vielen Jahren in Verwendung, doch konnten bisher in keinem Fall sämtliche, an solche Präparate gestellte, Forderungen wie

1) Geringe akute und chronische Toxizität,

2) Keine cancerogenen oder sonstigen bedenklichen Neben- ^% Wirkungen,

5) Optimaler Gehalt an Eisen,

k) Rasche Resorption und damit verbunden optimale Ausnutzung des angebotenen Eisens im Körper,

5) Reimlose lokale Verträglichkeit,

6) Rasche Ausscheidung des vom Körper nicht unmittelbar verarbeiteten Eisens zur Vermeidung einer Ueberladung des Körpers mit Eisen,

7) Stabilität der Lösungen gegen Einwirkung von Wärmt während der Sterilisation der Lösungen nach den dafür üblichen Verfahren,

8) Stabilität der Lösungen im physiologischen pH-Bereich.

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erfüllt werden. So können beispielsweise Ferrogluconat-Lösungen nur in verhältnisraässig geringer Konzentration verabreicht werden, da sie in höherer Konzentration nicht reizlos vertragen werden und auch stärkere allgemeine Nebenwirkungen aufweisen (J.0. Hoppe und G.M.A. Marcelli in Am.J.Med.Sei. 2?0, 491 (1955) )· Andererseits sind wieder Präparate, die Eisenzucker enthalten, wohl hoch dosiert, doch sind diese in Lösung nur im stark alkalischen Bereich stabil. Sie können daher nur intravenös injiziert werden, was wiederum zu Venenschäden, verursacht durch den hohen osmotischen Druck und das stark alkalische pH der Lösung, führen kann (H.Gerhartz und W. Weise in Med. Klin. 60, Seite 64 (1965) )·

Neuere Präparate, die obige Nachteile nicht aufweisen, enthalten einen Komplex aus Eisen und Dextran (Polyisomaltose), wobei ein Dextranhydrolysat "mittleren" Molekulargewichts verwendet wird· Solche Präparate erfüllen schon einen grossen Teil der gestellten Forderungen, jedoch hat es sich gezeigt, dass ein Teil der parenteral injizierten Lösung nur sehr langsam aus dem Muskelgewebe resorbiert wird, wodurch sich nicht nur zum Teil monatelang anhaltende Verfärbungen um die Injektionsstelle ergeben, sondern auch, offenbar durch Reiz des im Muskelgewebe abgelagerten Eisens auf das umliegende Gewebe, eine cancerogene Wirkung auftreten kann (C.E.G. Robinson et al. in Brit. Med.J. 648 (I960) ). Auch unter Verwendung von Stärkedextrin hergestellte Eisenkomplexe werden für parenterale Verabreichung angewandt, doch werden solche Lösungen teilweise sehr langsam resorbiert und können Verfärbungen um die Injektionsstelle verursachen. Dafür ist eine cancerogene Wirkung von solchen Verbindungen nicht bekannt·

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Ein in der österr. Patentschrift Nr. 24l 028 beschriebenes Eisenpräparat, das für parenterale Verabreichung geeignet ist, besteht aus einem Komplex von Eisen und einem Hexit, vorzugsweise Sorbito und einer Oxykarbonsäure, vorzugsweise Zitronensäure. Bei der · Herstellung dieses Präparates ist jedoch der Zusatz eines "Dispersionsstabilisators" wie Dextrin, Glucose, Saccharose oder niedrigmolekularen Dextr-ans unbedingt erforderlich. Offensichtlich ist der Komplex ohne einen solchen Stabilisator nicht stabil genug, was auch daraus ersichtlich ist, dass bei der Herstellung einer Ampullenlösung aus diesem Komplex, dieser in

Wasser, welches zusätzlich den zur Herstellung des Komplexes verwendeten Hexit enthält, aufgelöst wird. Dadurch werden die während der verschiedenen Reinigungsstufen bei der Herstellung des trockenen Komplexes verlorengegangenen Mengen an Hexit ergänzt·

Wenngleich der Elsen-Sorbitol-Citrat-Koraplex den o.e. Forderungen schon weitgehend nachkommt und z.B. eine cancerogene Wirkung im Tierversuch nicht mehr nachgewiesen werden kann, ist dieser Komplex doch noch mit; einer ganzen Reihe von unerwünschten Nebenwirkungen behaftet (Internat. Pharmaz. Abstr. £i, 790 (1965) ),

Es wurde nunmehr gefunden, dass man die Nachteile der bereits bekannten Eisenpräparate vermeiden kann, indem man zur Bekämpfung von Eisenmangel-Anämien sowohl beim Menschen als auch beim Tier die erfindungsgeraässen organischen Eisen(lII^Komplexverbindungen verwendet, die in ihren Eigenschaften hinsichtlich der eingangs erwähnten Forderungen allen bisher für diese Zwecke verwendeten Verbindungen, insbesondere bei parenteraler Anwendung, überlegen sind.

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Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen, in wässriger ; Lösung stabilen, organischen Eisen(IIl)-Komplexverbindungen, indem man ein Gemisch, bestehend aus einer wässrigen Lösung oder Suspension einer Eisen(III)-Verbindung, Glyzerin und einer Oxykarbonsäure auf einen pH-Wert von mindestens.5 bringt.

Aus dem deutschen Patent Nr. 28 ΟβΟ war es zwar schon bekannt. Verbindungen aus Eisen und Glycerin herzustellen und mit Hilfe dieser Verbindungen dem Blut Eisen zuzuführen, doch sind diese Verbindungen nur im alkalischen Bereich oberhalb von pH 10 stabil und deshalb für parenterale Verabreichung ungeeignet·

Auch in der DAS Nr. 1 149 137 wird Glycerin verwendet, um eine Stabilisierung, insbesondere gegen Wärmeeinwirkung bei der Sterilisation der Ampullenlösung, von Komplexen zu erzielen, die aus Eisen und Dextran-Glyoerln-glycosid bestehen. Gemäss diesem Verfahren wird ein Dextran-Glycerin-glycosid von relativ sehr hohem Molekulargewicht benötigt, wodurch Komplexe hohen Molekulargewichte entstehen, die überdies nicht stabil sind und eines zusätzlichen Stabilisators bedürfen.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten organi schen Eisen(IIl)-Komplexe sind in wässriger Lösung vom' schwach sauren bis zum schwach alkalischen Bereich stabil und bedürfen hierfür auch nicht eines zusätslichen Stabilisators.

Eine vorzugsweise Aus führungsform der vorliegenden Erfindung wird nachfolgend beschrieben:

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Eine Eisen(III)-Verbindung wird bei einer Temperatur zwischen 20 und 100° C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur (20-30° C), in Wasser gelöst bzw. suspendiert und der so erhaltenen Lösung bzw. Suspension Glycerin und eine Oxykarbonsäure in einer Menge zugesetzt, dass das Molverhältnis der eingesetzten Kora-,ponenten, d.i. der Eisen(III)-Verbindung zu Glycerin und zur Oxykarbonsäure 1:1/2 - 10:1/5 - 3> vorzugsweise jedoch 1:1/2 - 3«1/3 - 2, beträgt· Anschliessend wird das Gemisch auf eine Temperatur von 20-100° C, vorzugsweise jedoch auf ' 50~80° C, erhitzt und durch Zugabe einer Base auf einen pH-Wert von mindestens 5*vorzugsweise jedoch von 5-8, gebracht. Die Isolierung und Reinigung der dabei gebildeten organischen Eisen(III)-Komplexe erfolgt durch Fällung mit einem ganz oder teilweise mit Wasser mischbaren Fällungsraittel, Dekantieren der überstehenden Flüssigkeit, Auflösen des sirupösen oder auch amorphen Niederschlages in Wasser und wiederholte Vornahme dieser Operation bis zum gewünschten Reinheitsgrad. Es können jedoch auch andere Reinigungsmethoden angewandt werden, wie z.B. flüssig-flüssig oder flüssig-fest Extraktion oder Dialyse. Der Eisengehalt der so erhaltenen Trockensubstanz kann bis zu 4o %_$ jedoch auch mehr betragen·

Für die oben beschriebene, erfindungsgemässe Umsetzung sind als Eisen(III)-Verbindungen alle in Wasser löslichen bzw. suspendierbaren, anorganischen Eisen(lll)-Salze wie Ferri-chlorid, -nitrat, -sulfat, jedoch auch frisch gefälltes, gegebenenfalls von Frerad-Ionen durch Waschen befreites Ferri-Hydroxid geeignet. Neben diesen anorganischen Salzen können auch in Wasser lösliche bzw. suspendierbare, organische Eisen(III)-Verbindungen, beispielsweise Salze von organischen Oxykarbonsäuren, verwendet werden, wobei letztere Zugabe sogar den Vorteil besitzt, dass

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man gleichzeitig die Eisen(lll)-Komponente und die Oxykarbonsäurekomponente einsetzt. Eine weitere Zugabe der Oxykarbonsäurekomponente im Rahmen der oben angegebenen Grenzen kann gegebenenfalls noch durchgeführt werden· Als Oxykarbonsäuren, die entweder in freier Form oder in Form ihrer Eisen(lll)-Verbindungen verwendet werden können, kommen beispielsweise die Weinsäure, Zitronensäure, Aepfelsäure, Gluconsäure usw., in Betracht. Der Zusatz von Glycerin ist unerlässlich, da es einen unbedingt notwendigen Bestandteil des erfindungsgemässen Eisenkomplexes darstellt. Für die anschliessende Einstellung des pH-Wertes eignen sich als basische Verbindungen vorzugsweise Natriumverbindungen, wie Natriumhydroxid, Natriumkarbonat oder Natriumbikarbonat, wobei jedoch die entsprechenden Kaliumoder Ammoniumverbindungen ebenfalls verwendet werden können. Die Menge der zugesetzten basischen Verbindungen richtet sich nach der Art der zur Reaktion verwendeten Eisen(III)-Verbindung sowie auch nach der Menge der Oxykarbonsäure. Die Komplexbildung beginnt schon bei einem pH-Wert von 5* wobei je nach den eingesetzten Mengenverhältnissen der Reaktionspartner bei pH-Werten unter und um 5 vorübergehend Ferri-Hydroxid ausfallen kann. Die Zugabe der basischen Verbindung kann auch bis zu pH-Werten über 8 erfolgen, doch hat es sich gezeigt, dass bei wesentlicher Ueberschreitung des Neutralpunktes unerwünschte Nebenprodukte entstehen, die sich bei der nachfolgenden Reinigung nur sehr schwer entfernen lassen, wodurch die Ausbeuten beeinträchtigt werden. Die Komplexbildung wird deshalb vorzugsweise bei pH-Werten bis zu 8 vorgenommen. Die erfindungsgemäss verwendeten. Wassermengen können variiert werden, doch haben sich die in den Beispielen angegebenen Mengen als günstig erwiesen. Bei zu geringer Wassermenge besteht die Gefahr, dass

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der intermediär gebildete Ferrlhydroxid-Brei zu fest wird und die anschliessende Neutralisation alt festem Natriumbikarbonat dadurch erschwert wird« Bei zu grosser Wassermenge benötigt man zur Durchführung der Reaktion zu grosse

Gefässe und zum anschliessenden Ausfällen zu grosse Anteile Fällungsmittel. Als Fällungsraittel, die teilweise oder ganz mit Wasser mischbar sind, können beispielsweise Methanol, Aethanoi, Isopropanol, Aceton, Methyläthylketon etc., verwendet werden.

Die erfindungsgemäss hergestellten organischen Eisen(lll)-Komplexverbindungen zeichnen sich Insbesondere bei parenteraler Anwendung durch eine ausserordentlich gute und rasche Wirkung bei der Bekämpfung von Eisenmangel-Anämien aus·

In Fällen, in denen eine zu rasche Resorption unerwünscht ist, empfiehlt es sich, die erflndungsgemässen organischen Eisen-(III)-Komplexverbindungen zur Verzögerung der Resorption mit Inulin zu modifizieren. Diese mit Inulin modifizierten, organischen Eisen(III)-Komplexverbindungen bilden ebenso wie das xachfolgend beschriebene Verfahren zur ihrer Herstellung einen Teil der vorliegenden Erfindung.

Zu neuen Inulin-modifizierten, in wässriger Lösung stabilen, organischen Eisen(III)-Komplexverbindungen kann man gelangen, indem man ein Gemisch, bestehend aus einer wässrigen Lösung oder Suspension einer Eisen(lII)-Verblndung, Glyzerin und einer Oxykarbonsäure zunächst auf einen pH-Wert von ca. 5-6 und nach Zugabe von nativem oder depolymerisiertem Inulin auf einen pH-Wert von ca. 7-8 einstellt.

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Eine vorzugsweise Ausführungsform des oben beschriebenen Verfahrens zur Herstellung von Inulin-modifizierten, organischen Eisen(lll)-Komplexverbindüngen wird nachfolgend beschrieben:

Einer wässrigen Lösung oder Suspension einer Eisen(III)-Verbindung werden bei einer Temperatur zwischen 20 und 100° C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur (20-30° C), Glycerin und eine Oxykarbonsäure zugesetzt, wobei das Molverhältnis der eingesetzten Komponenten, d.i. der Eisen(lll)-Verbindung, zu Glycerin und zur Oxykarbonsäure 1:1/2 - 10ι1/3 - 3, vorzugsweise jedoch 1:1/2 - 3*V3 ~ 2, beträgt. Dieses Gemisch wird durch Zugabe einer Base auf einen pH-Wert von ca. 5-6 gebracht. Anschliessend wird diesem Gemisch eine wässrige Lösung von nativem oder depolymerisiertem Inulin, die eine Temperatur von 70-100° C besitzt, zugesetzt. Durch weitere Zugabe einer Base wird der pH-Wert des Gemisches auf ca. 7-8 eingestellt, und hierbei bei der vorigen Zugabe gegebenenfalls gebildetes Eisenhydroxid wieder aufgelöst. Die Isolierung und Reinigung des gebildeten Inulin-modifizierten organischen Eisen(lll)-Komplexes erfolgt durch Fällung mit einem ganz oder teilweise mit Wasser mischbaren Fällungsmittel, Dekantieren der überstehenden Flüssigkeit, Auflösen des sirupösen oder auch amorphen Niederschlages in Wasser und wiederholte Vornahme dieser Operation bis zum gewünschten Reinheitsgrad. Es können jedoch auch andere Reinigungsmethoden angewandt werden, wie z.B. flüssig-flüssig oder flüssig-fest Extraktion oder Dialyse.

Als Eisen(lll)-Verbindungen, Oxykarbonsäuren, basische Verbindungen und Fällungsmittel können für die Herstellung von Inulin?· modifizierten organischen Eisen(III)-Komplexverbindungen die-.selben verwendet werden, wie für die Herstellung der oben beschriebenen organischen Eisen(III)-Komplexverbindungen. Auch

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in diesem Verfahren haben sich aus obigen Gründen die in den Beispielen angegebenen Wassermengen als günstig erwiesen. Das erfindungsgemäss verwendete depolymerisierte Inulin erhält man, indem man natives Inulin sauer depolymerisiert, beispielsweise unter Verwendung des von Holzer et al. in Monatshefte für Chemie 88, 11-24 (1957) beschriebenen Verfahrens. Hierbei muss jedoch darauf geachtet werden, dass nur dann gleichartige depolymerisierte Produkte erhalten werden, wenn man die Bedingungen stets gleich hält. Ein besonders geeignetes Inulindepolymerisat erhält man bei Behandlung von nativem Inulin bei 72° C. mit verdünnter Salzsäure während 5 Minuten. Vor der erfindungsgemässen Verwendung des depolymerislerten Inullns sollen die

bei der Hydrolyse gebildeten reduzierenden Gruppen mit Hilfe eines geeigneten Oxydationsmittels, vorzugsweise mit Hilfe von Wasserstoffperoxid, oxydiert werden. Vorzugsweise wird ein depolymerisiertes Inulin mit einem mittleren Molekulargewicht von 3000 angewandt.

Der Zusatz von Inulin bzw. Inulindepolymerisaten zu Eisen(lll)-Verblndungen und damit die Herstellung von Eisen(lll)-Inullnkomplexen ist zwar bereits aus den österr. Patentschriften Nrn. 199 793 und 199 794 bekannt, doch hat es sich gezeigt, dass diese bekannten Verbindungen hinsichtlich der Resorption aus dem Muskel und der lokalen Verträglichkeit Mängel aufweisen, die einer therapeutischen Verwendung entgegenstehen.

Eine Verzögerung der Resorption der erfindungsgemäss hergestellten organischen Eisen(III^Komplexverbindungen und eine weitere Verzögerung der Resorption der erfindungsgemäss hergestellten Inulln-modlfizierten organischen Eisen(III)-Komplexverbindungen

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kann man erreichen, indem man vor deren Anwendung einen Resorption: verzögerer, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon, zusetzt. Während beispielsweise in Inulin-mödifizierten organischen Eisen(lll)-Komplexverbindungen das erfindungsgemäss zugesetzte native oder depolymerislerte Inulin in den Eisen(III)-Komplex miteingebaut wird, ist dies bei einem Resorptionsverzögerer nicht der Fall. Deshalb werden solche Stoffe zweekmässigerweise erst während der Herstellung der Ampullenlösungen zugesetzt. Die Menge des Resorptionsverzogerers soll so bemessen sein, dass die Ampullenlösungen hiervon höchstens 15 %, vorzugsweise jedoch 10 % enthaltei

Zur Herstellung von Ampullenlösungen, die zur parenteralen Anwendung gelangen sollen, werden die durch Umsetzung einer Eisen(lll)-Verbindung, Glycerin und einer Oxykarbonsäure bzw. die unter weiterem Zusatz von nativera oder depolymerisiertem Inulin hergestellten, erf-t.ndungsgemässen organischen Eisen(lll)-Komplexverbindungen In Wasser gelöst, die erhaltenen Lösungen gegebenenfalls auf Temperaturen zwischen 40 und 100° C, vorzugsweise jedoch zwischen 60 und 8o° C, erhitzt und bei dieser Temperatur gegebenenfalls durch Zusatz einer, vorzugsweise bereits zur Herstellung des Komplexes verwendeten, Oxykarbonsäure auf einen pH-Wert zwischen 5 und 10, vorzugsweise zwischen 6 und 8, eingestellt. Die Lösungen werden gegebenenfalls nach Zusatz eines Resorptionsverzogerers wie Polyvinylpyrrolidon, mit einem mittleren Molekulargewicht von 25¹OOO, mit Wasser bis zu dem für therapeutische Zwecke benötigten Eisengehalt von 5 bis 100 mg/ml, vorzugsweise 50 mg/ml, eingestellt, in Ampullen

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abgefüllt und anschilessend sterilisiert. Die Bereitung der Arapullenlösungen kann jedoch auch ohne Isolierung der erfindungsgemäss hergestellten organischen bzw. durch Inulin modifizierten, organischen Eisen(III)-Komplexverbindungen durchgeführt werden. In diesem Falle werden die verfahrensgemäss erhaltenen Reaktionslösungen mit Hilfe der oben beschriebenen Fällungsmittel von unerwünschten Nebenprodukten und überschüssigen Ausgangsprodukten befreit, der Rückstand der letzten Fällung nach Entfernen des Fällungsmittels mit Wasser verdünnt und diese Lösungen, wie oben beschrieben, weiter verarbeitet·

Zur Charakterisierung und Identifizierung der erfindungsgemäss erhaltenen organischen bzw. durch Inulin modifizierten, organischen Eisen(III)-Komplexverbindungen kann deren Molekulargewichtsverteilungskurve dienen, die man vorteilhafterweise mit Hilfe der Gel-Filtration erhält. Zum Nachweis der bei Verwendung dieser Methode erhaltenen günstigen Resultate haben wir die im Beispiel 20 beschriebene, durch Inulin modifizierte, organische Eisen(lll)-Komplexverbindung, sowie die bekannten Eisen-Dextran- und Eisen-Sorbitol-Citrat-Komplexe einer Gel-Filtration unterworfen und die jeweils erhaltenen Resultate in Form von Kurven in Figur 1 zusammengestellt. Die Gel-Filtration wurde an einer Sephadex-Säule mit einem Durchmesser von 1,5 cm und einer Länge von 90 cm durchgeführt. Als Gel wurde Sephadex G-75 verwendet, das gequollen und in die Säule eingebracht wurde* Die Gelbetthöhe betrug jeweils 80 cm - 1 cm, eluiert wurde mit dest. Wasser. Filtriert wurde jeweils 1 ml der Ampullenlösung entsprechend · 50 mg Elsen. Das Eluat wurde in zeitlichen Fraktionen aufgefangen, die Tropfgeschwindigkeit in der Zeiteinheit bestimmt, die Fraktionen in ml umgerechnet, der Eisengehalt jeder Fraktion bestimmt und die entsprechenden Werte gegen die Zeit aufgetragen. Zur Bestimmung des Molekulargewichtes wurde die Säule mit Dextraner verschiedener, bekannter Molekulargewichte geeicht. In den Eluaten

wurden die Trockengewichte bestimrat. <

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Wie der Figur 1 entnommen werden kann, unterscheiden sich die für den, durch Inulin modifizierten, Eisen(lII)-Komplex des Beispiels 20 erhaltenen Kurven stark von in gleicher Weise erhaltenen Kurven bekannter Eisen-Dextran- und Eisen-Sorbitol-Citrat-Komplexe. Die erhaltene Kurve , die durch kleine Maxima bei A, B-C und E und ein Minimum bei D gekennzeichnet ist, ist charakteristisch für die durch Inulin modifizierte, organische Eisen(III)-Komplexverbindung des Beispiels 20 und kann zu deren Identifizierung verwendet werden. ,

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, sollen diese aber in keiner Welse einschränken.

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Beispiel It

Man erwärmt eine Lösung von 1000 g Perrlchloridhexahydrat, 742,6 g Glycerin und 355 S Zitronensäure in 2000 ml dest. V/asser auf 55 bis 6o° C und versetzt unter Einhaltung dieser Temperatur und unter Rühren portionsweise mit 1310 g Natriumbikarbonat. Nach Beendigung der Zugabe erhält man 3^0 ml einer klaren, tief rotbraun gefärbten Lösung mit einem pH von 7· Man filtriert die Lösung und versetzt das Piltrat unter gutem Rühren mit 2000 ml Aceton. Nach dem Absitzen des slrupösen Niederschlages wird dekantiert, der Niederschlag in 2000 ml dest. Wasser gelöst und unter Rühren mit 3000 ml Aceton versetzt· Man dekantiert erneut und wiederholt das Auflösen in Wasser, Fällen mit Aceton und Dekantieren so lange, bis die wässrige Lösung des Niederschlages frei von Chlorionen ist (gewöhnlich nach sechs Fällungen). Nach dem letzten Dekantieren wird im Vakuum oder am Wasserbad das anhaftende Aceton abgedampft und der Rückstand im Trockenschrank bei 70 bis 8o° C getrocknet. Man erhält so einen Eisen-Glycerin-Zitronensäurekomplex mit einem Elsengehalt von 28 % der Trockensubstanz. Das pH der wässrigen Lösung dieses Komplexes beträgt

Zur Herstellung einer Injektionslösung, welche z.B· 50 mg Eisen pro ml enthält, löst man 482,14 g des oben hergestellten trockenen Komplexes in 1500 ml dest. Wasser, erwärmt auf dem Wasserbad auf ca. 60° C und fügt nach und nach eine konzentrierte wässrige Lösung von 120 g Zitronensäure zu. Man erwärmt noch eine weitere Stunde auf 6o° C, die Lösung ist hiermit auf ein pH von 7j15 eingestellt. Nun wird mit destilliertem Wasser auf ein Volumen von 2700 ml aufgefüllt, die Lösung durch ein Sterilfilter filtriert, in Ampullen abgefüllt und diese 15 Minuten lang bei 120° C sterilisert. Das pH der Lösung verändert sich dabei geringfügig auf 7*1·

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Durch Abänderung der Einwaagen an trockenem Komplex und an Zitronensäure bei der Herstellung der Ampullenlösung kann der Eisengehalt und das pH der Injektionslösung variiert werden.

Beispiel 2 t

Man löst 50 g Perrichloridhexahydrat, 53,4 g Glycerin und 17,75 g Zitronensäure in 200 ml Wasser und versetzt unter gutem Rühren bei Zimmertemperatur (etwa 20° C) langsam und in kleinen Portionen mit 45 g wasserfreier Soda. Nach beendeter Zugabe rührt man noch eine stunde weiter und filtriert die Lösung mit wenig Filterhilfsmittel. Man erhält als Filtrat eine klare, tief rotbraum gefärbte Lösung mit einem pH von 6,8,

Diese Lösung wird unter Rühren mit 400 ml Isopropanol versetzt· Nach Absitzen des sirupösen Niederschlages wird dekantiert, der Niederschlag in 200 ml Wasser gelöst, erneut mit 300 ml Isopropanol gefällt und dekantiert und diese Reinigung so lange fortgesetzt, bis die Lösung chlorfrei ist (5 bis 6 Fällungen). Dann fällt man nochmals mit Isopropanol, dekantiert und trocknet bei 80° C. Man erhält so einen trockenen Eisenkomplex mit einem Gehalt an Elsen von 27 #.

Beispiel 3:

50 g Ferrichloridhexahydrat, 53*4 g Glycerin und 11,83 g Zitronensäure werden in 50 ml Wasser unter Erwärmen auf 100° C gelöst. Man hält die Lösung bei dieser Temperatur und versetzt unter Rühren mit einer konzentrierten Lösung von 30 g Natrium-

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hydroxid in Wasser· Nach beendeter Zugabe wird noch heiss mit wenig Filterhilfsmittel filtriert, man erhält 230 ml klares, rotbraunes Filtrat mit einem pH von 10. Dieses Filtrat wird unter Rühren mit 500 ml 9β tigern Aethanol versetzt, v/obei ein amorpher Niederschlag ausfällt. Manzentrifugiert, entfernt-die wässrig-alkoholische Flüssigkeit,löst den Niederschlag in 100 ml Wasser, fällt erneut mit 500 ml Aethanol und wiederholt dieses Verfahren, bis Chlorfreiheit erzielt wurde. Der chlorfreie Niederschlag wird hierauf bei 40° C im Vakuum getrocknet und man erhält einen trockenen Komplex mit einem Eisengehalt von 40 %·

Beispiel

Ferrichloridhexahydrat, Glycerin und Zitronensäure werden im Molverhältnis 1:1: 1/2 in destilliertem Wasser gelöst, am Wasserbad auf 6o° C erwärmt und naoh und naoh mit Natrluatbikarbonat versetzt, bis die Lösung ein pH von 6,9 aufweist. Man erwärmt noch eine weitere Stunde auf 60° C, filtriert die Lösung und entfernt überschüssige Reaktionsprodukte und Verunreinigungen durch wiederholtes Fällen mit Aceton und Auflösen in Wasser. Sobald die Lösung frei von Chlor-Ionen ist, gewinnt man den trockenen Eisenkomplex, welcher 32 % Eisen enthält, durch Sprühtrocknung als feines Pulver,

Beispiel 5t

Man erwärmt eine wässrige Lösung von Ferrichlorid, Glycerin und Zitronensäure im Molverhältnis 1 : 10 : 1/3 auf dem Wasserbad auf 6o° C, neutralisiert mit Natriumbikarbonat bis zu einem pH von 8,1 und reinigt den dabei entstehenden Komplex durch wiederholtes Fällen mit Isopropanol. Die Trockensubstanz enthält 23,5 # Eisen.

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Beispiel 6:

Bei einem Molverhältnis von 1: 1 : 3 für Ferrichlorid : Glycerin : Zitronensäure und Behandlung der Reaktionsmischung wie in Beispiel 5 entsteht eine intensiv grüne Lösung. Es bildet sich der entsprechende Eisenkomplex, ohne dass intermediär ein Niederschlag von Eisenhydroxid auftritt. Die Lösung wird beim Erwärmen auf dem Wasserbad während einer weitern Stunde hellbraun und man erhält schliesslich nach der üblichen Reinigung mit Isopropanol und Trocknung einen Komplex, der nur 8 % Eisen enthält.

Beispiel 7i

Man erwärmt die Lösung von 50 g Perrichloridhexahydrat, 17*8 g Glycerin und 35»5 g Zitronensäure in 100 ml Wasser auf 40° C und versetzt nach und nach mit total 77 g NaHCO-,, wodurch das pH der Lösung auf 6,6 eingestellt wird. Es bildet sich dabei ein Eisenkomplex, ohne dass intermediär Eisenhydroxid ausfällt.

Nach beendeter Reaktion wird die Lösung filtriert, durch Fällen mit Aceton gereinigt und bei 6o° C getrocknet. Eisengehalt 18 #.

Beispiel 8;

50 g Ferrichloridhexahydrat, 17*8 g Glycerin und 72,8 g 50 #ige Gluconsäurelösung werden in 200 ml Wasser gelöst und bei 40° C mit 70 g NaHCO_x versetzt. Ohne intermediäre Aus-

fällung von Eisenhydroxid bildet sich der Eisenkomplex, das pH der Lösung beträgt 6,8. Man reinigt durch wiederholtes Fällen mit Aceton, filtriert zuletzt den amorphen Niederschlag, trocknet ihn bei 45° C und erhält so den entsprechenden Eisenkomplex mit einem Eisengehalt von 19,6 %·

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Beispiel 9t

Versetzt man die Lösung von 50 g Perrichloridhexahydrat, 17,8 g Glycerin und 24,8 g d,l-Aepfelsäure bei Zimmertemperatur in 200 ml Wasser mit 77 g NaHCO, - das pH der Lösung ist dann 5,2 -, reinigt die Lösung durch Fällen mit Aceton und trocknet im Vakuum ohne Wärme, so erhält man einen Eisenkomplex mit 21,8 # Elsengehalt.

Beispiel 10:

50 g Ferrichloridhexahydrat, 17>8 g Glycerin und 13*9 g Weinsäure werden in 200 ml Wasser gelöst, am Wasserbad auf 80° C erwärmt, mit 77 g NaHCO, versetzt und nach weiterem einstündigen Erwärmen auf 8o° C filtriert. Man reinigt durch Fällen mit Aceton, trocknet bei 6o° C und erhält so einen Komplex mit 19*^ # Eisengehalt.

Beispiel 11t

Man löst 7^Λ S Fe(NO,),·9HgO, 89,0 g Glycerin und 17,8 g Zitronensäure in 200 ml Wasser und stellt die Temperatur notfalls durch Kühlung auf 10° C ein. Man versetzt nun mit NaHCO,, wobei

zunächst Fe(OH), ausfällt, das jedoch bei weiterem Zusatz von NaHCO, sich wieder auflöst. Nach Zusatz von insgesamt 6l g NaHCO, hat die Lösung ein pH von 6,0. Man zentrifugiert die Lösung zur Entfernung etwa ungelöster Anteile, reinigt sie durch wiederholtes Fällen mit Aceton und trocknet bei 60° C. Man ot-hU.lt ao einen Komplex mit einem Gehalt von 18,7 % Eleen.

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Beispiel 12;

Man löst 25 g Perricltrat und 8,2 g Glycerin in 200 ml Wasser und versetzt bei Zimmertemperatur unter gutem Rühren mit Natronlauge, bis die Lösung ein pH von 10 aufweist. Man entfernt überschüssiges Reaktionsmaterial durch Fällen mit Isopropanol, trocknet zuletzt und erhält einen Komplex mit 36,8 % Eisengehalt.

Beispiel Γ5;

100 g Perr!chloridhexahydrat werden in 1000 ml Wasser gelöst und mit NaHCO, neutralisiert. Das ausgefällte Perrihydroxid wird durch mehrmaliges Dekantieren mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser frei von Chlor-Ionen ist,und durch Zentrifugieren vom grössten Teil des anhaftenden Wassers befreit. Den noch feuchten Niederschlag an gereinigtem Perrihydroxid verrührt man mit 200 ml V/asser, löst in dieser Aufschlämmung 35*6 g Glycerin und 35*5 g Zitronensäure, erwärmt die Reaktionsmischung auf dem Wasserbad auf 80° C und versetzt mit 61 g NaHCO,, wobei das Eisenhydroxid unter Komplexbildung in Lösung geht, die dann ein pH von 8,6 aufweist. Nach weiterem einstündigem Erwärmen auf dem Wasserbad filtriert man die Lösung, reinigt durch Fällen mit Isopropanol und erhält nach dem Trocknen den Komplex mit einen Gehalt an Eisen von 27,4 #.

Beispiel l4t

Man löst 482,1 g des nach Beispiel 1 hergestellten Eisenkomplexes in 1500 ml Wasser und stellt das pH,wie in Beispiel 1 angeführt, auf den gewünschten Wert ein. Hierauf löst man 405 g Polyvinylpyrrolidon vom mittleren Molekulargewicht 25 000 in dieser Lösung auf, füllt mit Wasser auf ein Volumen von 2700 ml auf, filtriert die Lösung, füllt in Ampullen ab und sterilisiert diese auf eine der dafür üblichen Arten. Diese

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Lösung enthält 50 mg Eisen pro ml und 15 % Polyvinylpyrrolidon.

Beispiel 15;

Der gemäss Beispiel 2 hergestellte Eisenkomplex wird direkt ohne Ueberführung in die Trockensubstanz zur Herstellung einer Ampullenlösung verwendet, indem nach der letzten Fällung mit Isopropanol das anhaftende Isopropanol am Wasserbad vertrieben wird. Man bestimmt den Eisengehalt des sirupösen Rückstandes und verdünnt ihn mit Wasser auf eine Konzentration von etwa 70 bis 80 mg Eisen pro ml. Hierauf erwärmt man auf dem Wasserbad auf 6o° C, stellt das pH mittels Zitronensäure, wie in Beispiel 1 beschrieben, auf den gewünschten Wert ein, ergänzt anschliessend mit Wasser auf eine Konzentration von 50 mg/ml, füllt nach dem Filtrieren in Ampullen ab und sterilisiert diese·

Beispiel 16;

Man löst 1000 g Ferrichloridhexahydrat, 59^ g Glycerin und 28^ g Zitronensäure in l800 ml Wasser und versetzt portionsweise mit 550 g NaHCO.,, wobei das Eisenhydroxid ausfällt und die Reaktionsmischung ein dicker Brei wird. Daneben löst man 226 g Inulin-Depolymerisat mit der Zusammensetzung (CgH, .,0^)16-19 und einem mittleren Molekulargewicht von 3000 in 500 ral Wasser, erhitzt zum Sieden, fügt zur Oxydation freier Carbonylgruppen 4 ml HpO₂ 30 #ig zu, kocht genau 5 Minuten lang und giesst dann sofort noch heiss in den Eisenhydroxidbrei ein. Man stellt nun die Mischung auf ein Wasserbad und setzt weitere 650 g NaHCO, zu, wobei das Fe(OH), unter Komplexbildung in Lösung geht. Nach zweistündigem Erwärmen auf dem Wasserbad beträgt der pH-Wert 7,1· Man filtriert die Lösung mit wenig Filterhilfsmittel

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und giesst sie noch heiss unter gutem Rühren in 4000 ml Aceton. Nach dem Absitzen mischt man die untere Phase mit 2000 ml Wasser und fällt durch Zusatz von 3000 ml Isopropanol unter gutem Rühren. Das Auflösen in 2000 ml Wasser und Fällen mit 3000 ml Isopropanol wird nun so oft durchgeführt, bis alle Chlor-Ionen entfernt sind. Hierauf wird der Komplex bei 60° C getrocknet· Der Eisengehalt beträgt 32 %·

Zur Herstellung von Ampullen, welche beispielsweise 50 mg Eisen pro ml enthalten, löst man 155,8 g des so erhaltenen Komplexes in 500 ml Wasser, stellt das pH,wie in Beispiel 1 beschrieben, durch Zusatz von Zitronensäure auf den gewünschten Wert ein, füllt mit Wasser auf 1000 ml auf, filtriert, füllt in Ampullen und sterilisiert diese·

Beispiel YIx

Löst man in der nach Beispiel 16 hergestellten Ampullenlösung vor dem Auffüllen auf das Endvolumen noch 100 g Polyvinylpyrrolidon von einem mittleren Molekulargewicht von 25 000 und füllt hierauf erst mit Wasser auf 1000 ml auf, so enthält die Lösung zusätzlich 10 # Polyvinylpyrrolidon.

Beispiel 18:

Bei Durchführung der Reaktion genau nach Beispiel 16, jedoch mit den abgeänderten Einwaagen: 1000 g Ferrichloridhexahydrat, 446 g Glycerin, 213 S Zitronensäure, 452 g Inulin-Depolymerieat mit einem mittleren Molekulargewicht von 3000 und 4 ml erhält man einen Komplex mit einem Eisengehalt von 38,5

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Beispiel 19:

226 g natives Inulin werden in 1000 ml heissem Wasser gelöst und diese Lösung dem durch Versetzen einer Lösung von 1000 g Perrichloridhexahydrat, 59^ g Glycerin und 284 g Zitronensäure in 1800 ml Wasser mit 550 g NaHCO₃ hergestellten Ferrihydroxidbrei zugesetzt. Man fügt hierauf weitere 650 g NaHCO₃ zu und verfährt weiter, wie in Beispiel l6 angegeben. Der schliesslich erhaltene Trockenkomplex enthält 25,9 # Eisen.

Beispiel 20;

Man löst 1000 g Perrichloridhexahydrat, 446 g Glycerin und 213 g Zitronensäure in I600 ml dest· Wasser und versetzt portionsweise reit 434 g NaHCXU, wobei das Eisenhydroxid ausfällt und die Reaktionsmischung ein dicker Brei wird. Daneben löst man 469 g Inulin-Depolymerisat in l400 ml siedendem Wasser und fügt zur Oxydation freier Karbonylgruppen 8 ml HpO₂ 30 $ig zu, kocht genau 5 Minuten lang und giesst dann sofort noch heiss in den Eisenhydroxidbrei ein. Ohne weiteres Erwärmen setzt man dem Gemisch weitere 710 g NaHCO, portionsweise und unter gelegentlichem Umrühren zu, wobei das Eisenhydroxid teilweise in Lösung geht. Nachdem alles NaHCO, zugegeben ist, erwärmt man die Reaktionsmischung auf 78⁰ C (Wasserbad) und hält bei dieser Temperatur unter gelegentlichem Umrühren 2 Stxmden lang. Man filtriert die Lösung mit wenig Filterhilfsmittel und giesst sie noch heiss unter gutem Rühren in 4000 ml Aceton. Nach dem Absitzen dekantiert man ab und mischt den Niederschlag mit 2000 ml Wasser und fällt durch Zusatz mit 4000 ml Isopropanol unter gutem Rühren. Das Auflösen in 1000-2000ml Wasser und Fällen mit 2500-4000 ml Isopropanol wird so lange durchgeführt, bis alle Chlor-Ionen entfernt sind. Hierauf wird der Komplex bei 60° C getrocknet. Der Eisengehalt beträgt ca. 37 Jf. "

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Das für das vorliegende Verfahren verwendete Inulin-Depolymerisat wird wie folgt hergestellt:

In einem säurefesten Gefäss löst man 1000 g Inulin purissimum pyrogenfrei in 2000 ml siedendem entmineralisiertem Wasser und kühlt die klare Lösung unter Rühren auf 72° C - 1/2°. Sobald die Temperatur eingestellt ist, fügt man unter Rühren ΙβΟ ml verdünnte Salzsäure, hergestellt durch Verdünnen von 8 ml rauchender Salzsäure auf 1000 ml zu, die ebenfalls auf 72° C erwärmt sein muss. Man hydrolysiert unter Rühren und genauer Einhaltung der Temperatur 5 Minuten lang und unterbricht hierauf durch Eingiessen von ΙβΟ ml verdünnter Natronlauge, hergestellt durch Auflösen von 4 g Natriumhydroxid p.a. in

1000 ml V/asser, Die heisse Reaktionsmischung wird unter kräftigem Rühren in 4600 ml Aethanol eingegossen. Man lässt nun während 2% Stunden zugedeckt stehen, saugt oder zentrifugiert anschliessend ab und wäscht dreimal mit Aethanol. Zur restlosen Entfernung der niedrigen Zucker löst man die noch Alkohol-feuchte Substanz in 1400 ml siedendem Wasser, glesst die Lösung unter gutem Rühren In 4200 ml Aethanol, lässt erneut 24 Stunden stehen, saugt ab, wäscht nochmals dreimal mit Aethanol und trocknet bei 50° C.

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Claims

- 23 - 118-2849 Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von neuen, in wässriger Lösung stabilen, organischen Eisen(III)-Komplexverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Gemisch, bestehend aus einer wässrigen Lösung oder Suspension einer Eisen(III)-Verbindung, Glyzerin und einer Oxykarbonsäure auf einen pH-Wert von mindestens 5 einstellt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Gemisch auf einen pH-Wert zwischen 5 und 8 einstellt.

3. Verfahren zur Herstellung von neuen Inulin-modifizierten, in wässriger Lösung stabilen, organischen Eisen(III)-Komplexverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Gemisch, bestehend aus einer wässrigen Lösung oder Suspension einer Eisen(IIl)-Verbindung, Glyzerin und einer Oxykarbonsäure zunächst auf einen pH-Wert von ca. 5-6 und nach Zusatz von nativem oder depolymerisiertem Inulin auf einen pH-Wert von ca. 7-8 einstellt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 und 3*dadurch gekennzeichnet, dass auf 1 Aequivalent Eisen 1/3 bis 3# vorzugsweise 1/3 bis 2, Aequivalente der Oxykarbonsäure angewandt werden.

5. Verfahren nach Anspruch 1, 3 und h, dadurch gekennzeichnet, dass auf 1 Aequivalent Eisen 1/2 bis 10, vorzugsweise 1/2 bis Aequivalente Glycerin angewandt werden.

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6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3> dadurch gekennzeichnet, dass man den pH-Wert des Gemisches durch Zugabe von Natriumhydroxid, Natriumkarbonat oder Natriumbikarbonat einstellt.

7· Verfahren nach Anspruch 1 und 3* dadurch gekennzeichnet, dass man Eisen(lll)-Verbindungen von Oxykarbonsäuren verwendet·

8. Verfahren nach Anspruch 1, 3 und 7# dadurch gekennzeichnet, dass als Eisen(lll)-Verbindungen vorzugsweise Ferrichlorid, Perrinitrat, Ferrihydroxid, Perrisulfat oder Perricitrat angewandt werden.

9. Verfahren nach Anspruch 1, 3* 4 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass als Oxykarbonsäure Zitronensäure, Weinsäure, Aepfelsäure oder Gluconsäure angewandt wird.

10. Verfahren nach Anspruch 3* dadurch gekennzeichnet, dass als depolymerisiertes Inulin ein solches mit einem mittleren Molekulargewicht von 3000 angewandt wird.

11. Verfahren nach Anspruch 3* dadurch gekennzeichnet, dass reduzierende Gruppen des depolymerislerten Inulins durch ein geeignetes Oxydationsmittel, vorzugsweise durch Wasserstoffperoxid, oxydiert werden.

12. Verfahren nach Anspruch 1 und 3* dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Reaktionslösung reinigt und anschliessend zur Herstellung von Ampullenlösungen verwendet.

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13· Verfahren nach Anspruch 1 und 3>.dadurch gekennzeichnet, dass man den gebildeten Eisenkomplex aus der Reaktionslösung, beispielsweise durch Zusatz eines niedrigmolekularen Alkohols oder Ketons, ausfällt, reinigt und trocknet.

14. Verfahren nach Anspruch 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass der erhaltene Eisenkornplex in Wasser gelöst, die Lösung in Ampullen abgefüllt und diese sterilisiert werden.

15. Verfahren nach Anspruch 12 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung auf einen Eisengehalt von 5 bis 100 mg/ml,' vorzugsweise auf 50 mg/ml, eingestellt wird.

16. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die durch Auflösen des getrockneten Eisenkomplexes hergestellte Injektionslösung auf einen pH-Wert zwischen 5 und 10, vorzugsweise zwischen β und 8, hergestellt wird.

17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass zur Einstellung des pH-Wertes der Injektionslösung eine Oxykarbonsäure verwendet wird, vorzugsweise dieselbe, die zur Herstellung des betreffenden Elsenkomplexes verwendet wurde.

18. Verfahren nach Anspruch 12 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Lösung vor dem Abfüllen in Ampullen zur Verzögerung der Resorption der Elsen(lll)-Komplexverbindung bis 15 %» vorzugsweise bis 10 % eines Resorptionsverzögerers, zugesetzt wird.

19. Verfahren nach Anspruch l8, dadurch gekennzeichnet, dass als Resorptionsverzögerer Polyvinylpyrrolidon verwendet wird.

Pharmazeutische Fabrik Montavit Gesellschaft mit beschränkter

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