DE1620205A1

DE1620205A1 - Process for the preparation of a complex from theophylline and soluble saccharin

Info

Publication number: DE1620205A1
Application number: DE19661620205
Authority: DE
Inventors: Bernard Abramson
Original assignee: Revlon Inc
Current assignee: Revlon Inc
Priority date: 1965-06-09
Filing date: 1966-06-10
Publication date: 1970-02-12
Also published as: ES327680A1; GB1109964A; FR5823M

Description

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Revlon Inc»3 -NewYork_B N₀ Y»,^:V-_e St. A<Revlon Inc "3 -NewYork _B N ₀ ^Y": V _s St. A <

Verfahren zur Hers te living eineä Komplexes aus TheophyllinMethod for making a living a complex from theophylline

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und; lösllöheii Sacßharinand; lösllöheii Sacßharin

Me Erfindung betrifft einen neuen Komplex aus Theophyllin und löslichem Sacoharln und ein 'Verfahren zu esiner Herstellung sowie ZiAsaminenaetaungenj, die den Komplex enthalten»Me invention relates to a new complex of theophylline and soluble saccharin and a process for its manufacture as well as ZiAsaminenaetaungenj, which contain the complex »

Das erf indungsgemäße ?erf ährsn 3ur Hera teilung eine s Kornplexea aus theophyllin und löslichem Saccharin iat dadnreh gekennizeichnet, daß man iii Gegenwart eines lösungsmittel© Theophyllin mit einem Iföslieiien Saeoharin .umaetzt«The invention according to the invention experiences the division of a cornplexea from theophylline and soluble saccharine iat dadnreh gekennizeichnet that one iii presence of a solvent © Theophylline with an Iföslieiien Saeoharin.

Theophyllin ist ein therapeutisch wirksamsr Stoff, der sieh besonders geeignet als Bronchien erweiterndes Mittel beiTheophylline is a therapeutically effective substance that see particularly suitable as a bronchodilator

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der Behandlung von Asthma erwiesen hat. Theophyllin ist in
hohem Maße wasserunlöslich und wird üblicherweise oral als
Suspension oder als Elixier mit hohem Alkoholgehalt verabreicht. Wegen des niedrigen Theophylllngehalte einiger dieeer Darrelchungeformen pro Volumeneinheit können verhältnismäßig
hohe Dosen von etwa 43 bis 57 ecm (1 1/2 -'2 ounces) an flüe sigem Träger für die Aufnahme einar angemessenen Menge des Wirkstoffs erforderlich seiiio Die normale Dosierung an Theophyllin kann etwa 20 bis 250 mg betfagen und liegt üblicherweise zwischen etwa 50 und 150 mg-. .in the treatment of asthma. Theophylline is in
highly insoluble in water and is commonly used orally as
Administered as a suspension or as an elixir with a high alcohol content. Because of the low theophyll content of some of these types of casing lung per unit volume can be relatively
high doses of about 43 to 57 ecm (1 1/2 -'2 ounces) of liquid carrier are necessary for the ingestion of an adequate amount of the active ingredient.The normal dosage of theophylline can be about 20 to 250 mg and is usually between about 50 and 150 mg-. .

überraschenderweise wurde nun gefunden, daß bei einem Komplex aus Theophyllin und löslichem Saccharin Wasserlöslichkeit
und Geschmack in hohem Maße verbessert sind, Der Komplex ist
verhältnismäßig frei von dem bitteren Geschmack von Theophyllin und dem außerordentlich süßen Geschmack von Saccharin, die zu erwarten wären, wenn diese Bestandteile für eich allein in den gleichen Konzentrationen, wie sie erfindungsgemäß angewandt werden, verwendet wurden,Surprisingly, it has now been found that a complex of theophylline and soluble saccharine is water-soluble
and taste are greatly improved, The complex is
relatively free from the bitter taste of theophylline and the extraordinarily sweet taste of saccharin, which would be expected if these ingredients were used alone in the same concentrations as are used according to the invention,

Die Erfindung betrifft insbesondere Komplexe von Theophyllin
mit löslichem Saccharin in MolVerhältnissen von etwa 1:1 bis etwa 1 ϊ 3" Da Kombinationen mit einem Molvsrhälfcnis von 1 i 1 eine gewisse Neigung sseigen, aus wässrigen Lösungen bei Zimmertemperatur langsam zu kristallisieren, werden vorzugsweise Kombi - The invention particularly relates to complexes of theophylline
with soluble saccharin in molar ratios of about 1: 1 to about 1 ϊ 3 " Since combinations with a molar ratio of 1 i 1 have a certain tendency to slowly crystallize from aqueous solutions at room temperature, combinations are preferred

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nationen verwendet, bei denen dae Molrerhältnie etwa 1 j 1,5 bi· 1 ι 3 und zweckmäeigerweise etwa 1:2 beträgt. .nations where the molr never gets about 1 to 1.5 bi · 1 ι 3 and expediently about 1: 2. .

Die Natur dee Komplexee aue Theophyllin und Saccharin let nicht bekannt. Ee wird jedoch angenommen, daß eich zwischen dieeen Stoffen ein Komplex bilden kann, da Theophyllin mit anderen Stoffen»sum Beleplel Hatriumacetat oder Äthylendlamin Komplexe,(E.B. Aminophyllin) bildet« fegen ihrer hohen Wasser löslichkeit eignen sich die erfindungegemäB erhältlichen Theophyllin-Sacoharin-Komplexe zur Einführung in flüssige Träger, die für die orale Verabreichung oder für intravenöse Injektion beetlmurt eind. Dae Fehlen eine· unangenehmen Gesohmaoke macht die erfindungsgeitäß erhältlichen Stoffe besondere für die orale Terabrelohung In flUeeiger Form geeignet. Die neuen Komplexe kttanen Jedoch auch al» Feststoffe verabreicht werden, zweokmäfiigerweiee in Kombination mit eßbaren TerdUnnungsmitteln und anderen üblichen pharaaeeutieohen Tragern. Die hohe LUeliohkeit der Komplexe hat sur Folge* dafi im Blut eohneller der gewünschte Theophylllnsplegel ersielt wird* und daß eine geringere Relsung der Magenschleimhaut erfolgt.The nature of the complexes includes theophylline and saccharin not known. However, Ee is assumed to be between These substances can form a complex, since theophylline with other substances such as sodium acetate or ethylendlamine Complexes, (E. B. Aminophylline) forms «sweep their high water solubility, the theophylline-sacoharine complexes available according to the invention are suitable for introduction into liquid carriers, those for oral administration or for intravenous injection beetlmurt and the lack of it makes an unpleasant Gesohmaoke the substances available according to the invention are special for the oral Terabrelohung suitable in liquid form. The new complexes Kttanen, however, can also be administered as solids, two-fold in combination with edible nutrients and other common pharaoh-like carriers. The high level of freedom The complex also has the desired result in the blood Theophylllnsplegel is obtained * and that a lesser regulation the lining of the stomach takes place.

Man kann aber auch konzentrierte LBsungen der Komplexe rektal Terabreiohen oder die Komplexe mit einem geeigneten Träger zu Suppositorien rereinigen_o Die erfindungsgemäB erhältlichen Komplexe reizen die rektalen Schleimhäute weniger ale Aminophyllin, da der Theophyllin-Äthylendiamin-Komplex atark alkalisch ist. 909 8 8 7/1660But you can also concentrated LBsungen the complexes rectally Terabreiohen or complexes with a suitable carrier for suppositories rereinigen _o erfindungsgemäB complexes available irritate the rectal mucosa less ale aminophylline as theophylline ethylene diamine complex is atark alkaline. 909 8 8 7/1660

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Ale wasserlösliches für,die Herstellung der Komplexe gemäß der Erfindung geeignetes Saccharin wird am häufigsten Natriumsaccharin -verwendet, jedoch können auch andere lösliche Salze von Saccharin, zum Beispiel das Kalium- und Ammoniumsalz verwendet werden und sind für eine Verabreichung besonders geeignet, wenn in der Diät Natriumionen vermieden werden sollen.Ale water soluble for making the complexes according to Saccharin suitable for the invention is most commonly used as sodium saccharin, but other soluble salts can also be used of saccharin, for example the potassium and ammonium salts, and are particularly suitable for administration when sodium ions are to be avoided in the diet.

Wie oben erwähnt wurde? werden die Komplexe erfindungsgemäB hergestellt, indem man Theophyllin und lösliches Saccharin in einem Üblichen Lösungsmittel, sum Beispiel Wasser, zusammen auflöst, wobei man sweckmäSig erwärmt, um die Auflösung der Stoffe zu beschleunigen'? Man kann beispielsweise konzentrierte wässrige lösungen, die bis zu etwa 25 Gewichte-Ji Komplex ent·» halten herstellen, indem man Theophyllin uftd ein lösliches Saccharin In ien gewünschten Verhältnissen in Wasser vereinigte, auf etwa 9O⁰O erwärmt, die Mischung bei dieser Temperatur etwa 1/4 bis 1/2 Stunde hält und dann abkühlt. Durch Sprühtrocknen der erhaltenen Lösung kann man den Komplex als Pulver zur Verwendung in Torrn von Suppositorien oder Tabletten erhalten· Selbstverständlich kann man den Feststoff auch wieder ^n einem flüssigen Träger einführen, der für orale Verabreichung oder Injektion geeignet ist.As mentioned above? are the complexes prepared according to the invention by dissolving theophylline and soluble saccharin together in a customary solvent, for example water , with sweeping heating in order to accelerate the dissolution of the substances? One can, for example, solutions concentrated aqueous, containing up to about 25 weight-Ji complex ent · »produce hold by theophylline UFTD a soluble saccharin In ien desired proportions combined in water, heated to about 9O ⁰ O, the mixture at this temperature for about Holds for 1/4 to 1/2 hour and then cools down. By spray-drying the resulting solution, the complex can be obtained as a powder for use in suppositories or tablets. Of course, the solid can also be reintroduced into a liquid carrier suitable for oral administration or injection.

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ITm eine flüssige Darreichungsform herzustellen, ist es jedoch einfacher, Theophyllin und lösliches Saccharin einfach mit einem Teil oder mit der gesamten Wasserphase des herzustellende}. Sirups oder der Lösung zu vermischen, wobei man zweckmäßigerweise erwärmt, um die Auflösung zu beschleunigen. Die erhaltene Mischung wird dann mit den restlichen Bestandteilen vereinigteHowever, it is necessary to produce a liquid dosage form easier to manufacture theophylline and soluble saccharin with part or all of the water phase of the}. To mix syrups or the solution, advantageously heating to accelerate the dissolution. The received Mixture is then combined with the remaining ingredients

Die erfindungsgenäß hergestellten Komplexe und Mischungen sind mit zahlreichen anderen therapeutisch brauchbaren Mitteln verträglich und können mit diesen Mitteln in verschiedenen Darreichnngsformen vereinigt werden»The complexes and mixtures prepared according to the invention are compatible with numerous other therapeutically useful agents and can be used in various with these agents Dosage forms are combined »

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.The following examples illustrate the invention without restricting it.

example 1

Ein für die orale Verabreichung geeigneter Sirup wurde fol~ gendermaßen hergestellt: Theophyllin und Natriumsaccharin wurden in äquimolaren Mengen in Wasser vereinigt. Der gebildete Komplex wurde in Form eines trockenen Pulvers gewonnene A syrup suitable for oral administration has been given in the following Prepared as follows: Theophylline and sodium saccharin were combined in equimolar amounts in water. The complex formed was recovered in the form of a dry powder

Mit diesem Komplex wurde ein Sirup hergestellt, der folgende Bestandteile enthielt:With this complex, a syrup was made, which contained the following ingredients:

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TeileParts

Theophyllin-KomplexTheophylline complex Beispiel 2Example 2 2,352.35 GlycerinGlycerin 10,0010.00 Methylparahydroxybenzoat (ale konservieMethyl parahydroxybenzoate (ale conservie rendes Kittel)rendes smock) 0,100.10 Einfacher SirupSimple syrup 6OpOO6OpOO AromastoffFlavoring agent 0,500.50 Farbstoffdye nach Bedarfupon need Wasserwater bis auf 100 Teileup to 100 parts

Ein Sirup wurde hergestellt, der folgende Bestandteile hielt:A syrup was made containing the following ingredients held:

-TeileParts

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TheophyllinTheophylline 1,001.00 MatrtumeaooharinMatrtumeaooharin 2,352.35 GlycerinGlycerin 8_P008 _P 00 SorbitSorbitol 20,0020.00 SaccharoseSucrose 30,0030.00 FeeudoephedrinhydrochloridFeeudoephedrine hydrochloride . 0,30. 0.30 MethapyralinhydrochloridMethapyraline hydrochloride 0p150p15 Karamel-CouleurCaramel color 0,200.20 AromastoffFlavoring agent 1,001.00 Wasserwater bis auf 100 Teileup to 100 parts

Zug· Heretellrag ie© SiMpO mrdea 5?n®©pfeyllijs. aaeenarin. is einea Teil ä©@ Ussee^s "x/weialgt* B auf 9D°Ö erwärmt,, feil slsfe ti© feststoff©Zug · Heretellrag ie © SiMpO mrdea 5? N® © pfeyllijs. aaeenarin. is a part ä © @ Ussee ^ s "x / weialgt * B Heated to 9D ° Ö ,, feil slsfe ti © solids ©

usad mit d©sx tttei^©E& Bestandteilen und Sorbitusad with d © sx tttei ^ © E & components and sorbitol

ist eia Süßstoff ₀ Psemd.©eph©dr£ssSsydff®@fel®?id ©iß Broaeliiea einis eia sweetener ₀ Psemd.tonsephhabendr£ssSsydff®@fel®?id © eat Broaeliiea a

spiel 1 in trockemer Kombination wurden mit 182 Teilen Maisstärke als TerdUnnungs« mittel und mit 10 Teilern Stsarineimr© und 3 Teil©n !!agpieaiuiaatearat als Gleitmittel vereinigt₀ Di© erlialtena lischung wurde SU Tabletten geformt·1 in play trockemer combination with 182 parts of corn starch as TerdUnnungs "medium with 10 dividers Stsarineimr © and 3 part were © n !! agpieaiuiaatearat incorporated as lubricant ₀ Di © erlialtena lischung SU was molded tablets ·

Example 4

600 mg Theophyllin-Natriumsaocharin wurden mit 600 mg Kakaobutter als Träger vereinigt und su einem Suppositorium geformt.600 mg of theophylline sodium saocharin were used with 600 mg Cocoa butter combined as a carrier and shaped like a suppository.

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., 8 ~
Beispiel 5 ., 8 ~
Example 5

Eine geeignete Injektionslösung aus Theophyllin-Natriumsaccharin wurde folgendermaßen hergestellt: T g Theophyllin und 2,35 g Natriumeaccharin wurden in destilliertem Wasser vereinigt«. Hach Erwärmen bis zur Auflösung der Stoffe und Abklihlen wurde mit destilliertem Wasser weiter auf 100 ml verdünnt . ·A suitable injection solution of theophylline sodium saccharin was prepared as follows: T g of theophylline and 2.35 g of sodium accharin were combined in distilled water «. Warm up until the substances dissolve and cool down was further diluted to 100 ml with distilled water. ·

Example 6

Ein für die orale Verabreichung von Theophyllin geeigneter flüssiger Träger wurde folgendermaßen hergestellt: 1,00 Gewiohtsteile Theophyllin wurden mit 2,50 Gewichtsteilen
Ammoniumsacoharin in Wasser vereinigt, wobei bis zur Auflösung der Stoffe gelinde erwärmt wurde« Die gebildete Lösung wurde dann weiter mit konservierenden Stoffen, verdaulichen Trägerstoffen und Waeeer zu einem Sirup folgender Zusammensetzung vereinigt: A liquid carrier suitable for oral administration of theophylline was prepared as follows: 1.00 parts by weight of theophylline was mixed with 2.50 parts by weight
Ammoniumsacoharin combined in water, with gentle heating until the substances dissolved. The solution formed was then further combined with preserving substances, digestible carriers and waeeer to form a syrup with the following composition:

8887/1C 8 ΰ8887 / 1C 8 ΰ GOWα-»TeileGOWα- »parts TheophyllinTheophylline BAD ORIGINALBATH ORIGINAL 1,001.00 AmmoniumeaccharlnAmmonium accharln 2,502.50 konservierendeß Mittelpreservatives 0,15-0.15- MaiesirupCorn syrup 60,0060.00 SorbitSorbitol 10 «0010 «00 AromastoffFlavoring agent 0,100.10 Farbstoffdye 0_:05 _0: 05 Wk £5 Fc-r 9 üWk £ 5 Fc-r 9 ü

Claims

Process but preparation of a complex from theophyyline and soluble saccharin, characterized in that in the presence of a solvent theophylline with a converts soluble saccharin.

2. The method naoh claim 1, characterized in that one 1 part of theophylline reacts with about 1 to 3 parts of soluble saccharin.

3-ϊ method according to claim 2, characterized in that one 1 part of theophylline reacts with 1.5 to 3 parts by mole of soluble saccharin »

\. A method NaOH any one of claims 1 to 3, characterized in that one carries out the complex formation by heating the Reaktioneteilnehmer to about 9O ⁰ C.

5 »Method according to one of the stages 1 to 4, which is identified by the fact that Hatrlumsaocha rin is used as soluble saccharine»

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6, Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4t dadureh gekennzeichnet, daß man ale lösliches Saccharin Kaliue eaocharin verwendet_o 6, method according to one of claims 1 to 4t dadureh characterized in that all soluble saccharin potassium eaocharin is used _o

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennsei ohne t, daß man ale lösliches Saccharin Ammoniuineaccharin verwendet.7. The method according to any one of claims 1 to 4, characterized in that one all soluble saccharin ammonium accharin used.

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