DE1617513C3

DE1617513C3 - Arzneimittelzubereitung

Info

Publication number: DE1617513C3
Application number: DE1617513A
Authority: DE
Inventors: Rosmarie Dr. Basel Bolliger (Schweiz)
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1965-08-20
Filing date: 1966-06-24
Publication date: 1974-04-18
Also published as: FR6063M; NL6610569A; MY6900059A; IL26306A; IT1053660B; DE1617513B2; FI45726B; BE685589A; ES330391A1; DK111277B; JPS507079B1; NO120752B; FI45726C; DE1617513A1; SE351978B; GB1101366A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine oral verabreichbare Arzneimittelzubereitung auf der Basis von

2-on, gekennzeichnet durch ein Adsorbat von 1,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyI-2 H-1,4-benzodiazepin-2-on an einen sauren Ionenaustauscher vom Typ der Styrol-Divinylbenzol-Copolymeren oder vernetzten Dextrane.

Das l,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyI-2 H-l,4-benzodiazepin-2-on findet bei Schlafstörungen jeder Genese als Ein- und Durchschlafmittel Verwendung. Da jedoch dieser Wirkstoff gegenüber hydrolysierenden Einflüssen jeglicher Art außerordentlich empfindlich ist, war Voraussetzung für die Verwendung dieser therapeutisch wertvollen Substanz in einer wäßrigen Darreichungsform ihre Stabilisierung in einer Weise, die allen Haltbarkeitsanforderungen, die an ein derartiges Heilmittel zu stellen sind, genügt.

Völlig überraschend wurde nun gefunden, daß alle Schwierigkeiten, die sich aus der Labilität des Wirkstoffes gegenüber hydrolysierenden Einflüssen ergeben, vermieden werden können und ein vollkommen stabiles und haltbares Produkt erhalten wird, wenn erfindungsgemäß das l^-Dihydro-y-nitro-S-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on adsorptiv an einen sauren Kationenaustauscher vom Typ der Styrol-DivinylbenzoI-Copolymeren oder vernetzten Dextranen gebunden wird.

Die eingangs definierte oral verabreichbare Arzneimittelzubereitung kann erfindungsgemäß dadurch hergestellt werden, daß man l,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyI-2H-l,4-benzodiazepin-2-on mit einem sauren Ionenaustauscher vom Typ der Styrol-Divinylbenzol-Copolymeren oder vernetzten Dextrane behandelt und erwünschtenfalls Hilfs- und/oder Trägerstoffe zusetzt.

Es war bekannt, in wäßriger Lösung stabile, ausgesprochen basische Wirkstoffe auf Basis des lonenaustausches an Kationenaustauschharze zu binden, um eine langsame und gleichmäßige Freigabe des Wirkstoffes im Jvlagen- und Darmkanal herbeizuführen (vgl. die schweizerische Patentschrift 398 829), aber es war keineswegs vorauszusehen, daß das 1,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, ein labiler Wirkstoff, welcher amphoteren Charakter besitzt, adsorptiv an ein saures Ionenaustauschharz gebunden werden könnte und daß dadurch die Labilität dieses Wirkstoffs gegenüber Wasser eliminiert würde.

Geeignete Kationenaustauscher sind die sauren Styrol-Divinylbenzol-Copolymeren mit Sulfonsäure-5 oder Carbonsäuregruppen im aromatischen Ring oder vernetzte Dextrane mit sauren funktionellen Gruppen. Man verwendet sie mit Rücksicht auf die erforderliche Applizierbarkeit in feinstpulvriger Form, entsprechend einer Partikelgröße, die den Durchgang von 95°/₀

ίο des Materials durch ein Sieb mit öffnungen von 0,044 mm zuläßt. Ein besonders gut geeignetes Austauscherharz ist das unter dem geschützten Warenzeichen »AMBERLITE IRP-69« im Handel erhältliche sulfonierte Copolymere aus Styrol und Divinylbenzol (8 % des letzteren).

In den analogen Austauscherharzen unter dem geschützten Warenzeichen AMBERLITE XE-64 bzw. XE-112 im Handel erhältlichen sind die Sulfonsäuregruppen durch Carboxylgruppe ersetzt, was durch Copolymerisation von carboxyliertem Styrol und Divinylbenzol erreicht wird.

Weitere geeignete Ionenaustauscher sind die von der Firma Pharmacia, Uppsala (Schweden) unter dem geschützten Warenzeichen SEPHADEX im Handel erhältlichen Ionenaustauscher, welche aus quervernetzten Dextranketten mit sauren funktionellen Gruppen bestehen. Der Typ SEPHADEX CM enthält als saure Gruppen an das Polysaccharid geknüpfte Carboxymethyl-Seitenketten, während im Typ SEPHADEX SE die sauren Gruppen in Form von Sulfoäthyl-Seitenketten vorliegen.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitung wird vorteilhaft so vorgegangen, daß man die Lösung des Benzodiazepins in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie chlorierte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff usw., niedere Alkohole, wie beispielsweise Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, usw., Dimethylformamid, Dimethylacetamid usw. mit dem Kunstharz- oder Polysaccharid-Kationenaustauscher in der Alkaliform so lange bei Zimmertemperatur verrührt, bis eine homogene Suspension entstanden ist. Man kann auch bei höheren Temperaturen arbeiten, wobei aber im allgemeinen 50° C nicht überschritten werden. Nachdem der Austauscher infolge Adsorption mit dem Benzodiazepin beladen ist, wird das Lösungsmittel abgedampft.

Eine bevorzugte Arbeitsweise zur Herstellung des erfindungsgemäßen Benzodiazepin-Kunstharzadsorbates besteht darin, daß man die gewünschte Menge Kationenaustauscher (z. B. »AMBERLITE IRP-69« in Natriumform als feinstes Pulver) bei Zimmertemperatur mehrere, z. B. 5 bis 6 Stunden, mit einer wasserfreien Chloroformlösung, die etwa 1 bis 5 mg Benzodiazepin pro 10 bis 100 g Kunstharz gelöst enthält, gründlich verrührt. Nach beendeter Reaktion wird das beladene Kunstharz durch. Abdestillieren des Lösungsmittels gewonnen. Das erhaltene Produkt ist ein feines, frei fließendes amorphes Pulver. Es ist beständig und von angenehmem Geschmack.

Die erfindungsgemäße Arzneimittelzubereitung kann man in an sich bekannter Weise flüssigen oder gegebenenfalls auch festen Arzneimitteln zusetzen. Da das erfindungsgemäße Produkt außerordentlich stabil ist, kann man damit pharmazeutische Zubereitungen auch in wäßriger Darreichungsform, wie sie beispielsweise in der Geriatrie und Pädiatrie benötigt werden,

mit dem gewünschten Gehalt an l,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on herstellen, die allen üblichen Anforderungen an derartige Präparate genügt. Dabei ist es zweckmäßig, wenn man das Benzodiazepin-Kunstharzprodukt in einen Sirup einarbeitet.

Beispiel 1

5 g !,

azepin-2-on werden in 200 ml Methylenchlorid gelöst. Mit dieser Lösung werden 50 g eines Polymerisates von Vinylbenzol mit Sulfonsäuregruppen im aromatischen Ring (»AMBERLITEIRP 69«) angepastet. Das Methylenchlorid wird bei 30 bis 4O⁰C abdestilliert, und es hinterbleibt ein l,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-Adsorbat.

Dieses Adsorbat wird mit einem üblichen Schleim-Sirup vermischt. Der Mischung werden hierauf noch Aromastoffe zugefügt und die so erhaltene Suspension homogenisiert.

Der Schleim-Sirup wird folgendermaßen hergestellt: 5 g Carboxymethylcellulose werden in 200 g heißem Wasser durch Rühren gelöst. Dieser Schleim wird mit einer Siruplösung vermischt, welche wie folgt hergestellt wird: 3,5 g Natriumbenzoat, 2,5 g Saccharin-Natrium, 6 g Natriumeitrat, tertiär, werden in 300 g Wasser gelöst, worauf 400 g Zucker zugegeben und durch Erhitzen ebenfalls in Lösung gebracht werden.

Das obenerwähnte Adsorbat wird mit diesem Sirupschleim homogen angerieben. Durch Zusatz von Zitronensäure wird der pH-Wert auf 6 eingestellt. Das Volumen des Suspensionssirups wird durch Zugabe von destilliertem Wasser auf 1 Liter ergänzt.

Beispiel 2

Man verfährt wie im Beispiel 1, verwendet aber an Stelle von AMBERLITE IRP 69 50 g eines Ionenaustauschers, welcher aus quervernetzten Dextranketten mit an das Polysaccharid geknüpften Carboxymethyl-Seitenketten besteht (CM-SEPHADEX C-25)

Claims

Patentansprüche:

1. Oral verabreichbare Arzneimittelzubereitung auf der Basis von l.S-Dihydro^-nitro-S-phenyl-2 H-l,4-benzodiazepin-2-on, gekennzeichnet durch ein Adsorbat von 1,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-onan einen sauren Ionenaustauscher vom Typ der Styrol-Divinylbenzol-Copolymeren oder vernetzten Dextrane.

2. Verfahren zur Herstellung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man l,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on mit einem sauren Ionenaustauscher vom Typ der Styrol-Divinylbenzol-Copolymeren oder vernetzten Dextrane behandelt und erwünschtenfalls Hilfs- und/oder Trägerstoffe zusetzt.