DE1617351C - Überzugsmittel fur Arzneitabletten - Google Patents

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Überzugsmittel für Tabletten, welches nur in dünnen Schichten aufgetragen werden muß, tropenfest ist und auf Wunsch wasserlösliche oder nur im Dünndarm lösliche Tablettenüberzüge liefert. .

Außer den seit langem bekannten Zuckerüberzügen der Dragees sind in den letzten Jahren mehrere Kunststoff-Überzugsmittel für Tabletten entwickelt worden, welche gegenüber den Dragees den Vorteil besitzen, daß man schon mit wesentlich weniger und dünneren'Schichten einen ausreichenden Überzug für Tabletten erhält. Je nach Art der verwendeten Kunststoffe entstehen dabei wasserlösliche oder magensaftiesistente Überzüge (vgl. beispielsweise die deutschen Auslegeschriften 1 056 786 und 1 228 757). Ein Nachteil dieser Kunststoffüberzüge ist, daß man die entsprechenden Kunststoffe in organischen Lösungsmitteln wie Aceton, Alkoholen, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, usw. gelöst auf die Tablettenkerne auftragen muß. Obwohl diese Lösungsmittel leicht verdampfen und man daher, in verhältnismäßig kurzer Zeit fertige Überzüge erhält, besitzen diese Überzugsmittel aber auch viele schwerwiegende Nachteile:

1. Man benötigt große Mengen an Lösungsmitteln, da der Feststoff gehalt in diesen Überzugsmitteln wegen der Viskosität meist nicht viel höher als 20% gewählt werden kann.

2. Die im Vergleich zu Wasser teuren Lösungsmittel gehen beim Trockenvotgang entweder völlig verloren oder können nur mit sehr aufwendigen Apparaten zurückgewonnen werden.

3. Wegen der toxischen Wirkungen der Lösun.gsmitteldämpfe müssen in den Arbeitsräumen besondere Vorsichtsmaßnahmen zum Schutz des Personals getroffen werden.

4. Die organischen Lösungsmittel sind größtenteils brennbar und die Gemische der Lösungsmitteldämpfe mit Luft explosiv, so daß man mit kostspieligen feuer- und explosionsgeschützten Anlagen arbeiten muß.

Aus der deutschen Auslegeschrift 1229 678 ist bekannt, auf vorgewärmte Tablettenkerne geschmolzenes Polyäthylenglykol aufzutragen. Dieses Verfahren vermeidet zwar die Benutzung von Lösungsmitteln, erfordert aber die Verarbeitung von heißen Schmelzen. Temperaturen bis zu 130° C sind für die Herstellung von Tablettenüberzügen ungewöhnlich hoch. Sämtliche Leitungen, Sprühdüsen usw. müssen hierzu heizbar sein, um eine Erstarrung des Polyäthylenglykols innerhalb der Apparatur . zu vermeiden. Außerdem müssen die Tabletten vorgewärmt werden, was bei empfindlichen Wirkstoffen nach Möglichkeit zu vermeiden ist. Ein weiterer Nachteil dieses Verfahrens ist darin zu sehen, daß man auf diese Weise nur die bekanntermaßen schlecht schmeckenden Polyäthylenglykole verarbeiten kann.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß man alle erwähnten Nachteile der bekannten Überzüge vermeiden kann, wenn man ein Überzugsmittel

ao verwendet, das einen wasserunlöslichen, filmbildenden Kunststoff und mindestens eine wasser- oder alkalilösliche Substanz enthält, wobei der Kunststoff in Form einer wäßrigen Dispersion vorliegt.
Dieses Überzugsmittel wird nach dem Verfahren in

J5 einer oder mehreren Schichten auf die Tabletten aufgebracht und die Tabletten mit Luft getrocknet.

Überraschenderweise ist es außerdem erstmals

möglich, daß man das Auftragen des Überzugsmittels und die Trocknung gleichzeitig durchführt, so daß nicht mehr — wie bisher üblich — nacheinander mehrere Schichten aufgetragen werden, sondern kontinuierlich nur eine einzige, homogene Umhüllung entsteht.

: Es sind zwar schon Tablettenüberzugsmittel bekannt; die aus einer Lösung eines saure Gruppen tragenden, filmbildenden Polymeren, eines wasserunlöslichen, neutralen Polymeren und einer höheren Fettsäure in einem niedrigsiedenden organischen Lösungsmittel bestehen (vgl. Schweizer Apothekerzeitung, 95, 1957,

S. 158 und 159). Infolge der; Verdaubarkeit von Fettsäuren durch Enzyme sowie der pH-abhängigen Löslichkeit des saure Gruppen tragenden, filmbildenden Polymeren sind diese Tablettenüberzüge magensaftresistent und werden im Dünndarm rasch aufgelöst.

Die erfindungsgemäßen Tablettenüberzugsmittel bestehen demgegenüber aus einer wäßrigen Dispersion eines bei jedem pH-Wert unlöslichen Polymeren und einer wasser- bzw. alkalilöslichen Substanz; lösliche Polymere und verdaubare Substanzen sind erfindungsgemäß nicht brauchbar. Die neuen Tabletten überzüge bestehen so überwiegend aus dem unlöslichen, filmbildenden Polymeren, daß sie nicht aufgelöst werden. Es war deshalb sehr überraschend, daß ein Zusatz von 5 bis 6 % einer wasser- bzw. alkalilöslichen Substanz

ausreicht, um solche an sich undurchlässigen Überzüge so porös zu machen, daß sie für die Wirkstoffe durchlässig werden.

Aus Pharmaceutica Acta Helvetica, 1963, Vol. 38, S. 139, Abs. 3, geht hervor, daß man Dragierlösungen und Dragiersuspensionen im Wirbelbett auf Tablettenkerne auftragen kann. Unter Dragiersuspensionen sind dabei übliche Dragierlösungen zu verstehen, die zusätzlich noch feste Füll- und Hilfsstoffe, wie Talkum, Kreide, Farbstoffpigmente usw., suspendiert enthalten.

Es handelt sich also um relativ grobdisperse Systeme. Wäßrige Kunststoffdispersionen, wie sie erfindungsgemäß verwendet werden, beitehen demgegenüber aus einer kolloiddispersen Aufschwämmung von Kunst-

Stoffteilchen, die einen Durchmesser von weniger als 1 μ haben müssen und wegen der großen Grenzflächen ein außerordentlich empfindliches System bilden.

Aus Reinhard, Dispersionen synthetischer Hochpolymerer, Teil II, Anwendung, S. 8 bis 10 (Springer-Verlag, 1959), geht hervor, daß Kunststoffdispersionen gegen mechanische Beanspruchung, Temperaturändeiungen und chemische Einwirkungen sehr empfindlich sind und leicht koagalieren. Es war deshalb nicht zu erwarten, daß solche Dispersionen unter den. Bedingungen des Dragierens beständig sind, _d. h. unter der mechanischen Beanspruchung des Versprühens und des Aneinander!eibens der Tablettenkerne, der thermischen Beanspruchung des Trocknens und der chemischen Beanspruchung durch die zugesetzten löslich in Substanzen und sonstigen Hilfsstoffe.

Filmbildende wäßrige Kunststoffdispersionen sind aus der Anstrichtechnik bekannt und werden im allgemeinen auf eine ruhende Unterlage aufgetragen, wobei man Bewegung oder Berührung der lackierten Flächen bis zum völligen Austrocknen sorgfältig vermeidet. Ej war zu erwarten, daß min beim Auftragen derartiger Kunststoffdispersionen auf in einem Dragierkessel bewegte Tablettenkerne keinesfalls glatte Oberflächen, sondern nur ungleichmäßige, aufgerissene Beschichtungen erhalten würde, welche überwiegend an der Kesselwand hängenbleiben oder die Tabletten zu Klumpen verkleben — zumal durch das Aneinanderreihen, der Tablettenoberflächen und die zunehmende. Konzentration beim Trocknen eine vorzeitige Koagulation und Entmischung der Dispersion zu befürchten ist. Tatsächlich liefern die handelsüblichen, wäßrigen Kunststoffdispersionen auch nur dann zusammenhängende, glatte Oberflächen, wenn sie zusätzlich gewisse Mengen an Füllstoffen enthalten.

Erfindungsgemäß sind Zusätze vonwasserlöslichen oder alkalilöslichen Substanzen notwendig, welche vom Magensaft oder den alkalischen Säften des D änndarms herausgelöst werden können, so daß aus den zunächst völlig luft·, und, feuchtigkeitsdichten und daher auch tropenfesten Kunststoff-Filmen poröse, für die Wirkstoffe permeable Überzüge entstehen. Diese wasser- oder alkalilöslichen Substanzen wirken dabei gleichzeitig auch als aus verfahrenstechnischen Gründen erforderliche Füllstoffe. Man kann aber auch zusätzlich andere, nicht lösliche Füllstoffe beimengen. Der Anteil dieser Zusätze braucht dabei nicht sehr hoch zu liegen. Es wurde gefunden, daß bereits Zusätze von insgesamt 5 bis 6% ausreichen, um die Kunststoffdispeisionen für Tabletten überzüge geeignet zu machen. . Je nach, den Anforderungen an die Überzüge verwendet man bis zu 50°/₀ unlösliche Füllstoffe und 2 bis 50°/₀Zusätze an wasser- und alkalilöslichen Substanzen (jeweils bezogen auf die eingesetzte Meng? wäßriger Kunststoff dispersion). Mit steigenden Msngen an wasser- oder alkalilöslichen Substanzen werden die Tablettenüberzüge schneller und intensiver im Magen bzw. im Dünndarm angegriffen und liefern dann einen derartig porösen Überzug, daß die Wirkstoffe der Tabletten hindurchdiffundieren können. Wenn man den Tablettenkernen große Mengen stark quellender Substanzen — sogenannte »Sprengstoffe« — zusetzt, kann es auch zu einem Zerreißen der porösen Umhüllung im Magendarmtrakt kommen; man kann somit je nach Art und Menge der Zusätze den Ort und die Zeit der Wirkstofffreisetzung beliebig variieren. Es ist auf alle Fälle möglich, Zerfalls- und Freigibezeiten zu erreichen, die genauso kurz oder noch kürzer sind als die von guten Dragees. Erfindungsgemäß lassen sich aber auch Tabletten mit stark verzögerter oder ausschließlich enteraler Freigabe herstellen, so daß die neuen Tablettenüberzüge sehr vielseitig verwendet werden können.

Weitere Vorteile der neuen Überzugsmittel unter Verwendung von wäßrigen Kunststoffdispersionen sind die Vermeidung orginischer Lösungsmittel, das Arbeiten bei Raumtemperatur und die relativ hohen

ίο Feststoffanteile. Die Viskosität der wäßrigen Kunststoffdispersionen gestattet nämlich (im Gegensatz zu Lösungen) auch bei Konzentrationen zwischen 30 und 60% noch eine einwandfreie Verarbeitung. Hierdurch wird die (im Vergleich zu organischen Solventien) längere und wärmeverbrauchende Trocknungszeit zum Entfernen des Wassers wesentlich verkürzt.
. Dis Auftragen der erfindungsgemäß mit Zusätzen versehenen wäßrigen Kunsstoffdispersionen kann sowohl manuell durch Aufgießen als auch durch Aufsprühen unter Verwendung von halb- oder vollautomatisch arbeitenden Geräten geschehen.Weiterhin kann man auch in Wirbelschbhtgeräteh arbeiten. Besonders bewährt hat sich das Auftragen der neuen Überzugsmittel mit Hilfe der automatischen Dragiergeräte gemäß britischer Patentschrift 968 442, wel ;he unter der Bezeichnung »ZD3« von der Firma Struhck & Go., Köln, hergestellt werden." Zweckmäßigerweise wird dabei nach dem Auftragen auf die bewegten Tablettenkerne kurze Zeit gewartet, bis sich die aufgetragene Menge gleichmäßig über die Kerne verteilt hat. Danach wird· mit Warmluft, vorzugsweise aber normal temperierter Luft getrocknet, bis die Kerne nicht mehr aneinanderheften, sondern glatt aneinander vorbeirollen. Je nach Form und Größe'der Tablettenkerne sowie je nach, der Zusammensetzung des Überzugimittels genügen bereits fünf bis zehn Schichten, um

einen allen- Anforderungen genügenden Überzug-auf den Tablettenkernen zu erhalten.

Als wäßrige'Kunststoffdispersionen für die erfin-

dungsgemäßen Überzugsmittel kommen ptinzipiell alle pharmikolpgisch unbedenklichen filmbildenden' wäßrigen Dispersionen in Frage; beispielsweise handelsübliche Dispersionen von Polyvinylester^ PoIyvinylacetilen, Polyvinylchlorid.Butadien-Styrol-Mischpolymerisaten und Polyacrylsäureestern usw.

Typische aus verfahrenstechnischen Gründen zuzusetzende unlösliche Filistoffe sind Talkum, Kreide, Kaolin, Maisstärke, Reisstärke, hochdisperse Kieselsäuren usw. ·:■_■■■

Bevorzugte wasserlösliche Substanzen sind Salze, Zucker, Polyäthylenglykole, Polyvinylpyrrolidone, wobei Polyäthylenglykob gleichzeitig auch als Gleitstoffe und Polyvinylpyrrolidone auch als Klebemittel wirken. Ein weiteres gewünschtenfalls zuzusetzendes wasserlösliches Klebemittel ist Stärkesirup.

Als alkalilösliche Substanzen in magensaftresistenten Überzügen kommen alle physiologisch unbedenklichen, festen Stoffe wie höhere Fettsäuren, z. B. Laurinsäure, in Frage.

Weitere Zusätze, die min gewünschtenfalls zu den Kunststoffdispersionen zugeben kann, sind Farbstoffe oder Farbpigmente sowie Geschmacksstoffe und Konservierungsmittel.

Für den Fall, daß der fertige Film besonders weich und elastisch werden soll, können auch Weichmacher wie Phthalsäureester, vorzugsweise in Form einer Emulsion, zugegeben werden.
Zur Herstellung der fertigen Mischung ist es wün-

sehenswert, pulveiförmige Feststoffe vorher mit ent-, mineralisiei-tem Wasser sowie gegebenenfalls mit geringen Mengen eines Emulgators und/oder Netzmittels zu einer Suspension ähnlicher Viskosität wie die der Kunststoffdispersion anzurühren und dann langsam mit der letzteren zu vermischen. Nach gründlicher Homogenisierung ist eine solche Mischung unmittelbar gebrauchsfertig.

Es hat sich in einigen Fällen als vorteilhaft erwiesen, vor dem Auftragen der ersten Schicht auf die Tablettenkerne eine Schicht aus reinem Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon oder festem Polyäthylenglykol aufzutragen und erst dann mit dem Auftragen der erfindungsgemäßen Überzugsmittel zu beginnen. Außerdem kann man natürlich zunächst eine magensaftresistente Schicht auftragen, welche dann mit weiteren Schichten überzogen wird. Hierdurch erhält man Tabletten, deren Wirkstoffe im Dünndarm durch langsame Diffusion verzögert freigesetzt werden.

Die erfindungsgemäß fertig überzogenen Tablettenkern·; sind im allgemeinen nur 5 bis 15% schwerer als die ursprünglichen Kerne, da schon Überzüge von etwa 3°/o des Kerngewichts völlig geschlossen sind. Ein nachträgliches Polieren oder Wachsen wie bei Dragees ist ebenfalls unnötig, da die fertigen Kunststoff überzüge selbst einen dauerhaften seidenartigen Glanz aufweisen.

In den nachfolgenden Beispielen sind einige typische Zusammensetzungen der neuen Überzugsmittel beschrieben, ι :

.... B e i s pi el 1

13 Teile' Talkum, 1 Teil Polyäthylenglykol 20 000 und 1 Teil tartrazin (Lebensmittel-Gelb Nr. 2, EWG-Nr. E 102) werden mit 70 Teilen entmineralisieitem Wasser suspendiert und unter ständigem Rühren mit 200 Teilen einer etwa 50% wäßrigen Polyvinylacetatdispersion (»Mowilith D M 1«) vermischt. Der Feststoffanteil dieses Überzugmittels beträgt 40,3 °/₀. Auf in einem üblichen Dragierkessel rotierende Placebo-Kerne wird von Hand so viel dieser Mischung aufgetragen, daß alle Kerne befeuchtet sind. Man wartet, bis sich die aufgetragene Flüssigkeit auf den bewegten Kernen gleichmäßig verteilt hat, und trocknet dann durch Aufblasen von Luft. Sobald die erste Schicht getrocknet ist, was man am glatten Aneinandervorbeirollen der Kerne sieht, wird in gleicher Weise die nächste Schicht aufgetragen. Nach. Auftragen von acht Schichten ist ein völlig geschlossener, seidenglänzender Lacküberzug entstanden, der keiner weiteren Behandlung bedaif. Die Tablettenkerne haben durchschnittlich etwa 10% an Gewicht zugenommen.

Beispiel2

6 Teile Talkum, 6 Teile Rohrzucker, 3 Teile Polyäthylenglykol 20 000 und 1 Teil Tartrazin werden mit 90 Teilen entmineralisiertem Wasser suspendiert und unter ständigem Rühren mit 200 Teilen einer etwa

ίο 50% wäßrigen Polyvinylacetatdispersion (»Mawilith DM1«) vermischt. Der Feststoff gehalt der M schung beträgt 38,2%. Auf in einem üblichen Diagierkessel· rotierende Placebo-Kerne werden mit einem ZDS-Sprühautomaten gemäß britischei Patentschrift 968 442 mehrere Schichten so aufgetragen, daß sechs Schichten etwa eine Gewichtszunahme von 4 bis 5 % bewirken.

Die gleichmäßigen, seidenglänzenden Kerne haben Zerfallszeiten wie gute Dragess.

Ähnliche Ergebnisse erzielt.man mit einer Mischung aus 200 Teilen Polyvinylacetatdispersion (»Mowilith DM1«) und einer Suspension, welche 25 Teile Talkum, 5 Teile Polyäthylenglykol 20 000 und 3 Teile Polyvinylalkohol (»Mowiol N 30-98«) in 100 Teilen entmineralisiertem Wasser enthält.

Bei s pi el 3

10 Teile Rohrzucker, 5 Teile Polyäthylenglykol 4000 und ITeil Ponceau 6 R (Lebensmittel-Rot Nr. 1, EWG-Nr. E 126) werden in 125 Teilen entmineralisiertem Wasser gelöst und mit 200 Teilen Polyvinylacetatdispersion (»Mowilith DM1«) vermischt. Diese Dispersion wird auf in einem üblichen Dragierkessel rotierende Placebo-Kerne kontinuierlich aufgesprüht,, und zwar in einer Menge, die etwa 30% des Kerngewbhts entspricht; gleichzeitig wird mit Luft kräftig getrocknet. Bei dieser Arbeitsweise muß nur darauf geachtet werden, daß nicht zu schwach getrocknet wird. Zu starkes Trocknen schadet (abgesehen von der Energievergeudung) nicht. Man erhält auf diese Weise Weise Tabletten mit einer einzigen homogenen Um-

• hüllung, die etwa 10% des Kerngewichts ausmacht. Die Zerfallszeiten entsprechen denen von guten Dragees. . ■" "

Beispiel 4

Suspensionen der in der Tabelle aufgeführten Zusammensetzungen werden mit jeweils 200 Teilen einer wäßrigen, etwa 50%igen Polyvinylacetatdispersion (»Mowilith D M 20«) vermischt.

	2	RezeptuiyNr.	4 I	5
1 I		3
	10	Teile
13
		40	50	100
			2,5	5
			10	10
	10	5	5	. 20
10		15	. 3
		4
		5
5			0,5	0,5
			1	1
2	1
	75	1	130	180
150	100

Talkum

•Kreide :

Reisstärke

Hochdisperse Kieselsäure (»Aerosil«)

Rohrzucker

Polyäthylenglykol 20 000

Polyvinylpyrrolidon (»Kollidon 25«) .

Stärkesirup

Polyvinylalkohol (»Mowiol N 30-98«)

Emulgator (»Cremophor EL«)

Tartrazin

Ponceau 6 R

Entmin. Wasser

Der Feststoffanteil der fertiggemischten Überzugsmittel der Rezepturen 1 bis 5 schwankt zwischen 34 und 46%.

Sämtliche oben aufgeführten Mischungen ergeben einwandfreie Überzüge; insbesondere die Rezepturen Nr. 4 und 5 liefern Tablettenüberzüge mit ungewöhnlich niedrigen Zerfallszeiten, welche die von guten Dragees weit übertreffen.

Beispiel 5

100 Teile Talkum, 25 Teile Polyäthylenglykol 20000, 0,5 Teile Natriumlaurylsulfat, 2 Teile Titandioxid' und 1 Teil Tartrazin werden in 170 Teilen entmin. Wasser suspendiert und mit 200 Teilen einer etwa 50%igen wäßrigen Polyvinylpropionatdispersion (»Propiofan 590 D«) vermischt. Beim Auftragen dieser Mischung auf Tablettenkerne gemäß Beispiel 2 erhält man· gut aussehende, pharmakologisch einwandfreie Tablettenüberzüge. .

Einwandfreie Ergebnisse erzielt man auch beim Vermischen von 200 Teilen der gleichen Kunststoffdispersion mit einer Suspension von 20 Teilen Polyäthylenglykol 4000, 5 Teilen Eisen(III)-oxyd-Pigment in 50 Teilen entmin. Wasser.

Beispiel 6

15 feile Kreide, 8 Teile Rohrzucker, 0,5 Teile Natriumlaurylsulfat, 10 Teile Titandioxyd und 60 Teile entmin. Wasser werden miteinander vermischt und mit 200-Teilen einer etwa 50% wäßrigen Polyvinylchloriddispersion (»Lutofan 300 D«) innig verrührt. Beim Verarbeiten gemäß Beispielen 1 und 2 erhält man einwandfreie Tablettenüberzüge.

Beispiel7

20 Teile Maisstärke, 5 Teile Polyäthylenglykol, 5 Teile Polyvinylalkohol (»Mowiol N 30-98«), 3 Teile Titandioxyd, 1 Teil Ponceau 6 R und 90 Teile entmin. Wasser werden in suspendierter Form mit 200 Teilen einer etwa 50%igen, wäßrigen Dispersion von Polyacrylsäureestern (»Acronol 14 D«) vermischt und wie in den vorhergehenden Beispielen auf

ίο Tablettenkerne aufgetragen. Man erhält so gut glänzende, pharmakologisch einwandfieie, rosagefärbte Tablettenüberzüge!

Überzüge mit einem anderen und kräftigeren Rot sowie etwas kürzeren Zerfallszeiten erhält man beim · Vermischen der gleichen Kunststoffdispersion mit einer wäßrigen Suspension von 25 Teilen Talkum, 5 Teilen Rohrzucker, 5 Teilen Polyäthylenglykol 20000, 5 Teilen Eisen(III)-oxyd-Pigment und 2 Teilen Titandioxyd in 80 Teilen entmin. Wasser.

Beispiel 8

20 Teile Talkum, 30 Teile Kreide, 7 Teile Rohrzucker, 2 Teile Polyvinylpyrrolidon (»Kollidon 25«), 10 Teile Eisen(III)-oxyd-Pigment werden in 120 Teilen entmin. Wasser suspendiert und mit 200 Teilen einer etwa 50%igen, wäßrigen Dispersion eines Butadien-Styrol-Mischpolymerisats (»Litex SB 40«) vermischt. · Beim Auftragen auf Tablettenkerne gemäß Beispiel 1 und 2 erhält man gut aussehende, pharmakologisch einwandfreie Tablettenüberzüge, welche etwa so schnell zerfallen wie gute Dragoss.

Die verwendeten Substanzen waren am Anmeldetag vorliegender Erfindung unter den angegebenen Handelsbezeichnungen bekannt.

209 632/216

Claims (3)

Patentansprüche:

1. Überzugsmittel für Arzneitabletten, enthaltend einen wasserunlöslichen, filmbildenden Kunststoff und mindestens eine wasser- oder alkalilösliche Substanz, dadurch gekennzeichnet, daß der Kunststoff in Form einer wäßrigen Dispersion vorliegt.

2. Verfahren zum Überziehen von Tabletten mit einem wasserunlöslichen, filmbildenden Kunststoff und mindestens einer wasserlöslichen oder alkalilöslichen Substanz, bei dem eine oder mehrere Schichten des Überzugsmittels auf die Tabletten aufgetragen und mit Luft getrocknet werden, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Überzugsmittel nach Anspruch 1 aufträgt.

3. Verfahren zum Überziehen von Tabletten gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Auftragen des Überzugsmittels und die Trocknung gleichzeitig durchführt. .