DE1695682A1 - Neue heterocyclischer Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Neue heterocyclischer Verbindungen und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
V-Mn
Frankfurt/M., den 8.7<>1970 SK/Fr.
SANDOZ AG. Case 100-2324/1
Basel / Schweiz
Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu deren
Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue heterocyclische Verbindungen
der allgemeinen Formel I, worin R, für Wasserstoff oder Methyl und Rp für Aralkyl mit 7-9 Kohlenstoffatomen
oder Aryl stehen, wobei der Arylrest jev/eils beliebig durch
eine oder mehrere der folgenden Gruppen substituiert sein kann, Methyl, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Chlor oder Brom, und
χ y die Gruppierung -CH=C^oder -CHp-CH bedeutet, und ihren Säureadditionssalzen sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Erfindungsgemäss kann man zu den Verbindungen der allgemeinen
Formel I und ihren SäureadditionssaLzen gelangen, Indem man
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a) ein reaktionsfähiges funktionell es Säurederivat einer Säure der allgemeinen Formel II, worin R, und χ y obige Bedeutung
haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, worin Rp wie oben definiert ist, auf an sich bekannte Weise
kondensiert,
b) Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin R, und PU
obige Bedeutung haben, herstellt, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, worin R, und R2 wie oben definiert sind,
hydriert oder
c) Verbindungen der allgemeinen'Formel Ic, worin R~ und χ y
obige Bedeutung haben, herstellt, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel Id, worin R_ und χ y obige Bedeutung haben,
am Indolstiekstoff methyllert
und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls ansehliessend in ihre Säureadditionssalze mit
anorganischen oder organischen Säuren überführt.
Für die erfindungsgemässe Kondensation nach Verfahren a) kommen
als reaktionsfähige funktionelle Säurederivate einer Säure der allgemeinen Formel II vor allem ihr Säurechlorid-hydrochlorid,
ihr Säureazid oder ihr gemLschtes Anhydrid mit Schwefelsäure
in Betracht.
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Das erfindungsgemässe Verfahren wird vorzugsweise so durchgeführt,
dass man das Säurechlorid-hydrochlorid einer Säure der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel III in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines säurebindenden
Mittels miteinander reagieren lässt, vorteilhafterweise unter Kühlung auf -20 bis +10°.
Als organisches Lösungsmittel kann beispielsweise Methylenchlorid oder Chloroform verwendet werden, als säurebindendes
Mittel ein Ueberschuss der Verbindung der allgemeinen Formel III, tertiäre organische Basen, wie beispielsweise Pyridin oder
Trimethylamin, oder Alkalimetallcarbonate, wie beispielsweise Kaliumcarbonat. Die Umsetzung ist meist nach 1/4 Stunde bis
3 Stunden beendet, worauf man das Reaktionsgemisch zwischen
einer wässrigen alkalischen Lösung und einem inerten, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel resp. Lösungsmittelgemisch
durch Ausschütteln verteilt. Als wässrige alkalische Lösung kann beispielsweise eine wässrige Sodalösung
verwendet werden, als organisches Lösungsmittel Chloroform, Methylenchlorid, Essigester oder eine Mischung derselben. Die
organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Aus dem verbleibenden Rückstand wird die Verbindung
der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Methoden isoliert und gereinigt, beispielsweise durch Chromatographie
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Ί b 9 b 6 8 2
und/oder Kristallisation.
Die Hydrierung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ib nach Verfahren b) wird vorzugsweise bei Zimmertemperatur und
Normaldruck und unter Verwendung von Katalysatoren wie auf Aluminiumoxid oder Aktivkohle aufgezogenes Palladium, in
einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie Essigester, Methanol, Aethanol oder Gemischen
von Methylenchlorid mit Methanol oder Aethanol, durchgeführt. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnähme wird vom
Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel resp. Lösungsmittelgemisch
entfernt und der Rückstand auf an sich bekannte Weise, wie durch Kristallisation und/oder Chromatographie,
gereinigt. *
Die Methylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel Id
nach Verfahren c) wird beispielsweise wie folgt durchgeführt:
1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel Id, wird in flüssigen Ammoniak, der 1-5 Mol in situ hergestelltes Alkalimetallamid,
vorzugsweise Natriumamid, enthält, eingetragen, und 1-5 Mol Methyljodid zugesetzt. Nach Beendigung der Reaktion
wird der Ammonia.k im Vakuum verdampft, der Rückstand zwischen wässriger Natriumkarbonatlösung und Methylenchlorid
oder Chloroform verteilt und die so gewonnene, am Indolstickstoff methylierte Verbindung wie vorstehend beschrieben,
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5 1b9bö82
isoliert und gereinigt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind feste, bei Zimmertemperatur meist schön kristallisierende
Verbindungen, die mit geeigneten organischen und anorganischen Säuren stabile, kristallisierte, mehr oder weniger leicht
wasserlösliche Salze bilden. Solche Salze sind beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Pumarate,
Maleinate, Malate, Acetate oder Tartrate. Mit Keller'schem
und van Urk'schem Parbreagenz geben die erfindungsgemäss hergestellten
Verbindungen charakteristische Färbungen.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnen sich durch interessante pharmakologische
Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel Verwendung finden.
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen die 1-Methyl-lysergsäure-derivate, die l-Methyl-9»10-dihydrolysergsäure-derivate
sowie die 9»10-Dihydro-lysergsäure- derivate sedativ-neuroleptische Eigenschaften, die ihre Anwendung
in der Behandlung neurovegetativer Störungen und in der Psychiatrie zur Behandlung von psychischen Erregungs- und
Angstzuständen wie sie bei Psychosen und Neurosen auftreten ermöglichen. In hohen Dosen wirken sie ausserdem sympatho-
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mimetisch und serotoninantagonistisch. Die Tagesdosis soll
1-20 mg betragen.
Die am Indolstickstoff unsubstituierten Lysergsäure-piperazide hingegen besitzen die für Antidepressiva typischen Wirkungen.
So hemmen sie durch Reserpin und Tetrabenazin hervorgerufene
Syndrome und besitzen überdies eine Amphetamin-ähnliche,
zentral stimulierende Wirkung. Die am Indolstickstoff unsubstituierten Lysergsäure-piperazide können daher zur Heilung von verschiedenartigen, depressiven Erscheinungen, beispiels weise Angstzuständen oder chronischen Depressionen sowie in
Fällen in denen eine antidepressive Behandlung wünschenswert
ist, Verwendung finden.
zentral stimulierende Wirkung. Die am Indolstickstoff unsubstituierten Lysergsäure-piperazide können daher zur Heilung von verschiedenartigen, depressiven Erscheinungen, beispiels weise Angstzuständen oder chronischen Depressionen sowie in
Fällen in denen eine antidepressive Behandlung wünschenswert
ist, Verwendung finden.
Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in
entsprechenden Arzneiformen für enterale oder parenterale
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des
Verfahrens erläutern, die Erfindung aber In keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben In Celsiusgraden und sind korrigiert.
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Ί b 9 b b 8 2
N-R,
CO-N""
N-CH,
Ia
Ib
109815/2197 ORIGINAL
1b95682
CO-N
N-R,. Ic
CO-N
N-R, Id
COOK
N-CH. II
-R, III
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ORfGINAL INSPECTED
3
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Zu einer auf 0° abgekühlten Suspension von 5 g d-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid
in 200 cc Methylenchlorid werden 10 cc N-Phenylpiperazin zugesetzt, wobei die Temperatur auf 10°
steigt. Das Reaktionsgemisch wird noch während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt und hierauf zwischen Sodalösung
und Chloroform ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Pottasche getrocknet und nach Abfiltrieren vom
Trocknungsmittel zur Trockne eingedampft. Der Trockenrückstand wird mit Aether vermengt und der ätherunlösliche Teil an 240 g
Kieselgel chromatographiert, wobei die im Titel genannte Verbindung mit Chloroform, das 1,5-2 % Methanol enthält, ins
FiItrat gewaschen wird. Nach Entfernung des Lösungsmittels
wird die so erhaltene, im Titel genannte Verbindung durch Umsetzung mit Maleinsäure in Aceton in ihr Bimaleinat übergeführt.
20 Bimaleinat: Nadeln aus Methanol, Smp. 200°, [α]β = -20°
(c = 0,5 in 50- proz. Alkohol).
Keller'sehe und Van Urk'sche Farbreaktion: blau.
Die im Titel genannte Verbindung wird analog Beispiel 1 durch
ORIGINAL >^o?E
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/O 1b9bb82
Umsetzung von 5 g l-Methyl-d-lysergsäurechlorid-hydroehlorid
und 10 cc N-Phenylpiperazin erhalten. Nach Aufarbeitung analog dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren und Umkristallisation
aus Methanol (Prismen) schmilzt das 1-Methyl-d-lysergsäure-N-
12C
1D
1D
phenylpiperazid bei 221-223°, [α]Ξ = +5° (c = 0,5 in Pyridin).
Zur Herstellung des Bimaleinats wird das 1-Methyl-d-lysergsäure
N-phenylpiperazid mit Maleinsäure in Aceton umgesetzt.
Bimaleinat2 Nadeln aus Methanol, Smp. 220-222°, Ia]* = -37°
(c =0,5 in 67-proz. Methanol).
Keller'sehe und Van Urk'sche Farbreaktion: blau.
Zu einer mit einer Spur Eisen-III-nitrat entfärbten Lösung
von 225 mg Natrium in 250 cc flüssigem Ammoniak gibt man 1,6 g
d-Lysergsäure-N-phenylpiperazid, fügt nach 15-minütigem Rühren
1,95 g Methyljodid hinzu und verdampft nach weiteren 15 Minuten
den Ammoniak unter Feuchtigkeitsausschluss. Den Trockenrückstand schüttelt man zwischen Wasser und Chloroform aus, verdampft
die über Pottasche getrocknete Chloroformlösung zur
Trockne und chromatographiert den Trockenrückstand an Aluminiumoxid. Die im Titel genannte Verbindung wird mit Chloroform,
das 1,5-2 % Methanol enthält, ins Filtrat gewaschen. Nach Ver-
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ORIGINAL INSPECTED
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dampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Methanol
umkristallisiert. Die erhaltenen Prismen schmelzen bei 220-PO
222°, [a]p = +5° (c = 0,5 in Pyridin). Durch Umsetzung der
Base mit Maleinsäure in Aceton erhält man das Bimaleinat, das
nach Umkristallisieren aus Methanol (Nadeln) bei 218-219° schmilzt; [aJD = -37° (c = 0,5 in 67-proz. Methanol).
Keller'sehe und Van Urk'sehe Farbreaktion: blau.
Beispiel 4^;-9,10-Dihydro-d-lyserKsäure-?T-phenylpiperazid
21 g 9ilO-Dihydror"d-lysergsäureehlorid~hydrochlorid werden in*
150 ml abs. Methylenchlorid suspendiert, die Suspension auf -15° abgekühlt und unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung
von 11,7 S N-Phenylpiperazin in 10 ml abs. Methylenchlorid versetzt.
Nach Zugabe von 10 ml abs. Pyridin wird das Reaktionsgemisch mit Hilfe von Eiswasser auf 0° gestellt und 1/2 Stunde
gerührt, dann lässt man es bei Zimmertemperatur 2 Stunden unter Rühren ausreagieren. Das Reaktionsgemisch wird mit 200 ml 2 N "
Sodalösung versetzt, mit einem Gemisch von Essigester und Methylenchlorid ausgeschüttelt, die organische Phase über
Kaliumkarbonat getrocknet« vom Trocknungsmittel abfiltriert und das Lösungsmittelgemisch abgedampft. Der Rückstand wird
mit·Methylenchlorid/Methanol an 250 g"Aluminiumoxyd chroma-.■■""""
... .
togräphiert und anschliessend aus Methylenchlorid/Aethanol kristallisiert. Das so erhaltene 9,10-Dihydro-d«lysergsäure-
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Λ.
N-phenylpiperazid schmilzt bei-2β1-2β3° (Zers.) [α]^0« -82,5°
(c"2, in Methylenchlorid/Methanol lsi). :
Bitartrat: Nadeln aus Aethanol/Wass'er, Smp» 210-211° (Zers.)
^0= -65° (ο-Ι,-in Dimethylsulfoxyd). ; ■ ...
Beispiel 5s l-Methyl-g^lO-dihydro-d-lysergsäure-N-phenylpiperaziä'
BSB=S=SSB=B
4,15 g metallisches Natrium werden in J500 ml flüssigem Ammoniak
gelöst und durch Zutropfen von 9,6 g abs. Aethandl in das Natriumäthanolat
übergeführt. In die farblose Suspension des Natrium-äthanolates werden 15 g 9,10-Dihydro-d-lysergsa'ure-N- *'
phenylpiperazid eingetragen, wobei sich eine fast klare Lösung bildet. Man rührt 5 Min. bei -45° und tropft innerhalb 5 Min.
eine Lösung von 25j6 g Methyljodid in 25-ml abs. Aether zu,
wobei sich rasch ein dicker Kristallbrei ausbildet, welcher
zur Vervollständigung der Reaktion noch 45 Min.' gerührt wird.
Zur Aufarbeitung wird der Ammoniak am Vakuum entfernt, der Rückstand mehrmals zwischen Methylenchlorid und verdünnter
Sodalösung verteilt/ die vereinigten organischen Phasen über Kaliumkarbonat getrocknet, vom Trocknungsmittel abfiltriert
und das Lösungsmittel entfernt. Der rückbleibende, fast farblose Schaum liefert nach I<ösen in Methylenchlorid, Filtration
über JOO g Aluminiumoxyd und Kristallisation aus Aethanol
reines l-Methyl-9, lO-dihydro-'d-lysergsäurö-'N-phenylpipora-
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aid: farblose Drusen, Snip. 170-171°/ Cct]^0= -91,5° (c«2,
In Methanol/Methylenchlorid 1:1). .
Bitartrat: Farblose Kristalle aus Methylenchlorid/Aethanol, S/np. 214-216° (Zers.), Ca]^°» -47,5° (o«l,5 in Mothylenchlorid,
enthaltend 20$ Methanol).
Beispiel 6: 9AO-Dihydro-d-lysergsäure-N-phenylpiperazid
^6 g d-Lysergsäure-N-phenylpiperazld werden in 750 ml eines
Gemisches Aethanol/Methylenchlorid (1:1) gelöst und in Gegenwart von 25 g eines vorhydrierten Palladium-Aluminiumoxyd-Katalysators
bei Zimmertemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme. i(ca. 2 Stunden) wird vom
Katalysator abfiltriert und das Methylenchlorid im Rotationsverdampf er im Vakuum entfernt, wobei Kristallisation einsetzt.
.Das so erhaltene, bereits reine 9*10-Dihydro-d-lysergsäure-N-
-tfhenylpiperazid schmilzt bei 2β1-2β3° (Zer's.)* £α^°β -82,5° ·
(o«2 in Methylenchlorid/Methanol 1:1). . , .
Beispiel7.? d-LyserKsaure-N-fa-chlorpheny^piperazid
ßine auf -15° gekühlte Suspension von 3,22 S (10 mMol) d-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid
in 15 ml abs.Methylenchlorid wird vorsichtig mit einem Gemisch von 10 ml abs. Pyridin in
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10 ml abs. Dimethylformamid versetzt. Sofort ansehliessend werden bei 0° 2,68 g (10 mMol) N-(m-Chlorphenyl)piperazindihydrochlorid
eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird im
Dunkeln 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt, zur Aufarbeitung mit 100 ml 2N Sodalösung überschichtet und im Scheidetrichter
gut durchgeschüttelt. Die wässerige Phase extrahiert man noch einige Male mit Methylenchlorid, das lOj» Methanol enthält
•und trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat.
Nach Filtration und Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck bei einer Baötemperatur von 6oe wird
die Rohbase an "200 g Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe : II-III chrpmatographiert. Mit Methylenchlorid, das 0,2^ Methanol
enthält, wird die Titelverbindung eluiert, die nach Kristallisation
aus Aethanol be£ 228-232° (Zers.) schmilzt, te^jy =
+34,5° (c = 1, Methanol:Methylenchlorid = ItI). '" . ,
Bimalelnat: Aus Methylenchlorid/Aethanol und anschliessendern
Einengen im Vakuum. Smp. 149-152° (Zers.) ta]^0 = -23,2°
(c a 1, Methanol:Methylenchlorid » 1:1). ·
* t
Das d~Isolysergsäure-N-(m-chlorphenyl)piperazid wird mit.
Methylenchlorid/ das 0,4$ Methanol enthält, eluiert und schmilzt
«ach Kristallisation aus Aethanol bei 125-130° (Zers.),
^° β +182,5° (c β 1, Methanol:Methylenchlorid « 1:1).
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β . 1b9bö82
Analog Beispiel 7 werden 3*23 g (10 mMol) d-Lysergsäurechlorldhydrochlorid
mit 2,68 g (10 mMol) N-(p~Chlorphenyl)piperazindihydrochlorid
umgesetzt.
d-Isolysergsäure-N-(p-chlorphenyl)piperazid ist aussergewöhnlich
schwer löslich und kristallisiert schon während des Abdestillierens der getrockneten organischen Extrakte in
.genügender Reinheit aus. Smp. 273-277° (Zers.);'[α]β =
+168° (c = 1 in Dimethylsulfoxid).
Das Filtrat wird nach Abdestillieren des Lösungsmittels
an der 50-fachen .Menge Aluminiumoxid der Aktivität II-III
chromatographiert. Kit Methylenchlorid,das 0,5$ Methanol
enthält, wird die Titelverbindung eluiert, die nach Kristallisation
aus Methanol bei 175-177° (Zers.) schmilzt, [a]2^
+21,2° (c =1, Methylenchlorid).
Bimaleinat.: Aus Methylenchlorid/Methanol nach Einengen im Vakuum. Smp. 199-202°, ία]^° » -23,6° (c = 1, Methylenchlorid:
Methanol = 1:1). ■
Analog Beispiel 7 werden 3*23 g (10 mMol) d-Lysergsäurechloridhydrochlorid
mit 2,68 g (lOimMol) N-(o-Chlorphenyl)piperazin-
dihydrochlorid umgesetzt und das Reaktionsgemisoh wie in
Beispiel 7 aufgearbeitet.
Die Titelverbindung kristallisiert aus Aethanol, Smp. 176-178°
.(Zers.), [a]^° = +27,1° (c «1, Methylenchlorid:Methanol « 1:1).
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BAD
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Bimaleinat: Aus Methylenchlorid/Mefchanol nach Einengen im
Vakuum. Smp. 208-210° (Zers.), Ca]^0 = -25.6° (c = 1, Methylenchlorid)
. · . ■ Das d~Isolysergsäure~N-(o-chlorphenyl)piperazid ist amorph.
Ca]^0 ^ +140° (c =1, Methylenchlorid).·
Beispiel 10; d-Lyserp;sa'ure-N- (o-tolyl)piperazid .
Analog Beispiel 7 werden 3,23 g (10 mMol) d-Lysergsäurechloridhydrochlorid
mit 2,48 g (10 ir.Mol) N-(o-Tolyl)piperazin-di~ hydrochlorid umgesetzt und das Rohbasengemisch isoliert.
Das Rohbasengemisch wird an der 50-fachen Menge Aluminiumoxid der Aktivität II-III Chromatograph!ert, wobei Methylenchlorid/das
0,2Jo Methanol enthäl^ zur Elution verwendet wird.
Zuerst wird die Titelverbindung eluiert, die nach Kristallisation aus Methanol bei l6l-l66° (Zers.) schmilzt, Ca]^ =
+33*7° (c = 1, Methylenchlorid «.Methanol = 1:1) · ;
Bimaleinat:- Smp. 155-157° (Zers.) (aus Methanol/Methylenchlorid),
[a]^° = -24,9° (c = 1, Methylenchlorid:Methanol = 1:1)
Die weiteren Fraktionen enthalten d-Isolysergsäure-N-(o-tolyl) piperazid, das nach·Kristallisation aus Aethanol bei 219-221°
(Zers.) schmilzt, Ca]^ =+186° (c «= 1, Methylenchlorid:
Methanol = 1:1).
Beispielll; d-Lysergsäure-N-(o-methoxyphenyl)piperazid
Analog Beispiel 7 vjerden 3,23 g (10 mMol) d-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid
mit 2,64 g (10 mMol) N-(o-Methoxyphenyl)
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piperazin-dihydrochlorid umgesetzt und das Rohbasengemisch
isoliert.
Das Rohbasengemlsch wird an dor 50-fachen Menge Aluminiumoxid
der Aktivität II-III chromatographiert, wobei die Titelverbindung
mit Methylenchlorid, das 0,4$ Methanol enthält, eluiert
wird, Smp. 128-142° (Zers.)(aus Aethano]), CaJ* =+28,8°
(c S= 1, Methylenchlorid:Methanol = 1:1).
Bimaleinat: Aus Aethanol/Methylenchlorid nach Einengen der Lösung im Vakuum. Snip. 199-202° (Zers.)* ί«Ί$° = -24,9°
(c = 1, Methylenchlorid:Methanol = 1:1).
Das d-Isolysergsäure-N-(o~m'ethoxyphenyl)piperazid v/ird mit
Methylenchlorid,das 0,6$ Methanol enthält, von der Säule gewaschen
und fällt als gelbliches Harz an. · .. [cup0 =+220° (c = I1 Methylenchlorid).
t
Analog Beispiel 7. werden J,2J> g (10 mMol) d-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid mit 2,64 g (10 mMol)fN-(p-Methoxyphenyl)piperazin-öihydrochlorid umgesetzt und das Rohbasengemisch isoliert. Durch Chromatographie des Rohbasengemisohes an der*50-fachen Menge Aluminiumoxid wird die-Titelverbindung mit Methylenchloridy das, 0,6$ Methanol enthält, in Form eines Harzes eluiert· .
Analog Beispiel 7. werden J,2J> g (10 mMol) d-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid mit 2,64 g (10 mMol)fN-(p-Methoxyphenyl)piperazin-öihydrochlorid umgesetzt und das Rohbasengemisch isoliert. Durch Chromatographie des Rohbasengemisohes an der*50-fachen Menge Aluminiumoxid wird die-Titelverbindung mit Methylenchloridy das, 0,6$ Methanol enthält, in Form eines Harzes eluiert· .
Bimaleinat: Smp. 155-157° (Zers.) (aus Methanol), £<*]^ »
-22,8°, (c β 1, Methylenchlorid:Methanol =. 1:1).-
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'!b9bb8'2
Das d-Isolysergsäure-N-(p-m'ethoxyphenyl)piperazid wird mit
Methylenchlorid das 0,8& Methanol enthält eluiert und schmilzt
nach Kristallisation aus_ Methanol bei 224-220° (zerc),
[α] =+190° (c = 1, Methylenchlor.id:Methanol = 1:1).
Beispiel 13; d-Lysergsäure-N-(2,5-dimethoxyphenyl)piperazid
Analog Beispiel 7 v/erden 3,23 g(10 mMol) d-Lysergsäurechloridhydrochlorid
mit 2,94 g (10 mMol) ;' N-(2,5-Dimethoxyphenyl)
piperazin-dihydrochlorid umgesetzt und das Rohbasengemisch
isoliert. "
Das Rohbasengemisch wird an der βθ-fachen Menge Aluminiumoxid
der Aktivität II-III Chromatograph!ert, wobei die Titelverbindung
als nicht kristallisierendes Harz mit Methylenchlorid, das 0,1$ Methanol enthält, eluiert wird. Das
Bitartrat schmilzt nach Kristallisation aus Methanol/Aether
bei 159-163° (Zers.)· £α^° ="+1° (ο β 1^ Methylenchlorid:
Methanol =1:1)
Das d-Isolysergsäure-N-(2,5-dimethoxyphenyl)piperazid
I ■
wird mit Methylenchlorid, das Ö,3# Methanol enthält^ ©luiert,
20
das.ebenfalls harzartig anfällt, [ά]^ dos ca. 96#igon Rohproduktes
■ +15βό (ο ■ 1, MethylenohloridsMothanol - lsi)
Beispiel 3:4.; d-Lv3crn:sUure~^-(bengyl)r)iperazid
In.oino auf -15° gekühlt© Suspension von 5,2j5 g ClOmMoI) d-
109815/2197
•LyoorgoKureohlorid-hydrochlorid' in 25 ml abs. Mothylcnchlorid
wird untor RUhron eino Lösung von 1,76 g N-Bonsylpiporazin
in 5 ml aba. Pyridin langsam, zugefcropft. Das Reaktionsgemieoh
wird ansohiiessend 20 Min. bei 0° und schlio3slich 2 Std.
bei Raumtemperatur gerührt, zur Aufarbeitung mit 100 ml 2N Sodalösung versetzt und im Scheidetrichter gut durchgeschüttelt.
Die wässerige Phase extrahiert man noch einige Male mit Methylenchlorid und trocknet die vereinigten organischen
Phasen über Natriumsulfat. Nach Filtration und Abdestillieren
des Lösungsmittels unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von 6o° wird die in Form eines braunen Schaumes
erhaltene Rohbase an 200 g Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe
II-III chrofiiatographiert. Mit Kethylenchiorid, das 0,j5£>
Methanol enthält, wird die Titelverbindung als gelber, nicht kristallisierender Schaum eluiert, dessen Bimaleinat bei
165-168° (Zers.) schmilzt.
[a]p° =+28,4° (c = 1, Pyridin). .
Mit 0,5$ Methanol in Methylenchlorid wird das d-Isolysergsäure
-N-(benzyl)piperazid erhalten, das ebenfalls nicht
kristallisierte.Ca]^0 = +162° (c « 1, Methylenchlorid:
Methanol =» 1:1).
BAD ORIGINAL 1098 15/2197
- 20 - 100-2324/1
1b95682
Beispiel 15:
9,
10-Dihydro-d-Lysergsäure-N-(p-methoxy-phenyl)-plperazid
In eine gerührte Suspension von 3*25 g (0,01 Mol) 9»10-Dihydro-d-lysergsäurechlorid-hydrochlorid
in 30 ml abs. Methylenchlorid werden bei -15° vorsichtig 10 ml abs. Pyridin
und anschliessend 1,92 g (0,01 Mol) N-(p-Methoxyphenyl) piperazin in 5 ml abs. Methylenchlorid eingetragen. Man lässt
1 Stunde bei 0° und weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur weiterreagieren und giesst das Reaktionsgemisch in 100 ml
2-N-Natriumkarbonatlösung. Nach 3-maliger Extraktion mit je
100 ml Methylenchlorid, das 10 % Methanol enthält, Trocknen
der vereinigten organischen Phasen 'über Natriumsulfat und
Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibt ein teilweise kristalliner Rückstand, der in einem Gemisch von Methylenchlorid/Aethanol
gelöst und nach Einengen wieder zur Kristallisation gebracht wird. Die Titelverbindung fällt so
praktisch rein an. Smp. 212-17° (Zers.) [a]^ = -80° (c = 1, Methanol/Methylenchlorid = 1:1).
Beispiel 16: 9,10-Dihydro-d-lysergsäure-N-(o-chlorphenyl)-plperazid
Man verfährt wie in Beispiel 15 angegeben und setzt in Analogie 1,96 g (0,01 Mol) N-(o-Chlorphenyl)-piperazin ein.
1098 15/2197 original inspected
'lb9S682
Die im Titel genannte Verbindung fällt nach derselben Aufarbeitung
in kristalliner Form rein an. Smp. 2l8-20° (Zers.);
on
[a]p = -108° (o = 1, Pyridin).
[a]p = -108° (o = 1, Pyridin).
10 9 815/2197 °«'amAU
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R, für Wasserstoff oder Methyl und R„ für
Aralkyl mit 7-9 Kohlenstoffatomen oder Aryl stehen, wobei der Arylrest jeweils beliebig durch eine oder mehrere der
folgenden Gruppen substituiert sein kann, Methyl, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Chlor oder Brom, und x*y die Gruppierung
-CH=CCoder -CHp-CH bedeutet, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) . ein reaktionsfähiges funktionelles Säurederivat einer Säure der allgemeinen Formel II, worin R, und x~*y obige Bedeutung
haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, worin Rp obige Bedeutung hat, kondensiert,
b) Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin R, und Rp
obige Bedeutung -haben, herstellt, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, worin R, und Rg wie oben definiert sind
hydriert oder
c) Verbindungen der allgemeinen Formel Ic, worin Rg und χ y
obige Bedeutung haben, herstellt, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel Id, worin Rg und x~*y wie oben definiert
Neue Unt^rb.n?* ;** ' ?ι /· <■: '" · -.,-. ^r3 ■*. 4.9.t«c
109815/2197 original insj^ected
- 25 - 100-2324/1
ib9bb82
sind, am Indolstlckstoff methyliert
und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze
überführt.
2. Verfahren nach Anspruch la), dadurch gekennzeichnet, dass
man als reaktionsfähiges funktionelles Säurederivat einer Säure der allgemeinen Formel II, worin R, Wasserstoff oder
Methyl bedeutet und χ y für die Gruppierung -CH=C^ oder
-CH/jCH steht, ihr Säureehlorid-hydrochlorid, ihr Säureazid
oder ihr gemischtes Anhydrid mit Schwefelsäure verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch Ib), dadurch gekennzeichnet, dass
man die Hydrierung in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel bei Zimmertemperatur und
Normaldruck in Anwesenheit eines Palladium-Katalysators durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch Ic), dadurch gekennzeichnet, dass
man die Verbindungen der allgemeinen Formel Id, worin R_ für Aralkyl mit 7-9 Kohlenstoffatomen oder Aryl steht, wobei
der Arylrest jeweils beliebig durch eine oder mehrere der folgenden Gruppen substituiert sein kann, Methyl, Alkoxy mit
1-4 Kohlenstoffatomen, Chlor oder Brom, und χ y die Gruppierung
109815/2197
- 24 - 100-2324/ϊ
-CH=C^oder -CHp-CH bedeutet, in flüssigem Ammoniak mit
Alkalimetallamiden behandelt und anschliessend mit 1-3 Mol Methyljodid pro Mol der zu methylierenden Verbindung umsetzt.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R, für Wasserstoff oder Methyl und Rg für Aralkyl mit 7-9 Kohlenstoffatomen
oder Aryl stehen, wobei der Arylrest jeweils beliebig durch eine oder mehrere der folgenden Gruppen substituiert
sein kann, Methyl, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Chlor oder Brom, und χ y die Gruppierung -CH=C^oder -CHp-CH
bedeutet, und ihre Säureadditionssalze.
6. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass es Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R, für Wasserstoff oder Methyl
und Rp für Aralkyl mit 7-9 Kohlenstoffatomen oder Aryl stehen,
wobei der Arylrest' jeweils beliebig durch eine oder mehrere der folgenden Gruppen substituiert sein kann, Methyl, Alkoxy
mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Chlor oder Brom, und £*y die Gruppierung
-CH=CCjoder -CHp-CH bedeutet, oder ihre Säureaddit ions salze
mit anorganischen oder organischen Säuren enthält.
Der Patentanwalt
1098 15/2197
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH175666A CH475252A (de) | 1966-02-08 | 1966-02-08 | Verfahren zur Herstellung neuer Lysergsäure-Derivate |
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Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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Country Status (8)
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| DE (1) | DE1695682A1 (de) |
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| FR (2) | FR1510553A (de) |
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| SE (1) | SE324785B (de) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1097925B (de) * | 1957-02-15 | 1961-01-26 | Trubenised Company Registered | Versteifungsstaebchen fuer Hemdkragen u. dgl. |
| DE2523743A1 (de) * | 1974-05-28 | 1975-12-18 | Richter Gedeon Vegyeszet | Verbindungen mit ergolinstruktur, solche enthaltende arzneimittel sowie verfahren zur herstellung derselben |
| WO1998054183A3 (en) * | 1997-05-29 | 1999-03-04 | Novartis Ag | Ergoline derivatives and their use as somatostatin receptor antagonists |
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|---|---|---|---|---|
| IL41409A (en) * | 1972-02-04 | 1977-04-29 | Richter Gedeon Vegyeszet | Lysergic acid amides and process for their preparation |
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1966
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- 1966-12-09 CH CH1753066A patent/CH493521A/de not_active IP Right Cessation
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1967
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- 1967-02-06 FI FI33867A patent/FI47189C/fi active
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- 1967-05-03 FR FR105145A patent/FR6554M/fr not_active Expired
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| DE1097925B (de) * | 1957-02-15 | 1961-01-26 | Trubenised Company Registered | Versteifungsstaebchen fuer Hemdkragen u. dgl. |
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Also Published As
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| ES336531A1 (es) | 1968-04-01 |
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| CH493521A (de) | 1970-07-15 |
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| FI47189B (de) | 1973-07-02 |
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