DE1670443A1 - Phthalimidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Phthalimidinderivate und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
EM 12 Patentanmeldung der Firma Chemie Grünenthal GmbH. ,
Storberg im Rheinland.
Phthalimidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung "bezieht sich auf Phthalimidinderivate
mit wertvollen "biologischen Eigenschaften und auf ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die neuen
Verbindungen können daher als Arzneimittel aber auch ·
als Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneimitteln
eingesetzt werden. Die neuen Produkte, die sich1 vorwiegend durch sedative und immunosuppressive Wirkungen
auszeichnen, entsprechen der folgenden allgemeinen lOrmel
• R -
worin R für ein Wasserstoffatom, für gegebenenfalls
durch freie, veresterte oder verätherte Oxy- oder Mercaptogruppen, durch Aminogruppen, Carboxylgruppen
oder Halogenatome substituierte Alkyl- oder Alkenylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
für Aralkylr-, Cycloalkyl- oder Arylreste steht, und m und η die Zahlen 0, 1 oder 2 bedeuten, wobei
die Summe von m und η ΐ oder 2 beträgt.
Bedeutet R einen Alkylrest, der- durch eine Aminogruppe
substituiert ist, so kann es sich dabei um eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe oder auch um eine
Aminogruppe handeln,deren Stickstoffatom BestandteiL
eines 5- oder 6-gliedrigen'Restes ist,wie z.B. eine
Pyrrolidino-, Piperidino-*·, Morpholino- oder N-Methylpiperazinogruppe.
R kann also beispielsweise für eine Aminoäthylgruppe,eine Methylaminoäthylgruppe,eine Diäthylaminoäthylgruppe
oder z.B. für eine Morpholino-
dM 2 -
0 09 887/ 1935 BAD
äthylgruppe stehen. Bevorzugt werden solche Verbindungen.,.-,.,
der allgemeinen Formel I hergestellt, in denen die Summe„von
m und η 2 ist und in denen R für Wasserstoff oder einen unsubstituierten
oder durch nichtreaktive Gruppe substituierter
Kohlenwasserstoffrest aus den oben genannten Gruppen steht.
Zur Herstellung der neuen wertvollen Verbindungen der
allgemeinen Formel I geht man von bisher unbekannten Säuren der allgemeinen Formel
) - GOOH II (GH?)m - GOOH
worin m und η die vorgenannte Bedeutung haben
bzw. von deren funktioneilen Derivaten aus. Als funktionelle Derivate der Säuren der allgemeinen Formel II kommen inpbescn
dere deren Anhydride oder deren sich von einem Amin der allgemeinen
Formel
HpN - R III ;
worin R die genannte Bedeutung hat
ableitenden Mono- oder Diamide sowie Ester der Säuren der
allgemeinen Formel II mit niederen aliphatischen öder aromatischen
Alkoholen bzw. Phenolen in Betracht.
Die Verbindungen der Formel II können erhalten werden,
indem man beispielsweise in einer Säure der allgemeinen Formel
" G00H
worin m und η die vorgenannte Bedeutung haben _
^ 0098&77 193S ΟΛΛ Λ "
eine der Carboxylgruppen des Phthalimidrestes zu einer
CHp-Grtrope reduziert. Man kann auch z. B. -von einem Ester einer
Säure der formel IV ausgehen. Wird in einem solchen
l?p~n die Reduktion mit Hilfe der Clemmensen-Methode durchgeführt,
so kann unter den Reduktionsbedingungen gleichzeitig eine Verseifung des Esters erfolgen, so daß man als Produkt
der Reduktion die Säure der Formel II erhält.
Zur Reduktion kann man nicht nur das Verfahren nach
Clemmensen verwenden, sondern auch elektrolytisch oder
unter Verwendung von z. B. Kobalt- oder Nickelkatalysatoren mit elementarem Wasserstoff reduzieren. Die oc-Phthalimidinoglutarsäure
ist "beispielsweise folgendermaßen erhältlich:
1^ g oc-Phthal imido-glut ar säure werden unter Erwärmen
in 1,2 1 Essigsäure gelöst. Bei einer Temperatur von 60 C setzt man porti-onsweise 168 g Zinkstaub hinzu und erhitzt
das Reaktionsgemisch 4- Stunden auf Rückflußtemperatur. Man filtriert in der Wärme, wäscht den Rückstand mit Essigsäure
und erhält aus den vereinigten Filtraten "beim Abkühlen die cc-Phthalimidino-glutarsäure in einer Ausbeute von 70 % der
Theorie in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 236 ?37
C, nach Timkristallisation aus Wasser.
Analog erhält man unter Verwendung von ß-Phthalimidogjutarsäure
die ß-Phthalimidino-gliit ar säure vom Schmelzpunkt
0C in einer Ausbeute von 91 % der Theorie.·
Aus Phthalimide—b ernste in säiire als Ausgangsprodukt entsteht
unter den genannten Bedingungen die Phthalimid! nobernsteinsäure
vom Schmelzpunkt 229 - 235 G unter Zersetzung.
Geht TTi^n zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
T von einem Anhydrid einer Säure der Formel II und
009887/19 35
BAD
- ■■■-■■' ■ ■ - ■■ — i\- — - - -
einem Amin der Formel III aus, so ist es zweckmäßig, das Reaktionsgemisch
zur Vervollständigung der. Reaktion zu
erhitzen oder die Reaktion in Anwesenheit eines die Ringschlußreaktion
fördernden Mittels durchzuführen. Man kann insbesondere auch das "bei der Reaktion entstehende Wasser
abdestillieren bzw. durch azeotrope Destillation entfernen.
Es ist für den Erfolg des erfindungsgemäßen Verfahrens bedeutungslos, ob das Amin der Formel III als solches eingesetzt
wird, oder ob eine Verbindung benutzt wird, die unter
'den Reaktionsbedingungen ein Amin der Formel III liefert.
Solche Verbindungen sind beispielsweise Salze, wie Carbonate
usw. des Amins, der Formel III. Weiterhin können als ein
Amin der Formel III liefernde Verbindungen von. einem solchen Amin abgeleitete Harnstoffe, ThiOharnstoffe, Carbonsäureamide usw. eingesetzt werden.
G-pht man von einem Mono- oder Diamid einer Säure' der Forme]
II mit einem Amin der Formel III aus, so kann die Ringschlußreaktion
durch Erhitzen bewirkt werden. Vorzugsweise ver- .
wendet man auch in diesem Fall den Ringschluß fördernde
Kondensationsmittel wie z. B. ERsigsäureanhydrid, Thionylchlorid, Acetylchlorid und ähnliche saure, wasserabspaltend
wirkende Mittel.
009887/1935 ; 8AÖ original
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung
der Erfindung. Alle Temperaturangaben sind unkorrigiert.
Bei der Durchführung der Beispiele wurde nicht auf Erzielung
maximaler Ausbeuten hingearbeitet.
Beispiel 1 ' , . ·
108 g a-Phthalimidino-glut ar säure werden mit einer Mischung
von 833 ml Essigsäureanhydrid und 29,7 ml Thionylchlorid
bis zur Beendigung der Salzsäureentwicklung auf
Rückflußtemperatur erhitzt. Beim Abkühlen erhält man das
α—Phthalimidino-glutarsäureanhydrid in einer Ausbeute
von 90 % der Theorie, Schmelzpunkt 254 - 257°G unter
Zersetzung,
2,45 g der vorstehenden Verbindung werden mit 0,3g
Harnstoff vermischt und 1,5 Stunden-auf 180 C erhitzt.
Nach Abkühlen und Umkristallisation aus Essigsäure erhält man das 3-Phthalimidino-piperidindion-2r6 vom
Schmelzpunkt 240 -'24-2,50C
Beispiel 2 "
187 g a-Phthalimidino-glutarsäureanhydrid werden in
1870 ml absolutem Dioxan suspendiert. Man leitet, zunächst bei.Raumtemperatur, später bei 80 G, trockenes
Ammoniakgas ein. Der Niederschlag wird abgetrennt,. mit
Äther gewaschen und im Vakuum bei 60°C getrocknet. 208 g
des so erhaltenen Ammoniumsalzes werden in 420 ml Wasser gelöst. Zu der gegebenenfalls nach Filtration klaren
Lösung läßt man unter Rühren 63 ml konzentrierter Salzsäure
zutropfen. Nach einiger Zeit scheiden sich 19? g
des Monoamides der a-Phthalimidino-glutarsäure ab. Die
Substanz schmilzt nach TJmkr ist all isation aus Äthanol
bei 191 - 192°C
009887/1935 OADoriginal
T670443
132 g der vorstehenden Verbindung werden mit einer Mischung von 518 ml Essigsäureanhydrid und 57,8 ml Thionylchlorid langsam auf 90 - 95°C erwärmt und bis zum
Abklingen der Salzsäureentwicklung bei dieser Temperatur
gehalten. Durch Abkühlen, gegebenenfalls nach Einengen, ,
erhält man das 3-Phthalimidino-piperidindion-2,6 in einer
Ausbeute von 76 % der Theorie, identisch mil; dem nach .
Beispiel 1 erhältlichen Produkt.
Analog Beispiel 2 erhält man aus oc-Phthalimidino-glutar—
säureanhydrid und Methylamingas das 1.-Methyl-3-phthalimidino-piperidindion-2,6
vom Schmelzpunkt 139 - 1410C
nach Umkr ist allis'ation aus Äthanol. ~
40 g a-Phthalimidino—glutarsäureanhydid werden in 400 ml
absolutem Dioxan suspendiert. Unter Rühren läßt man bei
Raumtemperatur 18,5 g Äthylamin zutropfen und erwärmt
das Reaktionsgemisch anschließend 2 Stunden auf 80 - 85 C.
Man entfernt das Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum und löst den Rückstand in 80 ml Wasser. Durch
Zugabe von 13>5 ml konzentrierter Salzsäure erhält man
das a-Phthalimidino-glutarsäure-N-äthyl-amid in Form
weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 141 - 144 C nach Umkristallisation aus Aceton. '
23,5 g der vorstehenden Verbindung werden mit einer Mischung von 97 ml Essigsäureanhydrid und 9,8 ml Thionylchlorid versetzt und bis zum Nächlassen der Salzsäureentwicklung auf 90 - 95°C erwärmt.
Nach Abkühlen, gegebenenfalls nach Einengen, erhält man
durch Zugabe von 200 ml Äther das i-Äthyl-3-phthalimidinopiperidindion-2,6
in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt - 180oC nach Umkristallisation aus Äthanol.
009887/1935 . /
;λ* BAD ORfGfNAL
AnaloK Beispiel 4- erhält man durch. Variation der AninkoFmonente,
gegebenenfalls ohne Isolierung der Zwischenprodukte,
folgende Verbindungen:
a) - i-n-Propyl-3-phthalimidino-piperidindion—2,6,
ptmltt 97 - 9°
/Petrol äther.
/Petrol äther.
br-hmelzpunkt 97 - 99,5 C" nach Umkristallisation aus
"b) i-n-Hexyl-^-phthalimidinö-piperidindion^^
Schmelzpunkt 95 - 99°0 nach Umkristaliisation aus
Äthanol.
c) 1-Allyl-3-phthaliraidino-piperidindion-2,6, Schmelzpunkt
15-? - 157,R°C nach Umkrista^isation aus Äthanol,
d) i-Phenyl-3-phthalimidino-piperidindion-2,6, Schmelzpunkt
198 - 200°C nach Umkristallisation aus Äthyl-
e) 1-Benzyl-3-phthalimidino-piperidindion-2,6, Schmelzpunkt
158 - 1610C nach Umkristallisation aus Ethanol
2 ρ· ß-Phthalimidino-glut ar säure werden mit einer Mi-
-chuncc von 1.725 ml Sssigsäureanhydrid und 84,5 ml Thio
nylchlorid his zur Beendigung der Gasentwicklung auf
Rückflußtemperatur erhitzt. Beim Abkühlen erhält man das B-Phthalimidino-glutarsäureanhydrid in einer Ausbeute
von 86,5 % der Theorie, Schmelzpunkt 230 - 235°C.
f? der vorstehenden Verbindung werden in 2,5 1
absolutem Dioxan suspendiert. Man leitet, zunächst bei
Raumtemperatur, später bei 80 - 85°C, solange trockenes
Ammoniakgas ein,/bis sich eine Probe des Niederschlages in Wasser klar löst. Der Niederschlag wird abgetrennt
und in 582 ml Wasser gelöst. Zu der gegebenenfalls nach
009887/193 5 . .
■■■ - ■"' -: - 8 - ■ : " .■ - ■■■'■.■■
Filtration klaren Lösung läßt man unter Rüiiren 87 ml
konzentrierter Salzsäure zutropfen. Beim Abkühlen scheiden sich 270 g des Monoamides der ß-Phthalimidino-glutarsäure
ab. Schmelzpunkt 228 - 230°C.
270 g der vorstehenden Verbindung werden mit einer -Mi-"
schung von 1.14-0 ml Essigsäureanhydrid und 118 ml Thionylchlorid
langsam auf 90 - 95 C erwärmt und bis zum Abklingen
der Salzsäureentxiricklung bei dieser Temperatur gehalten.
Beim Abkühlen erhält man das 4—Phthalimidino-piperidindion-2,6
in einer Ausbeute von 74- °/° der Theorie,
Schmelzpunkt 24-4- - 24-9°C nach Umkri st alii sation- aus
Essigsäure. ■
Beispiel 7 - ™
54-, 5 g Phthalimidinö-bernsteinsäure werden mit einer
Mischung von 150 ml Essigsäureanhydrid und 10,1 ml
Thionylchlorid bis zum Abklingen der Salzsäureentwick—
lung auf Rückflußtemperatur erhitzt. Beim Abkühlen -erhält, man das Phthalimidino-bernsteinsäureanhydrid in einer
Ausbeute von.".90 % der Theorie, Schmelzpunkt 192 - 196°C.
28,7 g der vorstehenden Verbindung werden mit 3y7? g
Harnstoff vermischt und etwa 15 Minuten auf 180 - 185°C
erhitzt. Nach Abkühlen und Ümkristallisation .aus Essigsäure
erhält man das J-Ph^haTimidino-pyrrolidindion-2,5
in einer Ausbeute von 72 °/° der Theorie, Schmelzpunkt
266 - 2700G.
30 g ß-Phthalimidino-glutarsäureanhydrid werden in 300 ml
absolutem Dioxan suspendiert. Unter Rühren tropft man 14-, 5 g Äthylamin zu und erwärmt auf 8O0C. Nach Abkühlen
009887/1935
wird der Niederschlag abgesaugt, mit Äther gewaschen und in 150 ml Wasser gelöst. Zu der filtrierten Losung gibt
man 10 ml konz. Salzsäure. Man läßt stehen, saugt
dann das ausgefallene ß-Phthalimidino-glutarsäure-N-äthylamid
at» und wäscht mit Wasser. Ausbeute 31 g, Schmelzpunkt 215°C - 217°C· Die getrocknete Amidsäure
wird nun 7 Stunden mit einer Mischung aus I30 ml
Essigsäureanhydrid und I30 ml Acetylchiprid unter
Rückfluß gekocht. Durch Abkühlen, gegebenenfalls nach
Einengen und Versetzen mit Zither erhält man das 1-Äthyl-4-phthalimidino-piperidindion-2,6
in einer Ausbeute von 24- g, Schmelzpunkt 191 - 195°C nach Umkristallisation
aus n-Butanol.
Analog Beispiel 8 erhält man durch Variation der Aminokomponente
folgende Verbindungen:
a) 1-Methyl-4-phthalimidino-piperidindion-2,6, Schmelzpunkt
190 - 193°C nac
glykolmonoäthyläther.
glykolmonoäthyläther.
punkt 190 - 193°C nach Umkristallisation aus Äthylen-
b) 1^n-Propyl-4-phthalimidino-piperidindion-2,6,
Schmelzpunkt 180 - 1820C nach Umkristallisation aus
n-Butanol.
c) 1-n-Hexyl-M— phthalimidino-piperidindion-2,6, Schmelzpunkt
119 - 1210G nach Umkristallisation aus Äthanol,
d) 1-Phen77-l-4-phthalimidino-piperidindion-2,6, Schmelzpunkt
236 - 241°C nach Umkristallisation aus Äthylenglykolmonoäthyläther.
-"
Patentansprüche 7
• 0 09##7/193 5 BAD
Claims (1)
- - ίο -Patentansprüche1) Phthalimidinderivate der allgemeinen FormelGOdadurch gekennzeichnet, daß R für ein Wasserstoff atom., für gegebenenfalls durch freie, veresterte oder verätherte Oxy- -oder Mercaptogruppen, durch Aminogruppen, Carboxylgruppen oder Halogenatome substituierte Alkyl—" oder Alkenylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder fir Aralkyl-, Cycloalkyl- oder Arylreste steht, und m und η die Zahlen 0,Ί oder 2 bedeuten, wobei die Summe von m und η Λ oder 2 beträgt.2) Phthalimidinderivate der allgemeinen FormelN-dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Wasserstoffatom für gegebenenfalls durch freie, veresterte oder verätherte Uxy- oder Mercaptogruppen, durch Aminogruppen, Carboxylgruppen oder Halogenatome substituierte Alkyl- oder Alkenylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder für Aralkyl-, Cycloalkyl- oder Arylreste steht.Neue Unterlagen (Art./SlAU^Nr.VSaUadeeÄndeiunflaflea.v.^ fl.lJu:^ -009887/1935 BAD ORIGINAL- 11 3S^ Phthalimid-inderiVB-fre der allgemeinen Formel- CO^-CH - MT-R- CO'dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Wasser ptoff atom, ί ί'Λν fef^ehen^nfalls durch freie, veresterte oder ver-Ht>i^rte Qry- oder Mercaptogruppen, durch Aminogruppen, O^T-hoy^1. pfm-npen oder Halogenatone substituierte A]Ic0-I-nduTi A"1 ken^'"1 reste mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen oder ffi-" Aral kyl -, Cycloalkyl- oder Arylreste steht.Pht>a"i imid^nderivate der allgemeinen PormelN - GH - GH„h/ I I 2·- OG GO"Rdadurch gekennzeichnet, daß R für ein ¥asserstoffatom, ^ür p-e^eh^p^nfall. r durch freie '. vpres.tre"°te oder ver— ^■"^rt0 Chr5*- oder Nercaptogruppen, durch Aminogruppen, Carboxylgruppen oder Halogenatome su*bsi7ituierte Alkyi-0^o-n Alkenylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen O-3""" für Aralkyl—, Cycloalkyl- oder Ar7rlreste steht.1^) ;5-PhthaliT"iidino--DiT>eridindion-2.6. · fi) ^- Pht^a"! im'; dino-piperidindion-? .f·. 7) ^-Phtahliin''dino-D^T-poiidindion—2. 5.009887/19358) Verfahren zur Herstellung von Phthalimidinderivaten der allgemeinen Formel .-CO.N-CH-CH0COOCworin R für ein Wasserstoffatom, für gegebenenfalls durch freie, veresterte oder verätherte Oxy- oder Mercaptogruppen, durch Aminogruppen, Carboxylgruppen oder Halogenatome substituierte Alkyl- oder Alkenylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder für .Aralkyl-, Cycloalkyl- oder Arylreste steht, und m und η die Zahlen 0, Ί oder 2 bedeuten, wobei die Summe von m und η 1 oder 2 beträgt,dadurch gekennzeichnet, daß mana) eine Säure der allgemeinen FormelN-CH - (CH2)- COOHIT-COOHm und η die vorgenannte Bedeutung habenoder eines ihrer funktioneilen Derivate mit einem Amin der allgemeinen Formel -■'■■■ =- H2N-R IIIworin R die vorgenannte Bedeutung hat009887/1935BAD ORIGINAL1070443oder mit einer Verbindung, die unter den Reaktions-"bedingungen ein 1min der Formel III liefert,, .umsetzt, oder"b) ein voo einem Amin der Formel III abgeleitetes Mono- oder BiaBiid einer Säure der Formel II zu einer .Verbindung der allgemeinen Formel I, vorzugsweise durch Erhitzen,, cyclisiert·O09887/19.3S
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