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DE1643458C3 - N-(2-Alkoxybenzoyl)-p-aminobenzoesäure-aminoalkylester sowie deren quartäre Methylammoniumderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

N-(2-Alkoxybenzoyl)-p-aminobenzoesäure-aminoalkylester sowie deren quartäre Methylammoniumderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number
DE1643458C3
DE1643458C3 DE19671643458 DE1643458A DE1643458C3 DE 1643458 C3 DE1643458 C3 DE 1643458C3 DE 19671643458 DE19671643458 DE 19671643458 DE 1643458 A DE1643458 A DE 1643458A DE 1643458 C3 DE1643458 C3 DE 1643458C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
aminobenzoic acid
ethyl ester
alkoxybenzoyl
methyl
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE19671643458
Other languages
English (en)
Other versions
DE1643458A1 (de
DE1643458B2 (de
Inventor
Mario Dr. Ghelardoni
Nicola Dr. Pisanti
Filippo Dr. Giarre Catania Russo
Giovanna Dr. Florenz Volterra
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
A Menarini SAS
Original Assignee
A Menarini SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by A Menarini SAS filed Critical A Menarini SAS
Publication of DE1643458A1 publication Critical patent/DE1643458A1/de
Publication of DE1643458B2 publication Critical patent/DE1643458B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1643458C3 publication Critical patent/DE1643458C3/de
Expired legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • E—FIXED CONSTRUCTIONS
    • E05—LOCKS; KEYS; WINDOW OR DOOR FITTINGS; SAFES
    • E05B—LOCKS; ACCESSORIES THEREFOR; HANDCUFFS
    • E05B65/00—Locks or fastenings for special use

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

R3
in der R n-C,- bis C1 ,-Alkyl. R1 Wasserstoff oder Chlor, Y Äthylen oder Propylen und R2 oder R3 jeweils Methyl oder Äthyl bedeuten oderzusammen den Piperidinring biiden, sowie deren quartäre Methylammoniumdenvate.
2. N-P-in-OctyloxyJ-benzoylJ-p-aminobenzoesäure-(/?-diäthyl-methyl-ammonium)-älhylestcrbromid bzw. -jodid.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein gegebenenfalls in 5-SteIlung durch Chlor substituiertes 2-AIkoxybenzoylchlorid mit einem entsprechenden p-Aminobenzoesäuredialkylaminoalkylesler oder die entsprechende N-(2-Alkoxybenzoyl)-p-aminobenzoesäure mit dem Dialkylaminoalkylchlorid. oder das N-(2-Alkoxybenzoyl)-p-aminobenzoylchlorid bzw. einen N-(2-AlkoxybenzoyI)-p-aminobenzoesäurcester mit dem Dialkylaminoalkohol umsetzt, sowie gegebenenfalls mit entsprechenden Methylierungsmitteln wie üblich quaternierl.
40
Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen fr gelegten Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung. Die quartären Salze entsprechen der folgenden Strukturformel:
COO Y-N
CH,
R3
55
in der X Bromid, Chlorid. .Iodid oder Sulfat bedeutet. Solche Verbindungen sind /.. U.:
60
1. N-(2-Mcthoxybenzoyl)-p-aminobenzocsäure-(/fdiäthylamino)-äthylester (R = CH,; R' = H ; Y = (CH2),; R2 = R3 = C,H5); Schmp.: 57 bis 590 c·..
2. N-(2-Äthoxybenzoyl)-p-aminobcn7.ocsäurc-(/J(-
diäthylamino)-älhylester (R = C2H5; R'=H; Y=(CH2)2; R2= R3 = C,H5); Schmp.: 94 bis 96° C.
N-(2-Äthoxybenzoyl)-p-aminobenzoesäure-(amethvl-/J-dimethylamino)-äthylester (R = C2H,-
R' = HrY = CH3-eH-CH2;R2 = R3 = CH3): Schmp.: 106 bis 1090C.
N-(2-Äthoxybenzoyl)-p-aminobenzoesäure-(ßpiperidino)-äthylester (R = C2H5; R1= H; Y=(CH,),; R2 = R3 = C5H1O); Schmp.: 135 bis 13-7°C
js].[2-(n-Butoxy)-benzoyl]-p-aminobev: .säure-(/}-diäthylamino)-äthylester (R= n-C4Hq; R1 = H; Y = (CH,)2; R2 = R3 = C2H5); Schmp.: 81 bis 82° C.
6. N-[2-(n-Amyloxy)-benzoyl]-p-aminobenzoesäure-(ß-diäthylamino)-äthylester (R = n-C5Hn; R1 = H; Y = (CH2),; R2 = R3 = C2H5); Schmp.: 70 bis 72° C.
7. N-rXn-OctyloxyJ-benzoylJ-p-aminobenzoesäure-(/?-diäthyJamino)-ät hy tester (R = n-C8H,7; R1 = H; Y = (CH2),: R2 = R3 = C2H5); Schmp.: 41bis42nC.
8. N-[2-(n-Nonyloxy)-benzoyl]-p-aminobenzoesäure-(ß-diäthylamino)-äthylester (R = n-CqH „; R1 = H; Y = (CH2)2; R2 = R3 = C2H5); Schmp.: 127 bis 129°C (Hydrochlorid).
9. N-[2-(n-Decyloxy)-benzoyl]-p-aminobenzoesäure-(i?-diäthylamino)-äthylester (R = n-C10H2l; R1 = H;Y = (CH2)2;R2 = R3 = C2Hs);Schmp.: 132 bis 134" C (Hydrochlorid).
10. N-[2-(n-Dodecyloxy)-benzoyl]-p-aminobenzoesäure-(^-diäthylamino)-äthylester (R = n-CUH25; R1 = H; Y = (CH2)2; R2 = R3 = C2Hs); Schmp.: 140 bis 142" C (Hydrochlorid).
11. N-(2-Methoxy-5-chlorbenzoyl)-p-aminobenzocsäure-(/?-diäthy lamino)-äthylester (R=CH1; R1 =CI;Y =(CH2)2;R2 = RJ=C2Hs):Schmp.: 81 bis 82° C.
12. N-(2-Äthoxy-5-chlorbenzoyl)-p-aminobenzocsäure-(^-diäthylamino)-äthylester (R = CH5; R' = Cl: Y = (CH2)2; R2 = R3 = CH 5); Schmp.: 111 bis 113" C.
13. N-P-in-ButoxyJ-S-chlorbcnzoylJ-p-aminobenzoesäurc-(/i-diäthylamino)-äthylester (R = n-C4H,; R1 = Cl; Y = (CH2),; R2 = R3 = CH5): Schmp.: 86 bis 87° C.
14. N-ß^n-AmyloxyVS-chlorbcnzoyll-p-aminobenzoesäure-(/?-diäthylamino)-äthylesler (R = H-C5H1,; R1= Cl; Y= (CH2J2; R2 = R3 = C2H,); Schmp.: 85 bis 86" C.
15. N-P-Oi-OctyloxyH^-chlorbenzoylr-p-aminobenzocsäure-(J?-diathylamino)-äthylester (R = n-CgHl7; R1 = Cl; Y = (CH,)2; R2 = R3 = C2H5); Schmp.: 63 bis 64° C.
Entsprechende Salze sind z. B.:
16. N-(2-Methoxybenzoyl)-p-aminobenzoesäure-(ß-diäthyl-methyl-ammonium)-äthylestcr-jodid
2 3
X = J); Schmp.: 198 bis 200"C.
17. N-(2-Äthoxybcnzoyl)-aminobcnzoesäure-(//-mcthyldiälhyl-methyl-arnmonium)-äthylcsier-jodid (R =CH5:R' = H;Y = (CH2),;R2 = R3^C2II5;
18. N-(2-Älhoxybenzoyl)-p-aminobenzoesäure-(amethyl-/?-trimelhyl-ammonium)-äthylcster-jodid (R = C,H5; R''=H; Y = CH,-CH-CH2; R2 = R5 = CH,; X = J); Schmp.: 212 bis 214CC (Zers.).
19. N-(2-Äthoxybenzoyl)-p-aminobenzoesäure-[0-(N-methyl)-piperidinium]-äthylester-jodid (RCHR1 HY(CH)R2R3
(25; ;(CH2)2;RR C5H1O;
X = J); Schmp.: 238 bis 239° C (Zers.).
20. N-P-tn-ButoxyJ-benzoylj-p-aminobenzocsäure-(/J-diäthyl-methyl-ammonium)-äthylester-jodid (R = Ii-C4H9; R^H; Y = (CH2J2; R2 = R3 = C2H5; X = J); Schmp.: 155 bis 157°C.
21. N-P-(n-Amyloxy)-benzoyl]-p-aminobenzoesäure-(/J-diäthyl-methyl-ammonium)-äthylesier-jodid (R = Ii-C5H11; R' = H; Y = (CH2J2; R2 = R3 = C2H5; X=J); Schmp.: 163 bis 166°C.
22. N-P-in-OctyloxyJ-benzoylj-p-aminobenzoesäure-(j?-diäthyl-methyl-ammonium)-äthylester-jodid (R=Ii-C8Hn; R' = H; Y = (CH2)2; R2 = R* = ,5 C2H5; X=J); Schmp.: 136 bis 138°C.
23. N-[2-(n-Octyloxy)-benzoyl]-p-amiiiobenzoesäure-(/i-diäthyl-methyl-ammoniumj-äthylester-bromid (R = Ii-C8H17; R' = H; Y = (CH2)2; R2=R3 = C2H5; X = Br); Schmp.: 166 bis 168°C.
24. N-[2-(n-Nonyloxy)-benzoyl]-p-aminol>enzoesäure-(/?-diäthyl-methyl-ammonium)-äthylester-bromid (R = Ii-C9H19; R1 = H; Y = (CH2J2; R2 = R-1 = C2H5; X = Br), Schmp.: 147 bis 149°C.
25. N-[2-(n-Nonyloxy)-benzoyl]-p-aminobenzoesäure-(/Wiäthyl-methyl-ammonium)-äthylesier-jodid (R = Ii-C9H19; R'=H; Y = (CH2J2; R2=R3 = C2H5; X = J); Schmp.: 127 bis 1300C.
26. N-[2-(n-Decyloxy)-benzoyl]-p-aminobenzoesäure-(^-diäthyl-methyl-amnionium)-äthylester-jodid (R = n-C10H21; R1 = H; Y = (CH2J2; R2 = R3 = C2H5; X = J); Schmp.: 115 bis tl7°C.
27. N-[2-(n-Dodecyloxy)-benzoyl]-p-aminobenzoesäure-(y?-diäthyl-methyl-ammonium)-äthylesterjodid (R = Ii-C12H25; R' = K; Y = (CH2J2; R2 = R3 = C2H5; X=J); Schmp.: 81 bis 83°C.
28. N-(2-Äthoxy-5-chlorbenzoyl)-p-ami:nobenzoesäurc-(/?-diäthyl-methyI-ammonium)-äthyiesterjodid (R = C2H5; R' = C1; Y = (CH2J2; R2 = R3 = C2H5; X = J); Schmp.: 207 bis 2090C.
Diese Verbindungen weisen eine überlegene antispasmische bzw. spasmolytische Wirkung und coronarerweitermde Eigenschaften auf.
Die Verfahren werden zunächst an Beispielen (1, Λ bis D) der Herstellung des N-[2-(Buloxy|-bcr.zoyl]-p - aminoberizocsäure - (/; - diätliylamino) - äthylestcrs (Substanz 5) erläutert.
Beispiel 1 so
A. 21.20 g (0,1 Mol) o-Butoxybenzoylchlorid und wäßrige lOprozentige NaOH werden bei Raumtemperatur unter Rühren langsam zu 23,63 g (0,1 Mol) p-Aminobenzoesäure-(/J-diäthylamino)-äthylester in cm' Wasser derart zugetropft, daß die Reaktionsmischung leicht alkalisch bleibt. Nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung I Stunde lang gerührt.
Danach wird der Niederschlag abgetrennt, getrocknet und aus Hexan umkristallisiert. Schmp.: 81 bis 82°C.
B. Zu 31,3 g (0,1 Mol) N-[2-(n-Butoxy)-benzoyl]-paminobenzoesäure in 300 cm3 Äthanol werden 4 g (U, 1 Mol) feingemahlenes NaOH zugesetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde am Rückflußkühler erwärmt. Danach werden 20,25 g (0,15 Mol) ß-Diäthylaminoäthylchlorid langsam unter Rühren zugetropft und weitere 4 Stunden erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das entstandene Natriumchlorid abfiltriert. Das Lösungsmittel sowie der Überschuß der Base werden unter reduziertem Druck abdestilHert. Der aus Hexan umkristallisierte Rückstand weist einen Schmelzpunkt von 81 bis 82° C auf.
C. Zu 11,7 g (0,1 Mol) 0-Diäthylaminoäthanol in 200 cm3 wasserfreiem Pyridin werden 34,7 g (0,1 Mol) N-[2-(n-Butoxy)-benzoyl]-p-aminobenzoylchlorid vorsichtig zugetropft und die Mischung in einem Wasserbad 3 Stunden lang erwärmt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abgetrennt, der Rückstand mit Wasser aufgenommen, alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Aus den gesammelten Ätherextrakten, die durch die Abtrennung des Lösungsmittels wasserfrei sind, verbleibt ein Rückstand, der aus Hexan umkristaüisiert einen Schmelzpunkt von 81 bis 82CC aufweist.
D. Ein Gemisch aus 34.1 g (0,1 Mol) N-[2-(n-Butoxy)-benzoyl]-p-aminobenzoesäureäthylester und 117 g (1 Mol) 0-Diäthylaminoäthanol wird mit einer Lösung von 0.34 g Natrium in 25 g /?-Diäthylaminoäthanol versetzt und unter vermindertem Druck bis zur Trockene destilliert. Der Rückstand zeigt nach wiederholtem Umkristallisieren aus Hexan einen Schmelzpunkt von 81 bis 820C.
Zur Herstellung der erfindungsgemäße Verbindungen kann man auch eine substituierte N (2-Alkoxybenzoyl)-p-aminobenzoesäure mit einem Aminoalkohol in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure oder einen substituierten N-(2-Alkoxybenzoyl)-p-aminobenzoesäure-chloralkylesler mit einem Amin umsetzen.
Die Salze können durch Reaktion der entsprechenden tertiären Aminoalkylester mit Methylierungsmitieln. wie Methylchlorid, Methylbromid. Methyljodid oder Methylsulfat, gewonnen werden:
Beispiel 2
Herstellung des Salzes N-[2-(n-Butoxy)-benzoyl]-p-aminobenzoesäure-(/?-diäthyl-methyl-ammonium)-äthylester-jodid (Substanz 20).
Zu 41.25 g (0.1 Mol) p-[2-(n-Butoxy)-benzoyl]-aminobenzoesäure-(ß-diäthylamino)-äthylester (Substanz 5) in 400 cm3 Äthanol werden 28,4 g (0.2 Mol) Methyljodid zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt. Nach Stehen über Nacht wird der Niederschlag abgetrennt. Er weist nach dem Umkristallisieren aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 155 bis 157°C auf.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. N-(2-Alkoxybenzoyl)-p-aminobenzoesäureaminoalkylester der allgemeinen Formel
OR D2,
CONH
COO-Y-N
IO
DE19671643458 1966-09-27 1967-09-15 N-(2-Alkoxybenzoyl)-p-aminobenzoesäure-aminoalkylester sowie deren quartäre Methylammoniumderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE1643458C3 (de)

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IT2251966 1966-09-27
IT1042966 1966-09-27

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DE1643458A1 DE1643458A1 (de) 1971-05-27
DE1643458B2 DE1643458B2 (de) 1974-10-17
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E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977