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DE1668658C3 - 16alpha-Methyl verbindungen der Pregnanreihe sowie Verfahren zu deren Herstellung. Ausscheidung aus: 1418390 - Google Patents

16alpha-Methyl verbindungen der Pregnanreihe sowie Verfahren zu deren Herstellung. Ausscheidung aus: 1418390

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DE1668658C3
DE1668658C3 DE1668658A DE1668658A DE1668658C3 DE 1668658 C3 DE1668658 C3 DE 1668658C3 DE 1668658 A DE1668658 A DE 1668658A DE 1668658 A DE1668658 A DE 1668658A DE 1668658 C3 DE1668658 C3 DE 1668658C3
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methyl
water
fluoro
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acid
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DE1668658A
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Carl Djerassi
Howard J. Ringold
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Syntex SA
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Syntex SA
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    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P33/00—Preparation of steroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07J—STEROIDS
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Description

worin X, Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, X2 Fluor oder Chlor, Y eine /J-Hydroxygruppe mit finem Η-Atom oder eine Oxogruppe und R eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeutet, und ihre 1-Dehydroderivate, ausgenommen wenn hergestellt nach den Verfahren der deutschen Patente I 150 385, 1 201 344 und 1 236 503.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die veresterten Gruppen sich von der Trimethylessigsäure ableiten.
3. Verfahren zur Herstellung von 16«-Methyl Verbindungen der Pregnanreihe der allgemeinen Formel
CH,R
(I)
worin X1 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, X2 Fluor oder Chlor, Y eine /i-Hydroxvgruppe mit einem Η-Atom oder eine Oxogruppe, R eine freie «der veresterte Hydroxygruppc bedeutet, und ihren 1 -Dchydro-Derivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel
CH1R
worin X1 und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, in 3-Stellung ketalisiert. die erhaltenen l5-3-Ketale mittels einer Persäure in die 5«.6.<-Fpoxvde überfuhrt und diese mit Borlrifiuorid behandelt oder daß man Verbindungen der allgemeinen Formel Il in die l"V5-3-Enolüther überführt und diese mit einem Chloricrungsinitlel behandelt, erhaltene 5«-Hydroxy-6fi-haloverbindungen oder
!^^-Chlorverbindungen in an -.ich bekannter Weise in die entsprechenden l4-3-Oxo-6.i-halogensteroide überführt und. wenn erwünscht, in diesen in 1(2)-Slellung nach an sich bekannten Methoden eine Doppelbindung einführt und/oder eine 11-Oxogruppe zur /i-Hydroxygruppe reduziert und oder eine freie Hydroxylgruppe in 21-Stellung verestert, und/oder ketalisierte Oxogruppen in Freiheit setzt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Bortrifluorid in Form von Bortrifluorid-Atherat verwendet.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 3 und 4. dadurch gekennzeichnet, daß man 16u-Methyl-3.20 - bisäthylendioxy - 5u,6u - oxido - pregnan-17,i.21-diol-l 1-on als Ausgangsstoff verwendet.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Steroide der allgemeinen Formel
CO
worin X1 Wasserstoff. Fluor, Chlor oder Brom. X2 Fluor oder Chlor, Y eine /i-Hvdroxygruppe mit einem Η-Atom oder eine Oxogruppe und R eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeutet, und ihre 1-Dehydrodenvate. ausgenommen wenn hergestellt nach den Verfahren der deutschen Patente 1 15O3S5. 1 201 344 und I 236 503, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die neuen Verbindungen der Formel I stellen wichtige pharmakologisch wirksame Verbindungen dar. So weisen sie eine hohe antiinflammatorische und glucocorticoide sowie eine thymolytische Wirksamkeit auf. Genannt sei z.B. das I1 4-6«-Fluor-16(i-methyl - I l,i. 17a,21 - trihvdroxy - pregnadien » 3.20 - dion oder das entsprechende 9«-Fluor-derivat und ihre Ester.
Die Verbindungen 6«-Fluor-16«-methyl -prednisolon (=1), 6«.9u-Difluor-16«-methyl-prednisolon (=2) und 6«.9«-Difluor-16«-methyl - prednisolontrimcthylacetal (= 3) wurden mit Dexamethason [= Millicorten = 9«-Fluoi - 16«-meth\l-prednisolon I=VSl)] bzw. dessen Trimethylacetäi (= VS 2) in bezug auf ihre antiinflammatorische Wirkung, gemessen am Fremdkörper-Granulomtest. verglichen. (Für diese Testmethode s. die Publikationen: Meier R.. S c h u I e r W.. D e s a u I I e » P.A.: Experientia 6. 469. 1950: D c s a u 11 c s P. A.. M e i c r R.: Schw.Med. Wschr.87. 269. 1957: Meier R.. Des a u 1 I e s P. A.: Arch. exp. Path. Pharm. 230. 73. 1957).
l'ni eine bessere Libersicht zu erhalten, sollen die Substanzen im folgenden mit den oben gewühlten Bezeichnungen 1. 2. 3 bzw. VS 1 und VS 2 angeführ' werden.
Die Verbindung 1 hai sich wenigstens so gii! wie Dexamethason im Fremdkörper-Granulomtesl er wiesen.
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Bei der Verbindung 2 ist die entzündungshemmende Wirkung nach oraler Verabreichung bedeutend stärker als diejenige des Dexamethasons. überdies zeigt sich in diesem Falle auch eine Steigerung der Wirkung bei der subcutanen Verabfolgung. Nach subcutaner Applikation ist die Wirkung etwa dreimal, nach peroraler Verabreichung usw. zweimal stärker als bei Dexamethason:
Tabelle 1
Wirkungsvergleich im Fremdkörper-Granulomtest
Präparat
ED50*) in mg kt:
subcutan I peroral
0.10
0,04
0,07
0,025
*| ED51, = Dosis, die die Hälfte des maximal möglichen Effektes hervorruft (hier die Hemmung des Wachstums des Fremdkörperpranuloms um 100 mg, verglichen mit Kontrollgranulomen von :(K) mg).
Bei der Verbindung 3 handelt es sich um einen 6<.--Fluoro-dexamethason-ester von spezifisch besonders hoher lakaier Aktivität. Verglichen mit VS 2 erweist sich die Verbindung 3 hinsichtlich ihrer experimentellen lokalen Entzündungshemmung etwa lOmal wirksamer.
Die Ester der Steroide obiger Formel sind Vorzugsweise solche von Carbonsäuren mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, die gesättigt oder ungesättigt, geradkettig, verzweigt, cyclisch, cycloaliphatisch oder unsubstituiert oder substituiert sein können, z. B. mittels Halogen oder Methoxygruppen. Von den Estern sind in erster Linie die Acetate, Propionate, Butyrate. Hemisuccinate, Capronate, Benzoate. Trimcthylacetate, Phenoxyacetate, Cyclopentylpropicnate. Phenylpropionate und Chlorpropionate zu erwähnen.
Das Verfahren der vorliegenden Anmeldung ist dadurch gekennzeichnet, daß man 5u,6«-Oxidoverbinduncen der Formel
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worin X1 und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, in .VStellung kelalisiert. die erhaltenen Γ-3-Ke-UiI--mit einer Persäure in die 5u.6r/-Epoxyde überfuhr! und diese mit Bortrifiuorid behandelt oder daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II in die ll°- 3-Enoläther überführt und diese mti einem ChlorierungsmiUel behandelt, erhaltene 5u- HydroxY-fv'-haloverbindungeii oder l4-ft/(-Chlorverbindungen in an sich bekannter Weise in die entsprechenden l4-3-( Ko-6«-halogen-steroidc überführt, und wenn erwünscht, in diesen in 1(2)-Stcllung nach an sich bekannten Methoden eine Doppelbindung einführt und oder eine 11-Oxogruppc zur //'-1 lvdrox>gruppe rcdii/icri und oder eine freie Hydroxylgruppe in 21-Sicllimg verestert und/oder kalalisierlc Oxogrtippen in i-'reiheit setzt.
fr5 Nach einer Verfahrensvariante ketalisiert man den Ausgangsstoff in 3-Stellung, überführt das P-3-Kelai mittels Persäure in das 5u,6«-Epoxyd, behandelt das Epoxyd mit Bortrifiuorid und anschließend mit einer starken Säure, wobei die entsprechenden . 14-3-Keto-6a-fluor-pregnene erhalten werden.
Zur Ketalisierung behandelt man den Ausgangsstoff mit einem Alkohol, insbesondere mit Äthylenglykol, in Gegenwart eines Katalysators, z. B. p-Toluolsulfonsäure.
Die erhaltenen J5-3-Ketale werden anschließend durch Oxydation mittels organischen Persäuren, z. B. Benzopersäure oder Phthalmonopersäure, in die entsprechenden 5a,6u-Epoxyde überführt.
Die 5a,6(z-Epoxyde werden mit Bortrifluorid-Ätherat in Benzollösung behandelt; als Zwischenprodukte erhält man die Sa-Hydroxy-o/Mialogen-S-ketale, die nach Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Eisessig die gewünschten Endstoffe ergeben.
Nach einer zweiten Variante werden die Ausgangsstoffe in die l35-3-Enoläther überführt, mit einem Chlorierungsmittel behandelt und erhaltene l4-3-Keto-6p'-chlorverbindungen mit Chlorwasserstoffsäure in Eisessig in 6-Stellung isomerisiert.
Die 3-Enoläther, die man z. B. durch Behandlung der Ausgangsstoffe mit Orthoameisensäureester und einem Alkohol in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Schwefelsäure erhält, werden zur Chlorierung mit unterchloriger Säure, insbesondere mit solchen Mitteln umgesetzt, die während der Reaktion unterchlorige Säure abgeben, beispielsweise mit N-Chlor-amiden. -imiden. -sulfonamiden. Hypochloriten von Alkalioder Erdalkalimetallen, ferner mit Phenyljodosodichlorid. So kann man beispielsweise mit N-Chlorsuccinimid oder N-Chloracetamid in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Aceton. Dioxan usw.. in Gegenwart von Natriumacetat oder F.isessig arbeiten.
Für die Einführung einer 1(2)-Doppelbindung in die erhaltenen l4-3-Keto-6u-halogen-pregnene verwendet man besonders das Dehydrierungsverfahren mil Selendioxyd oder seleniger Säure in einem tertiären Alkohol. z.B. tert.-Butyl- oder Amylalkohol, wobei vorteilhaft in Gegenwart einer organischen Base. z. B. Pyridin. gearbeitet wird.
Für die Reduktion einer 11-Oxo- zur 11/f-Hydroxygruppe eignen sich in erster Linie komplexe Hydride von Leichtmetallen, z. B. Lilhiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid. Für diese Reduktion ist es vorteilhaft, die Kelogruppen in 3- und 20-Stelkmg zu schützen, z. B. durch Ketalisierung.
Zur Veresterung in 21-Stellung werden die entsprechenden !!-Hydroxyverbindungen in an sich bekannter Weise, z. B. mit Anhydriden der obengenannten Carbonsäuren in Gegenwart von organischen Basen, z. B. Pyridin. umgesetzt. Bei der obenerwähnten Behandlung der 5<i-Hydrox\-6/Mluor-steroide mit einer starken Säure werden normalerweise sämtliche Ketalgruppen gespalten. Sollte dies nicht eingetreten scm. so kann nach der Einführung des 6«-Fluoratoms auf beliebiger Stufe eine Ketalgruppe. z. B. in 20-Slcllung. in an sich bekannter weise gespalten werden.
In den obengenannten Ausgangsstoffen sind die koalisierten Gruppen und in erster Linie solche, die sich von nicdcraliphatischcn zweiwertigen Alkoholen ableiten. z.B. Äthylcndioxy- oder Propylendiox\- gruppcn. Die Ausgangsstoffe werden aus entsprechenden I4-3.20-Dioxoverbindung.vi in an sieh bekannter Weise. z.B. durch Behandlung mil Äthylenghkol in
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Gegenwart eines Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure und anschließende Oxydation mit einer organischen Persäure, z. B. Benzoepersäure oder Phthalraonopersäure hergestellt.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Mischung von löu-Methyl-cortison. 150 ml abs. Benzol, 60 ml abs. Äthylenglykol und 80 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat wird 12 Stunden unter kontinuierlicher Entfernung des gebildeten Wassers gekocht. Zur einsgekühlten Mischung gibt man eine wäßrige Lösung von Natriumbicarbonat. trennt die organische Schicht ab. wäscht sie mit Wasser, trocknet und dampft sie ein. Man erhält das 16a-Methyl-3,20-bisäthy]endioxy-P-preanen-17a,21 -diol-11-on.
4 g der obigen Verbindung löst man in 80 ml Chloroform, kühlt auf 0 ab, vermischt mit 1.2 Moläquivalenten Monoperphthalsäure in Äther und läßt 16 Stunden im Dunkeln bei 0 bis 5 stehen. Die Mischung wird dann mit Wasser versetzt, die organische Schicht mit wäßrigem Natriumbikarbonat und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Aceton—Hexan liefert das 16a-Methyl-\20-bisüihylendioxy-5(i,6(i-oxido-pregnan-17(i.21-diol-l 1-on.
Zu einer Lösung von 3 g der obigen Verbindung in 300 ml Benzol -Äther (1:1) gibt man 3 ml Bortrifluorid-Ätherat. läßt 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen und verdünnt anschließend mit Wasser. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Chromatographie an neutralem Aluminiumoxyde erhält man das 16d-Methyl-6/Mluor-3,20-bisäthylendioxy-pregnan-5a.l7a.21-triol-l 1-on.
Eine Mischung von 2 g dei obigen Verbindung. 15 ml Pyridin und 6 ml Acetanhydrid läßt man über Nacht bei Raumtemperatur stellen, gießt in Wasser, erwärmt ' , Stunden auf dem Wasserbad, kühlt ab. nutseht ab. wäscht mit Wasser, trocknet und krislallisiert aus Aceton Hexan, wobei d;is 16«-Methyl-6// - fluor - 3.20 - bisälhylendioxy - pregnan - 5a.17a. 21 -triol-1 l-on-21 -acetal erhalten wird.
Pinen langsamen Strom trockenen Chlorwasserstoff leitet man bei 15 während 4Stunden in eine Lösung von 1.5 g der obigen Verbindung in H)OmI Eisessig. Dann gießt man in Wasser, nitriert und wäscht mit Wasser. Nach Kristallisation aus Aceton Hexan erhall man das 16a-Methyl-6a-fluor-cortison-21-acelat. K 229 bis 230 C. Isomerisiert man in derselben Wei^e vor der Vcrestrung. so erhält man das 16(i-Mcthyl-6<i-duor-cortison vom F. 226 C.
Line Mischung von 0.5 g der obigen Verbindung. 25 ml lerl.-Butanol. 0.2 g Selendioxyd und 0.1ml Pyridin kocht man wählend 4S Stunden in Stickstoff- f>o atmosphäre am Rückfluß, nitriert über Celitc und wäscht mit wenig terl.-Bulanol nach. Die vereinigten Filtrate dampft man im Vakuum ein. Den Rückstand kocht man 1 Stunde mit Kohlcnpulvcr in Acetonlösung, filtriert, dampft ein und erhall nach Giro- ft5 matographie an gewaschenem Aluininiumowd das 16k - Methyl - 6« - fluor - prcdnisonacctat: F. 215 bis 217 C.
Eine Suspension von 1 g lou-Melhyl-oa-fiuor-prednison-acetat in 10 ml absolutem Methanol behandelt man in Stickstoffatmosphäre mit 10 ml einer Lösung von 60 ms Natrium in absolutem Methanol und läßt 1 Stunde bei 0 stehen. Dann werden gesättigte Kochsalzlösung und einige Tropfen Essigsäure zugegeben. Das ausgefallene Produkt wird abgenutscht und aus Aceton—Hexan kristallisiert, wobei das 16«--Methyl-6a - fluor - prednison erhalten wird; ).mai Äthanol = 236 mu. log = 4.17.
In analoger Weise erhält man ausgehend von lo.i-Methyl-Qu-fluor-hydrocortison das 16«-Methyl-6fi,9(i - difluor - prednisolon vom F. 261°C, welches sich, wie oben beschrieben, z. B. mit Acetanhydrid oder Trimethylessigsäurechlorid verestern läßt. Man erhält so das entsprechende 21-Acetat (F. 279 C) bzw. Trimethylacetat. das in zwei Modifikationen vorkommt. Die eine Modifikation schmilzt bei 229 bis 230-C, mit Sintern ab etwa 220"C, die andere schmilzt bei 254 bis 255CC unter Sintern von 25 Γ C an. [α] ν + 72,7 ± Γ (C- = 1.034% in Dioxan); ?.max (Feinsprit) 238 bis 239 mu/V = 16 600 bis 16900).
Beispiel 2
Eine Lösung von 4 g loa-MethyWu-fluor-hydiocortison-21-acetat in 28 ml absolutem Dioxan behandelt man mit 4 ml Orthoameisensäureäthylester und 120 mg p-Toluolsulfonsäure und rührt die Mischung während 30 Minuten. Dann werden unter Kühlen und Rühren 10 ml Pyridin und 400 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, verdampft und aus Methanol -Wasser kristallisiert, wobei das 16n-Methyl-9<i-fluor-3-äthoxyli?-pregnadien-Il/il7«,21 -lriol-20-on -21 -acetat erhallen wird.
3 g dieser Verbindung löst man in 90 ml Aceton, kühlt aui'O ab und vermischt mit 1,6 g wasserfreiem Natriumacetat. 3 g N-Chlorsuccinimid und 1,5 ml Eisessig. Die Mischung wird 3 Stunden bei 0 bis 5 gerührt, dann mit 500 ml Eiswasser verdünnt und über Nacht bei 0 stehengelassen. Der Niederschlag wird abgenutscht. mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äther -Aceton, enthaltend einige Tropfen Pyridin. kristallisiert, wobei das 16a-Methyl-6/i-chlor-9«-fluor-hydrocortison-21-acetat erhalten wird.
Durch eine Losung von 2 g der obigen Verbindung in 100 ml Eisessig leitet man unterhalb 15' einen trockenen Chlorwasserstoffgassirom. Nach 4Stunden gießt man in Wasser, nulschl ab, wäscht mit Wasser und kristallisiert aus Aceton -Hexan, wobei das 16.!- Methyl -öa-chlor^u-fluor-hydrocortison- 21 -acetal erhalten wird. /.,„,„ = 233 ηΐμ · log »■■ = 4,15.
Analog den Angaben in den vorhergehenden Beispielen läßt sich die obige Verbindung mittels Selendioxyd in tert.-Butanol zum 16a-Methyl-6u-chlor-9(i-fluor-prednisolon-21-acetat dehydrieren. IR-Banden bei 5.74: 5.80: 6.00: 6.15; 6.26 und 8,15 μ.
In analoger Weise erhält man ausgehend vom 16a - Melln !cortison - 21 - acetal das 16a - Methyl-6(j - chlorcortison - 21 - acetal; /.max = 234 πΐμ: log,· = 4.17.
Beispiel 3
1 ii 16<i-Met hy 1-6a-chlor-9ii-fluor-hydrocorlison-21-acetat (Beispiel 2) wird in 10 ml abs. Methanol
suspendiert und mit einer Natriummethvlatlösung (erhalten durch Auflösen von 60 mg Natrium in 10 ml abs. Methanol) versetzt. Die Mischung rührt man V2 Stunde bei 0 in Stickstoffatmosphäre und gießt dann in 100 ml gesättigte Kochsalzlösung, enthaltend
einige Tropfen Essigsäure. Der Niederschi; genutscht. mit Wasser gewaschen, getrocki Aceton -Hexan kristallisiert, wobei das fr« th\ 1-6.1-chlor-*).i-fluor-hydrocortison err /.,„„, (Äthanol) = 233 rau: 'lon / = 4.10.

Claims (1)

668 658 Patentansprüche:
1. lou-Meihylverbindungen der Pregnanreihe der allgemeinen Formel
CH,R
(D
DE1668658A 1958-07-09 1959-07-03 16alpha-Methyl verbindungen der Pregnanreihe sowie Verfahren zu deren Herstellung. Ausscheidung aus: 1418390 Expired DE1668658C3 (de)

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