DE1643036B2

DE1643036B2 - Neue 11 beta-halogensteroide, diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE1643036B2
Application number: DE1967SC041166
Authority: DE
Inventors: Henry Dr.; Kerb Ulrich Dr.; KoIb Karl Heinz Dr.; Wiechert Rudolf Dr.; Gerhards Erich Dr.; 1000 Berlin Laurent
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1967-08-16
Filing date: 1967-08-16
Publication date: 1976-04-15
Also published as: DK121082B; NL161766C; US3743741A; CS166686B2; NL161766B; SE339827B; BE719577A; US3609171A; ES357225A1; IE32269B1; FI45444C; FI45444B; NL6811753A; AT280501B; GB1240719A; IE32269L; DE1643036A1; FR8096M; FR1601117A

Description

"5

worin R Wasserstoff oder einen Acylrest und X und Y Halogen bedeuten, wobei das Molekulargewicht von Y gleich oder größer als das von X ist.

2. 6a,l l/^-Difluor-9-chlor-21 -acetoxy- 16<t-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion.

3. 6«,1 Iß - Difiuor - 9 - chlor - 21 - butyryloxy-1 ofz-methyl-1 ,^pregnadien-ß^O-dion.

4. 6(j,ll/y-Difluor-9-chlor-21-trimethylacetoxy-16<i-methyl-l ,4-pregnadien-3,20-dion.

5. 6«-Fluor-9,ll^-dichlor-21 -acetoxy- 16u-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion.

6. 6«-Fluor-9,l l/i-dichlor^l-nitryloxy-lou-methyl-1 ^-pregnadienO^O-dion.

7. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formel 1

35

(1)

-CH,

45

8. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen gemäß Ansprüchen 2 bis 6.

9. Verfahren zur Herstellung von neuen Steroiden der allgemeinen Formel I

55 CH₂OR

C=O

CH,

60

(D

und Y Halogen bedeuten, wobei das Molekulargewicht von Y gleich oder größer als das von X ist, dadurch gekennzeichnet, daß man an die I^9|U'-Doppelbindung eines entsprechenden Steroides in an sich bekannter Weise Halogen addiert und anschließend gegebenenfalls, je nach der im Endprodukt gewünschten Bedeutung von R, in der 21-Stellung des Moleküls verseift oder verestert.

Die Erfindung betrifft
der allgemeinen Formel 1

neue ll/i-Halogensteroide

worin R Wasserstoff oder einen Acylrest und X worin R Wasserstoff oder einen Acylrest und X und Y Halogen bedeuten, wobei das Molekulargewicht von Y gleich oder größer als das von X ist.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der 11/f-Halogensteroide der allgemeinen Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man an die I⁹'¹¹'-Doppelbindung eines entsprechenden Steroides in an sich bekannter Weise Halogen addiert und anschließend gegebenenfalls, je nach der im Endprodukt gewünschten Bedeutung von R, in der 21-Stellung des Moleküls verseift und/oder verestert.

Als Säurereste R kommen solche von physiologisch verträglichen Säuren in Frage. Bevorzugte Säuren sind die mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, insbesondere niedere und mittlere aliphatische Carbonsäuren. Weiterhin können die Säuren auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise, z. B. durch Hydroxy- oder Aminogruppen oder Halogenatome, substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt aromatisch-aliphatische oder heterocyclische Säuren, die ebenfalls in geeigneter Weise substituiert sein können. Solche Säuren sind z. B. Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, önanthsäure, Undecylsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, t.-Butylessigsäure, Phenylessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, ölsäure, Milchsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, Nicotinsäure. Ferner kommen die gebrauchlichen anorganischen Säuren, wie z. B. Schwefel-, Salpeter- und Phosphorsäure in Betracht.

Die als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren benutzten I⁹'¹ "-Steroide kann man durch Dehydratisierung der entsprechenden 1 !-Hydroxyverbindungen gewinnen. Eine Möglichkeit zur Dehydratisierung besteht darin, daß man die Il-Hydroxy-21-acyloxy-steroidemit Methansulfochlorid in Pyridin

und Dimethylformamid behandelt. 6.<-Fluor-21-hydroxy -16»- methyl - 1.4.9( 11) - prcgnatrien - 3,20- dion erhält man sehr einfach durch Verseifung entsprechender 21-Ester.

Für die Anlagerung von Halogen an die I⁹""-Doppelbindung stehen eine ganze Reihe von Möglichkeiten zur Auswahl. So kann man z. B. Halogene, wie Chlor oder Brom, oder Verbindungen der Halogene miteinander, wie z. B. Chlormonofluorid oder Brommonochlorid, oder Halogen aus Polyhalogeniden, wie ζ B. Kaliumtrijodid oder Jodbenzoldichbrid, direkt an die Doppelbindung anlagern.

Besonders gut gelingt die Halogenaddition, wenn man gleichzeitig ein positives und ein negatives Halosen an die Doppelbindung anlagert Als Reagenzien. die positives Halogen enthalten, kommen beispielsweise in Frage: Halogensuccinimide, Halogenacetamide oder die Halogene selbst; als Reagenzien, die negatives Halogen liefern, kommen z. B. Halogenwasserstoffc und Alkalimetallhalogenide in Frage. Hl di ^""

Die Anlagerung von Halogenen an die ^""-Doppelbindung des Steroides geschieht stets so, daß sich das positiv geladene Halogen an die 9-Stellung und das negativ geladene Halogen an die 11-Stellung des Moleküls anlagert. Das Molekulargewicht des Halogens in 9-Stellung kann deshalb nie kleiner als das des Halogens in 11-Stellung sein. Die Halogenanlanerung an die ^""-Doppelbindung wird vorzussweise bei Temperaturen zwischen -75 und + 50C durchgeführt.

Eine freie Hydroxygruppe bzw. eine Estergruppe in der 21-Stellung kann nach bekannten Vorschriften verestert bzw. verseift werden. Es empfiehlt sich jedoch, möglichst schonende Bedingungen anzuwenden, wenn man gute Ausbeuten erhalten will.

Die neuen Verbindungen besitzen im Vasokonstriktionstest an männlichen Versuchspersonen nach lokaler Applikation eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirksamkeit wie in der nachfolgenden Tabelle am Beispiel der erfindungsgemäßen Verbindungen 11 bis IX im Vergleich zum bekannten 6<t-Fluor-1 l/i,21 - dihydroxy - 16« - methyl - 1,4 - pregnadien-3,20-dion (1) gezeigt wird. Der für den klinischexperimentellen Uberlegenheitsnachweis der erfindungsgemäßen Verbindungen angewandte Vasokonstriktionstest wurde wie folgt durchgeführt: Auf dem Rücken männlicher Versuchspersonen (18 bis 38 Jahre) wurde durch 20mal übereinander angelegte Abrisse mit einem 2 cm breiten Tesafilm das Stratum corneum zerlegt und eine ausgeprägte Hyperämie erzeugt. Dann wurden auf gekennzeichnete 4 cm² große Felder innerhalb des gestrippten Bereiches unter gleicher Druckanwendung etwa 50 mg einer Wasser, ölsalbengrundlage, die jeweils 0.01 bzw. 0,001 bzw. 0,0001% der Versuchssubstanz enthielten, aufgetragen. Die Rücken der Versuchspersonen wurden dann in bestimmten Zeitabständen mit einem Kodak-Colorfilm fotografiert. Zur Beurteilung von Hyperämie und Vasokonstriktion wurde die Farbe der einzelnen Hautfelder auf dem Kodak-Colorfilm in Helligkeitswerte umgesetzt. Die vom Farbfilm durch eine Lochblende auf ein Interferenzfilter projizierten Partien unterscheiden sich durch ihre Helligkeit. Als Helligkeitsindikator wurde ein Sekundärelektronenvervielfacher vom Typ FS 9A benutzt und zur Bestimmung des Farbwertes der Anodenstrom des Sekundärvervielfachers gemessen. Zur Bestimmung der Vasokonstriktion, die als repräsentatives Syndrom der Entzündungshemmung anzusehen ist und bezüglich Wirkungseintritt, Wirkungsgrad und Wirkungsdauer beurteilt wurde, wird der Farbwert der unbehandelten und der behandelten gestrippten Haut ermittelt und mit dem Farbwert der normalen Haut verglichen, wobei der Farbwert der normalen Haut mit 100 und der Farbwert der unbehandelten gestrippten Haut mit 0 festgelegt wurde.

Geringe, mittlere und hochgradige Vasokonstriktion wurde zwischen 0 und 100 bewertet.

Lfd. Nr. Substanz

Dosis

in %

Beobachlunjiszeit in Stunden

6«-Fluor-l l/f,21-dihydiüxy-16<i-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion

6u-Fluor-9,ll/f-dichlor-21 -acetoxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion

6a, 1 lp-Difluor-9-chlor-21 -acetoxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion

21 -trimethylacetoxy-

16<i-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion

6,ll/(-Difluor-9-chlor-

21 -butyryloxy-16a-methyl-

1,4-pregnadien-3,20-dion

6ii-Fluor-9,!l/i-dichlor-21 -trimethylacetoxy-16i/-methyl-1.4-pregnadien-3.20-dion

0,01 0

0,001 0

0,0001 0

0,01 5

0,0001 0

0,01 15

0,001 15

0,0001 0

0,01 25

0,001 10

0,0001 10

0,01 15

0,001 15

0.0001 0

0.01 10

0.0001 10

25
20
15

30
15

35
40
30

55
50
40

45
50
30

55
40

40

55
25

75
30

80
75
60

100

75
60

95

75
55

85

75

95
60

100

100
90

100

100
85

100
100

KX)
100

90
100

100

1643

Fortsetzung
Lfd. Nr. Substanz

VII 6a-Fluor-9,l 1/i-dichJor-

2 l-butyryloxy-1 ou-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion

VIII 6«-FIuor-9,11 /i-dichlor-

21 -valeryloxy-16«-methyl-1.4-pregnadien-3,20-dion

IX 6«,lI/i-Dif]uor-9-chlor-

21 -valeryloxy-16«-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion

Die in der Tabelle wiedergegebenen Versuchsergebnisse zeigen deutlich, daß bei Anwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe neben dem früheren Wirkungsbeginn auch das erwünschte Wirkungsmaximum schneller erreicht wird als bei der Vergleichssubstanz. Außerdem ist die Wirkungsintensität der neuen Wirkstoffe während der Einwirkung durchweg höher als bei der bekannten Versuchssubstanz.

Darüber hinaus sind die unter Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindungen verursachten Nebenwirkungen erwünscht gering. So wird beispielsweise der Kohlehydratstoffwechsel durch die erfindungsgemäßen Verbindungen überhaupt nicht bzw. nur noch sehr geringfügig beeinflußt. Die gluconeogenetische Wirkung ist also erwünscht stark reduziert, was sich insbesondere darin zeigt, daß die Blutzuckerkonzentration nicht erhöht wird und das Leberglykogen erst bei extrem hoher Dosierung zunimmt. Erwähnenswert ist ebenfalls die nur geringe Beeinflussung der Leberenzyme Tryptophanpyrrolase und der Transaminasen GOT und GPT. Ebenfalls signifikant niedrig ist die Beeinflussung der Natrium-, Kalium- und Phosphat-Ausscheidung unter dem Einfluß der erfindungsgemäßen Wirkstoffe.

Die neuen Verbindungen sind — in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln — gut geeignet zur Behandlung von z. B. a) lokal: Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermitis, Erythrodermie, Verbrennungen 1. Grades, Pruritus vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Liehen ruber planus et verrucosus: b) oral: ikute und chronische Polyarthritis, Neurodermitis, Asthma bronchiale, Heufieber u. a.

Beispiel 1

Bei — 75 C werden 18 ml wasserfreie Flußsäure mit 25 ml Tetrahydrofuran und 35 ml Methylenchlorid versetzt. In dieser Mischung löst man 8,70 g 6a-Fluor-21 -acetoxy-16a-methyl-1,4,9(11 )-pregnatrien-3,20-dion (Schmelzpunkt 160 bis 162'C) und 4.6 g N-Bromsuccinimid. Man rührt 3,5 Stunden bei -50 C, gießt in eine Lösung von 120 g Natriumhydrogencarbonat in 3.5 I Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Aus Aceton/ Hexan erhält man 6,39 g 6«,1 l/i-Difluor-9-brom-21 - acetoxy -16« - methyl -1,4 - pregnadien - 3,20 - dion vom Schmelzpunkt 210.5 bis 21PC; UV: >_2iH = 15200.

Dosis in %	Beo I	kichlungszeit	in Stunden 3	4	5
0,01 0,001 0,0001	15 20 0	55 50 35	90 80 60	100 !00 90	100
0,01 0,0001	10 0	40 25	80 50	95 80	100 100
0,01 0,001 0,0001	15 10 0	55 40 25	90 90 40	100 100 90	100
				Be	i s ρ i e 1 2

Bei -75 C werden 42 ml wasserfreie Flußsäure. 57 ml Tetrahydrofuran und 80 ml Methylenchlorid zusammengegeben. In dieser Mischung löst man 20 g 6u - Fluor- 2 f- acetoxy -16« -methyl -1,4,9(1 l)-piegnatrien-3,20-dion und 10 g N-Chlorsuccinimid, rührt 5 Stunden bei -60C, gibt weitere 20 g N-Chlorsuccinimid in die Reaktionsmischung und läßt 16 Stunden bei OC stehen. Man gießt in eine Lösung von 270 g Natriumhydrogencarbonal in 3 1 Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Natriumhydrogensulfit-, Natriumhydrogcncarbonatlösung und Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Aus Aceton Hexan erhält man"l2,4g oa.ll/f-Difluor^-chlor^l-acetoxy-I6d-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 249,5 bis 250^rC; UV: _t-_23fl = 15900.

Beispiel 3

Eine Lösung von 1,0 g 6<*,ll/i-Difiuor-9-brom-21-acetoxy-16(i-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion in 3,0 ml Methylenchlorid wird bei -10⁰C mit 6,2 ml einer 0,2 n-Natriummethylatlösung in Methanol versetzt. Man rührt 45 Minuten unter Stickstoff bei -10° C, neutralisiert mit Essigsäure und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Man erhält 774mg 6«,Il/i-Difluor-9-brom-21 -hydroxy -16« - methyl -1,4 - pregnadien - 3,20 - dion vom Schmelzpunkt 206 bis 206,5⁰C; UV: ^₂₃₉ = 14900.

Beispiel 4

1,0 g 6a, 1 l/^-Difluor-9-chlor-21-acetoxy-16fi-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dioii wird unter den im Beispiel 3 beschriebenen Bedingungen mit Natriummethylat verseift. Man erhält 770 mg 6«,1lrf-Difluor-9 - chlor - 21 - hydroxy -16« - methyl -1,4 - pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 211,5 bis 214°C (Aceton' Hexan); UV: ,,.,„ = 16500.

Beispiel 5

Eine Lösung von 2,75 g 6«,1 l/i-Diiluor-9-brom-21 -hydroxy-16«-mcthyl-1,4-prcgnadien-3,20-dion in 11 ml Pyridin und 5,5 ml Buttcrsäurcanhydrid wird 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Zugabe von Wasser wird die kristallin ausgefällte Substanz isoliert und zweimal aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 2.45 O fi,i 1 lrf-nifliinr-0-hrnin.7l.hii.

tyryloxy-l6ri-methyl-l,4-pregnadien-3.2()-dion vom Schmelzpunkt 164,5 bis 165.5 C: UV: .·,.,„ = 15000.

Beispiel 6

3.95 g 6«.l l|i'-Dinuor-9-chlor-2l-hydroxy-l6n-methyl-l,4-prcgnadien-3.20-dinn werden unter den im Beispiel 5 beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Man erhält 3,16 g 6«.l l/i'-Difluor-9-chlor-21 -butyryloxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 183 bis 184 C (Aceton Hexan); UV: .·,,„ = 16600.

Beispiel 7

L:ine Lösung von 2,75 g 6n.il/i-Difluor-9-brom-21-hydroxy-Kiu-methyl-l^-pregnadien-S^O-dion in 40 ml Methylenchlorid versetzt man mit 5.5 ml Trimethylessigsaureanhydrid und 14 ml 20%iger wäßriger Natronlauge. Das Gemisch wird unter kräftigem Rühren und unter Rückflußkühlung unter Stickstoff auf 40' C erhitzt. Nach 2 Stunden wäscht man mit Wasser neutral, trocknet und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird zweimal aus Aceton Hexan umkriRtallisiert. Man erhält 2,58 g 6(i,l l/i-Difluor-9-brom-21-trimethylacet.oxy-16(i-methyl-1,4-preiinadien-3,20-dion vorn Schmelzpunkt 190.5 bis 191^OC;^WUV: r₂₃₉ = 15000.

Beispiel 8

3,73 g oaJl/i-Difluor-g-chlor^l-hydroxy-loa-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden unter den im Beispiel 7 beschriebenen Bedingungen mit Trimethylessigsäureanhydrid umgesetzt. Man erhält 3,04 g 6(j,ll/i-Difluor-9-chlor-21-trimethylacetoxy-16fi-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 196 bis 198° C (Aceton/Hexan); UV: _f-₂₃₆ = 16500.

Beispiel 9

Eine Lösung von 10,0 g 6ii-Fluor-21-acetoxy-16«-methyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion in 300 ml Essigsäure wird mit 50,0 g Lithiumchlorid sowie mit einer Lösung von 2,3 g Chlor in 200 ml Essigsäure versetzt und 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man gießt in Wasser, saugt das ausgefällte Produkt ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum. Das Rohprodukt wird an Kieselgel Chromatographien. Man erhält nach Umkristallisation aus Aceton/Hexan 2,23 g oa-Fluor-^ll/i-dichlor-Il-acetoxy-lon-methyl-T,4-preenadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 239 bis 240⁰C; UV: f₂₃₆ = 16200.

Beispiel 10

Bei 75° C werden 6 ml wasserfreie Flußsäure mit 9 ml Tetrahydrofuran und 12 ml Methylenchlorid versetzt. In dieser Mischung löst man 3,0 g 6a-Fluor-21 -hydroxy-loa-methyl-l,4,9( 11 )-pregnatrien-3,20~dion (Schmelzpunkt 172 bis 173° C) und 1,5 g N-Bromsuccinimid. Man rührt 4 Stunden bei —50° C, gießt in eine Lösung von 40 g Natriumhydrogencarbonat in 1,21 Wasser, trocknet und verdampft im Vakuum. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan erhält man 1,57 g 6a,ll/?-Difluor-9-brom-21-hydroxy-16«-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 205 bis 206°C; UV: ^₂₃₉ = 14800.

B e i s ρ i e 1 11

Eine Lösung von 1,68 g 6a-Fluor-21-acetoxy-16 <i-methyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion j_n 85 ml Essigsäure wird mit 8,5 g Lithiumchlorid, 1,68 g N-BiOrnacetamid und 3,4 ml HCI-gesättigtem Dioxan versetzt. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, gießt in Wasser, saugt das ausgefällte Produkt ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum. Nach dem Umkristallisieren aus Acelon/Hexan erhält man 1,29 g 6(i - Fluor -11 ft - chlor - 9 - brom - 21 - acetoxy-16«-methyl-l,4-preiinadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 186,5 bis 187,5°C; UV: ^₂₁₉ = 14300.

Beispiel 12

6,7 g 6d-Fluor-1 l/i-chlor-9-brom-21-acetoxy-16d-methyl-l ,4-pregnadien-3,20-dion werden unter den im Beispiel 3 beschriebenen Bedingungen mit Natriummethylat verseift. Ausbeute: 4,88 g 6u-Fluor-11 /i-chlor-9 - brom - 21 - hydroxy -16» - methyl -1,4 - pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 162 bis 163⁰C; UV: ,-₂₃₈ = 14400.

Beispiel 13

Eine Lösung von 250 mg 6d-Fluor-llfi-chlor-9 - brom - 21 - hydroxy -16α - methyl -1,4 - pregnadien-3,20-dion in 1,25 ml Dimethylformamid wird unter Eiskühlung mit 0,5 ml Chloracetylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in Wasser eingegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen, getrocknet und aus Aceton'Hexan umkristallisiert. Ausbeute: 180 mg 6(x-Fluor-l l/f-chlor^-brom^l-chloracetoxy-16(i-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 197.5 bis 198°C; UV: ,₂₃₈ = 14600.

Beispiel 14

1,0 g 6(i-Fluor-9,ll/i-dichlor-21-acetoxy-16«-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden unter den im Beispiel 3 beschriebenen Bedingungen verseift. Man erhält 780 mg 6d-Fluor-9,l l/i-dichlor-21-hydroxy-16u-methyi-i,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 213 bis 218°C (Aceton Hexan); UV: ,,,_e = 17000.

Beispiel 15

Man versetzt bei - 10 C 7,0 ml Acetanhydrid mii 4,5 ml konzentrierter Salpetersäure (D = 1,50) unc gibt unter Rühren eine Lösung von 700 mg 6u-Fluor 9,11 p-dichlor-21 -hydroxy-1 öa-methy 1-1,4-pregnadien 3,20-dion in 30 ml Chloroform hinzu. Man rühr 30 Minuten bei — IOC, gießt in Eiswasser, extrahier mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phasi mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser trocknet und engt im Vakuum ein. Der Rückstanc wird aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Man erhäl 407 mg 6«-Fluor-9,l 1 ^-dichlor-21 -nitryloxy-16«-me thyl-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 19! bis 200⁰C: UV: f₂₃₆ = 16700.

. Beispiel 16

Eine Lösung von 500 mg 6(i-Fluor-2i-hexanoyloxy 16a-methyl-l,4,9'll)-pregnatrien-3,20-dion (Schmelz punkt 119,5 bis 120° C) in 25 ml konzentrierter Essig säure wird mit 2,5 g Lithiumchlorid, 500 mg N-Brom succinimid und 1,0 ml HCI-gesättigtem Dioxan vei setzt. Man rührt 45 Minuten bei Raumtemperatui gießt in Wasser, saugt das ausgefällte Produkt al wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum. Nac dem Umkristallisieren aus Methanol erhält ma 444 mg 6a-Fluor-l l/f-chlor-9-brom-21-hexanoyloxj 16(i-methyl-l,4-pregnadien-3.20-dion vom Schmek punkt 113 bis 115^DC; UV: F₂₃₉ = 15 200.

609516/4:

Beispiel 17 Zusammensetzung für eine Salbe

6«,1 l/>'-Dif1uor-9-brom-21-trimethylacetoxy-16«-methyl-1,4-pregnadicn-

3,20-dion 0,01 si

Weißes Wachs DAB 6 5,00 g

Wollfett, wasserfrei DAB 6 5.00 si

Vaseline, weiß DAB 6 20.00 g

Amphocerin K »Dehydag« 25,00 g

Wasser, entsalzt 30,00 g

Paraffinöl, flüssig DAB 6 14,97 g

Crematest Parfiimöl Nr. 6580

»Dragee« 0,02 g

Beispiel 18 Zusammensetzung für eine Salbe

6«,1 l/i'-Difluor-9-chlor-21 -hydroxy-16«-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion 0,01% 6(i,ll/i-Difluor-9-chlor-21-butyryloxy-16 <;-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion 0,01% Allercurhexachlorophenat, mikronisiert. Teilchengröße etwa 8 μ (Allercur = eingetragenes Warenzeichen für l-p-Chlor-benzyl-2-pyrro-

lidyl-methylbenzimidazol) 2,50%

Hostaphat KW 340® (tert. Ester aus O-Phosphorsäure und Wachsalkohol-

tetra-glykoläther) 6,00%

Sorbinsäure 0,10%

Neutralöl (Migloyol 812®) 10,00%

Stearylalkohol 3,50%

Wollfett, wasserfrei DAB 6 1,50%

Entsalztes Wasser 75,90%

Beispiel 19 Zusammensetzung für eine Tablette

6u,ll/i-Difluor-9-brom-21-trimethylacetoxy -16« - methyl -1,4- pregnadien-

3,20-dion

Milchzucker DAB 6

Maisstärke USP XVI

Natriumlaurylsulfat (Texapon K 12)

»Dehydag«, USP XVI 0,500 mg

Gelatine, weiß DAB 6 1,400 mg

Talkum DAB 6 6,000 mg

Nipagin M (p-Oxybenzoesäuremethylester) DAB 6, 3. Nachtrag ... 0,024 mg Nipasol M (p-Oxybenzoesäure-

propyiester) DAB 6, 3. Nachtrag 0,011 mg

Farbstoff Pistaziengrün »Dragoco« 0,035 mg

Beispiel 20 Zusammensetzung für eine Tablette

6n-Fluor-l l/i-chlor-9-brom-21-acetoxy-1 oii-methyl-1,4-pregnadien-

3,20-dion 0,025 mg

Milchzucker DAB 6 36,475 mg

Maisstärke USP XVI 75,530 mg

Natriumlaurylsulfat (Texapon K 12)

»Dehydag«, USP XVI 0,500 mg

Gelatine, weiß DAB 6 1,400 mg

Talkum DAB 6 6,000 mg

0,250 mg 36,000 mg 75,780 mg

Nipagin M (p-Oxybenzocsäure-

methyleslcr) DAB 6, 3. Nachtrag ... 0,024 πη Nipasol M (p-Oxybenzoesäure-

propylester) DAB 6, 3. Nachtrag 0,011 mi

Farbstoff Pistaziengrün »Dragoco« 0,035 mi

Beispiel 21
Zusammensetzung für eine Tablette

ίο 6«-Fluor-l l/i-chlor-9-brom-21-chloracetoxy-16« - methyl -1,4- pregnadien-

3,20-dion 0,050 mg

Maisstärke USPXVl 76,515 mg

Milchzucker DAB 6 36,000 mg

Talkum DAB 6 6,000 mg

Gelatine, weiß, DAB 6 1,400 mg

Nipagin M (p-Oxybenzoesäure-

methylester) DAB 6, 3. Nachtrag . . . 0,024 mg

Nipasol M (p-Oxybenzoesäure-

propylester) DAB 6, 3. Nachtrag .... 0,011 mg

Die Tabletten werden in üblicher Weise auf einer Tablettenpresse hergestellt.

Beispiel 22
Zusammensetzung von Ohrentropfen

100 mg 6(i,11^-Difluor-9-brom-21-trimethylacetoxy -16« - methyl -1,4 - pregnadien - 3,20 - dion werden in 1,2-Propylenglykol/Äthylalkohol (9: 1) uelöst. Der auf 100 ml aufgefüllten Lösuntz wird dann Natriumsalz hinzugefügt.

Beispiel 23
Zusammensetzung von Augentropfen (ölig)

100 mg 6u,ll_/-i-Dinuor-9-hrom-21-trimethylacet^oxy-16''-methyi-1,4-pregnadien-3,20-dion werden in 100 ml Rizinusöl gelöst. Die Lösuns wird nach Zugabe von 200 mg Chloramphenicof (oder eines anderen Bakteriostaticums) steril nitriert und aseptisch abgefüllt.

Beispiel 24
Herstellung einer Injektionslösung

50 mg ö^ll/i-Difluor-g-brom^l-trimethyläcetoxy-16«-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden in 10 ml besamol gelöst und die Lösune in 1-ml-Ampullen abgefüllt und wie üblich sterilisiert.

Beispiel 25

♦u ³i'°, \ ⁶"-^FIuor-9,l l/i-dichlor-21 -hydroxy-16«-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden unter den im Beispiel 7 beschriebenen Bedingungen mit Trimethylessigsaureanhydnd umgesetzt. Das Rohprodukt wird an Kieseigel Chromatographien. 9,5 bis 12% Aceton/ Pentan eluieren 980 mg 6,i-Fluor-9«J 1 /i-dichlor-21-trimethylacetoxy-16«-methyll,4-pregnadien-3 20-dion vom Schmelzpunkt 189 bis 190°C (Aceton/Hexan); ^UV:f237 =

Beispiel 26

_n^^ei ~⁷⁵°^C werden 8,5 ml wasserfreie Flußsäure, ii,3ml Tetrahydrofuran und 16 ml Methylenchlorid zusammengegeben. In dieser Mischune löst man 4,0 g Oa-Muor-21 -hexanoyloxy- 16n-methyi-1,4,9(11 )-pregnatnen-3,20-dion und 8,0 g N-Chlorsuccinimid, rührt

3 Stunden bei — 50 C, läßt weitere 16 Stunden bei OC stehen und gießt anschließend in eine Lösung von 45 g Natriumhydrogencarbonat in 1,5 1 Wasser. Man extrahiert mit Methylcnchlorid, wäscht die organische Phase mit Natriumhydrogensulfit-. Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet mit Natriumsulfat, verdampft das Lösungsmittel im Vakuum und kristallisiert den Rückstand aus Aceton Hexan um. Man erhält 3,10 g 6«,1 l/;-Difiuor-9(»-chlor-21 -hexanoyloxy-16«-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 121 bis 122' C (Aceton-Hexan); UV: ,,,„ = 15500.

Beispiel 27

Eine Lösung von 3.82 g 6«-Fluor-21-hexanoyloxyl6«-methyl-l,4.9(1 l)-pregnatrien-3,20-dion in 20 ml konzentrierter Essigsäure versetzt man mit 20 g Lithiumchlorid, 3,82 g N-Chlorsuccinimid und 3,82 ml HCl-gesättigtem Dioxan. Die Lösung wird 1 Stunde gerührt, in Wasser gegossen, das ausgefällte Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel Chromatographien. 10.5 bis 11,5% Aceton/Pentan eluieren 1,61 g 6«-Fluor-9u,l 1 />-dichlor-21 -hexanoyloxy-16«-methyll,4-presnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 124 bis 126,5'C (Aceton Hexan); UV: _f,,₆ = 15600.

Beispiel 28

2,0 g 6«-Fluor-9,ll_/'i-dichlor-21-hydroxy-16«-methyl-ir4-pregnadien-3,20-dion werden unter den im Beispiel 5 beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Das Rohprodukt wird an Kieselgei chromatographiert. 10 bis 16% Aceton/Pentan eluieren 1,06 g 6-i-Fluor-9(i,l 1 /)-dichlor-21 -butyryloxy-16</-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 203 bis 203,5^cC (Aceton Hexan); UV: t„₇ = 16000.

Beispiel 29

Eine Lösung von 3,3 g 6r<-Fluor-9,l 1^-dichlor-21-hydroxy-16 <j-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion in 13,2 ml Pyridin und 6,6 ml Valeriansäureanhydrid wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Pyridin und überschüssiges Valeriansäureanhydrid mit Wasserdampf abdestilliert. Der Destillationsrückstand wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet ι·ηα im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. 10 bis 13% Aceton/Pentan eluieren 2,2 g 6a-Fluor-9a,l 1/i-dichlor-21-valeryloxy-16a-methyl-i,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 122 bis 123° C (Aceton/Hexan); UV: F₂₃₁ = 14800.

Beispiel 30

5,0 g 6<i,llfJ-Difluor^-chlor^l-hydroxy-loa-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden unter den im Beispiel 29 beschriebenen Bedingungen mit Valeriansäureanhydrid umgesetzt. Das isolierte Rohprodukt wird zweimal aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Man erhält 4,40 g 6o,ll/i-Difluor-9a-chlor-21-valeryloxy-16(i-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 142 bis 143°C; UV: ^₂₃₅ = 15800.

Beispiel 31

Eine Lösung von 100 mg 6a-Fluor-9a,l l/j-dichlor-21 - hydroxy -16α - methyl -1,4 - pregnadien - 3,20 - dion in 2,0 ml Pyridin versetzt man mit 40Ö mg Bernsteinsäureanhydrid, rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur, gießt in Wasser und extrahiert mit Äther. Der Ätherauszug wird mit 4n-Schwefelsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Hexan verrieben und die kristalline Substanz isoliert. Man erhält 73 mg 6u-Fluor-9(j, 11 ^-dichlor-3,2()-dioxo-16n-methyl-1,4-pregnadien-21-yl-hydrogen-succinat vom Schmelzpunkt 176 bis 179"C; UV: ,_2}i = 15900.

Beispiel 32

Eine Lösung von 600 mg 6(/,ll/>'-Difluor-9-chlor-21-hydroxy-16«-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion in 18 ml konzentrierter Ameisensäure und 5 ml Telrahydrofuran wird mit 120 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser eingerührt, das ausgefällte Produkt abgesaugt, gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird chromatographiert. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus Aceton Hexan 200 mg 6(!,ll/i-Difluor-9-chlor-21-formyloxy-16(i-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 220 bis 223°C; UV: ^₂₃₅ = 16700.

Beispiel 33

In 7,5 ml wasserfreies Pyridin tropft man bei —15 C 0,45 ml Schwefeltrioxid ein, versetzt die Mischung bei 0⁰C mit 3,7 g 6«,1 l/i-Difluor^-chlor^l-hydroxy-16«-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion und rührt anschließend 1 Stunde bei 20⁰C. Die Reaktionslösung wird mit 80 ml Wasser verdünnt, mit Natronlauge auf pH = 8,6 gebracht und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die wäßrige Phase wird im Vakuum bei 40⁰C eingedampft und der Rückstand mit Methanol digeriert. Man filtriert vom Ungelösten ab, verdampft das Methanol im Vakuum und trocknet den Rückstand über Phosphorpentoxid. Man erhält 4,6 g Natrium-(6a,ll/i-difluor-9-chlor-3,20-dioxo-16(i-methyl-l,4-pregnadien-21-yl)-sulfat, das sich oberhalb von 160⁰C unter Sintern zersetzt. UV: >₁₃₇ = 15700.

Beispiel 34

1,0 g 6fi-Fluor-9,llii-dichlor-21-hydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden — wie im Beispiel 33 beschrieben — mit Schwefeltrioxid/Pyridir und anschließend mit Natronlauge umgesetzt. Mar erhält 1,2 g Natrium-(6a-fluor-9,ll/i-dichlor-3,20-di oxo-16«-methyl-l,4-pregnadien-21-yl)-sulfat, das siel oberhalb 150⁰C unter Sintern zersetzt. UV: _t-,₃, = 15900.

Beispiel35

Zusammensetzung von Augentropfen (wäßrig)

100 mg Natrium-(6(t,ll/i-difluor-9-chlor-3,20-di

oxo-16a-methyl-l,4-pregnadien-21 -yl)-sulfat werde:

in 100 ml destilliertem Wasser gelöst und nac Zugabe von 5 g Sulfaäthylthiodiazol steril filtriei und aseptisch abgefüllt.

Beispiel 36
Zusammensetzung von Nasentropfen (wäßrig)

100 mg Natrium-(6(j-fluor-9,ll/'i-dichlor-3,20-d oxo-16(i-methyl-1.4-pregnadien-21-yl)-sulfat und 2

Chloramphenicol werden in 100 ml destilliertem Wasser gelöst.

B e i s ρ i e

3 7

3.3 g 6«-l lfi-Difluor-9-chlor-21-hydroxy-16ii-methyl-K4-pregnadien-3,20-dion (hergestellt gemäß Beispiel 4) werden in 33 ml Pyridin gelöst und mit 3.3 ml Mesylchlorid 30 Minuten bei 0 bis 10 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in Eiswasser gefallt und das ausgefallene Mesylat abgesaugt, getrocknet und aus wäßrigem Aceton umkristallisiert: Ausbeute 3,7 g, F. 18Γ bis 187°C (Zers.). 3,7 g Mesylat werden in 115 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 3,7 g Natriumjodid in 115 ml Aceton 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird vom Ungelösten abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Wasser und einigen Natriumthiosulfatkristallen behandelt und dann erneut abgesaugt: Man erhält so 3,9 g rohe

.lodverbindung, die zur Reinigung zweimal aus wäßrigem Aceton umkristallisiert werden: Ausbeute: 2,03 g β«, 11 /i-Difluor-9-chlor-21 -jod-16u-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion, F. 166 bis 168° C (Zers.).

1 g dieser Jodverbindung wird mit 50 ml Acetonitril, 2 ml Phosphorsäure (85%ig) und 6 ml Triäthylamin 2·'₄ Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man engt anschließend das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein, nimmt den Rückstand in Methanol

ίο auf und stellt diese Lösung mit n/l methanolischer Natronlauge auf pH 11 ein. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 5 ml Methanol aufgenommen. Durch Zugabc von Äther wird das rohe Dinatriumsalz gefällt. Dieses wird in 150 ml bidestilliertem Wasser gelöst, die Lösung filtriert und das klare Filtrat gefriergetrocknet. Man erhält so 0,85 g Dinatrium-(6_i<,ll/i-difiuor-9-chlor-3,20-dioxo-16«-methyl-l,4-pre!inadien-21-yl)-phosphal, F. 179 bis 18TC (Zers.).

Claims

1643 Patentansprüche:

1. Verbindungen cL-r allgemeinen Formel I CH₂OR

C=O

-CH₃

(I)